Глюкокортикостероиды в комплексной терапии инфекционных больных

Глкжокортмкостероиды(ГКС) — гормональные вещества с исключительно широким спектром действия на жизненно важные системы и функции организма. В связи с этим они нашли применение в патогенетической терапии очень многих заболеваний, в том числе инфекционных.

Продукция ГКС регулируется центральной нервной системой через гипоталамус и гипофиз. Под воздействием центральной нервной системы в гипоталамусе вырабатывается рилизинг-фактор, способствующий образованию в передней доле гипофиза адренокортикотронного гормона (АКТГ), который в свою очередь стимулирует синтез в коре надпочечников гидрокортизона (кортизола) — основного гормона класса ГКС. Гипоталамус—гипофиз—коранадпочечников составляют саморегулирующую систему, функционирующую по принципу обратной связи. Продолжительное избыточное поступление в кровь ГКС угнетает ее функцию на всех уровнях (гипоталамус, гипофиз, кора надпочечников), проявляясь клинически в виде надпочечниковой недостаточности.

В течение суток в состоянии покоя кора надпочечников вырабатывает до 16 мг кортизола. В зависимости от биоритма и потребностей организма нормальный уровень кортизола варьирует от 0,04 до 0,2 мг/л плазмы с максимальной продукцией с 4 до 8 ч утра с минимальной — к 24 ч. Около 90 % ГКС связываются с белками плазмы, становясь таким образом неактивными. В виду низкого аффинитета этих соединений (в частности — с альбумином) связанные ГКС являются своеобразным резервуаром на случай повышенной потребности.

Механизм воздействия ГКС на клетки-мишени состоит из нескольких последовательных этапов: свободного проникновения в клетку, связывания со специфическими рецепторными белками, трансформации комплекса ГКС-рецепторный белок в ядро, усиления транскрипции генетического кода со структурных генов с образованием и РНК. В конечном счете происходит стимуляция специфической функции клеток. Следует учитывать, что при определенной патологической ситуации может возникнуть нарушение любого из перечисленных звеньев, что ведет к относительной глюкокортикостероидной недостаточности, которая может быть избирательной к отдельным клеточным структурам, страдающим от патологического процесса.  В таких случаях дополнительное введение ГКС может оказаться не только бесполезным (без терапевтического эффекта), но и вредным (нежелательная стимуляция других органов и систем). Глюкокортикостероидыиграют важную рольв поддержании равновесия внутренней среды организма (гомеостаза), моделируя (усиливая или ослабляя) уровень физиологических и биологических процессов в изменяющихся условиях жизнедеятельности. Кроме того, ГКС предопределяют воздействие на клетки других веществ и процессов (пермиссивная, медиаторная, посредническая функция, защита от повреждающих влияний). В экстремальных ситуациях они обеспечивают приспособление организма к повышенным потребностям и условиям функционирования. Такая универсальная роль ГКС обусловлена их многосторонним воздействием на различные звенья обмена веществ, на проницаемость биологических мембран, иммуногенез и воспалительную реакцию,  на функциональное состояние различных органов и систем.

Глюкокортикостероидыактивно влияют на белковый обмен путем ограничения на уровне микросом включения аминокислот во вновь синтезируемые белки. Одновременно осуществляется катаболическое воздействие путем стимуляции расщепления аминокислот с превращением их углеродной цепи в глюкозу. В то же время в печени под влиянием ГКС индуцируются ферменты синтеза альбумина. При дополнительном и длительном введении ГКС в связи с усиленным распадом аминокислот происходит повышенное выведение азота с мочой, возникает отрицательный азотистый баланс. Распад белков лимфоидной ткани способствует их атрофии, а распад матрикса костной ткани — процессам вымывания

из нее кальция.

Глюкокортикостероиды оказывают существенное влияние на углеводный обмен. Они индуцируют синтез ферментов глюконеогенеза, способствуя образованию глюкозы из аминокислот и уменьшают чувствительность к инсулину при одновременном повышении активности инсулиназы. В результате растет уровень сахара в крови, необходимый для повышенных энергозатрат. Однако при длительном стимулирующем воздействии на инсулярный аппарат поджелудочной железы может произойти его истощение с развитием так называемого стероидного диабета. Обычно он протекает достаточно легко, купируется диетой, снижением и постепенной отменой ГКС.

Глюкокортикостероиды являются одним из важных звеньев нейрогуморальной регуляции обмена жиров, мобилизации их периферических запасов. В результате расщепления жирных кислот происходит накопление в крови кетоновых тел, возникает гипергликемия. При продолжительном применении ГКС катаболизирующий эффект сочетается с отложением жировой ткани на спине, животе, щеках.

Изменения в минеральном обмене при введении ГКС заключаются в усилении реабсорбции натрия почечными канальцами при одновременном выведении с мочой калия и кальция. В случаях продолжительного применения ГКС могут развиться гипокалиемия, метаболический алкалоз, гипокальциемия с остеопорозом.

Глюкокортикостероиды характеризуются исключительно мощным противоспалительным действием, в основе которого лежит уменьшение проницаемости сосудистых стенок и тканевых мембран вследствие торможения активности тканевой гиалуронидазы и расщепления гиалуроновой кислоты. Кроме того, ГКС блокируют выделение из тучных клеток гистамина, серотонина, ацетилхолина, кининов, усиливают связывание гистамина с белками и его выведение из организма. Они активируют секрецию гистаминазы и тормозят действие гистамина на капиллярном уровне. В конечном итоге происходит уменьшение воспалительной реакции в результате снижения проницаемости сосудов, экссудации и миграции лейкоцитов. Подавлению воспалительной экссудации способствует также повышение под влиянием ГКС тонуса капилляронов.

Хорошо известен и выраженный иммунодепрессивный эффект ГКС, который заключается в угнетении фагоцитоза, затруднении переработки антигена, разрушении малых лимфоцитов и атрофии лимфоидной ткани. Под влиянием ГКС форсируется разрушение циркулирующих в крови антител и тормозится синтез иммуноглобулинов (вследствие стимуляции катаболизма белков).

Иммунодепрессивный и противоспалительный эффекты ГКС лежат в основе их мощного антиаллергического воздействия. Оказывая тормозящее влияние на пролиферацию фибробластов, они способствуют уменьшению разрастания соединительной ткани в случаях хронического воспалительного процесса. Необходимо иметь в виду, что ГКС при определенных условиях могут способствовать задержке санации организма и провоцировать генерализацию инфекции. В минимальных, физиологических дозах ГКС являются незаменимым средством регуляции сложных процессов жизнедеятельности. При дополнительном введении они оказывают общетонизирующий эффект. Отмечаются усиление секреции соляной кислоты и пепсина в желудке, тахикардия, повышение артериального давления, усиление работы сердца, возбуждение центральной нервной    системы.    Изменяются    скорость    и    направленность    многих физиологических процессов. Все это вместе взятое составляет основу адаптации, т.е. приспособления организма к постоянно меняющимся условиям существования. Это особенно важно в случаях микробной агрессии, составляющей сущность инфекционного заболевания. При его тяжелом течении, когда микробы выступают в качестве чрезвычайного раздражителя, требуется мобилизация всех приспособительных реакций, обеспечивающих защиту тканей от разрушения и более высокий уровень функционирования жизненно важных органов и систем. При инфекционных заболеваниях можно выделить ряд показаний к терапии ГКС. Некоторые из них следует рассматривать как абсолютные. К ним относятся: анафилактический шок, инфекционно-токсический шок, синдром Яриша—Гексгеймера, эпидермальный некролиз (синдром Лайела), отек-набухание головного мозга с угрозой вклинения, острая печеночная недостаточность.

К безусловным (абсолютным) показаниям и заместительной терапии относится синдром Уотерхауза—Фридериксена — острая тотальная надпочечниковая недостаточность. В соответствии с теорией Г. Селье о механизмах адаптации любой агрессивный фактор, независимо от его характера, вызывает стресс — стереотипную реакцию напряжения, которая протекает в фазах тревоги, сопротивления и истощения. В фазу тревоги происходит резкая активация надпочечников с выделением максимального количества ГКС, обеспечивающих выживание в экстремальных условиях. Если стрессор чрезмерный, то может наступить острая недостаточность коры надпочечников. Таким чрезмерным раздражителем является сверхострое, молниеносное, крайне тяжелое течение некоторых инфекций с выраженным токсикозом, вазопатией и диссеминированным внутрисосудистым свертыванием. К ним относятся менингококцемия, тяжелые формы гриппа, лептоспироза, геморрагических лихорадок. Возникающая острая надпочечниковая недостаточность — синдром Уотерхауза—Фридериксена — проявляется резким падением артериального давления с ареактивностью сосудов к вазопрессорам, тахикардией, олигоанурией, гипотермией. Характерны миалгии, боли в эпигастральной области, рвота. При синдроме Уотерхауза-Фридериксена, как правило, выпадает функция как коркового, так и мозгового слоев надпочечников, что требует, наряду с экстренным введением ГКС, применения минера-локортикоидов и катехоламинов.

Фаза сопротивления возникает при продолжительном воздействии стрессора. Она характеризуется повышенным функционированием надпочечников и выделением дополнительного количества ГКС для обеспечения функционирования организма в чрезвычайных условиях. В инфекционной патологии фаза сопротивления соответствует стадии разгара заболевания. Чем она тяжелее и продолжительнее, тем вероятнее наступление фазы истощения — недостаточности функции коры надпочечников, требующей дополнительного введения ГКС. Типичным примером инфекций с вероятным истощением функции коры надпочечников являются острые манифестированные тяжелые формы вирусных гепатитов, тифопаратифозные заболевания. Чем продолжительнее период разгара инфекционного заболевания, тем вероятнее наступление фазы истощения надпочечников, а следовательно и необходимости дополнительного введения ГКС.

При острых инфекционных заболеваниях может быть использован противовоспалительный механизм действия ГКС. Известно, что воспаление представляет собой защитную реакцию, направленную на локализацию и обезвреживание инфекционного агента. Однако избыточное (гиперергическое) воспаление становится мощным, крайне опасным патологическим фактором, вызывающим разрушение тканей и острое нарушение функции жизненно важных органов и систем. В связи с этим ГКС показаны больным тяжелыми формами вирусных гепатитов с угрозой острой печеночной недостаточности, менингоэнцефалитов, эпидемическим паротитом, осложненным орхитом, панкреатитом. Они должны применяться при крупе, обтурационных трахеобронхитах, в случаях бронхиолита, при лечении больных пневмонией с возможной деструкцией ткани легких.

Подавляя гиперергическое воспаление, ГКС оказывают также и несомненный дезинтоксицирующий эффект, обусловленный уменьшением поступления в кровь микробных эндотоксинов, продуктов тканевого распада и биологически активных веществ — медиаторов воспаления. Этому способствует и оптимизация гемодинамики (в частности микроциркуляции), с улучшением транспорта токсических субстанций к экскреторным органам.

ГКС целесообразно использовать для профилактики и лечения сывороточной болезни, и других протекающих менее драматично аллергических реакций (крапивница, токсикодермия, капилляротоксикоз и др.). Они показаны при лечении инфекционных болезней с преобладающим аллергическим компонентом (бруцеллез). В связи с иммуносупрессивным эффектом ГКС применяют при аутоммунных осложнениях инфекционного процесса (миокардиты, нефропатии, полиартриты и т.п.). Оказывая тормозящее влияние на пролиферацию фибробластов, ГКС могут быть полезными при инфекционных заболеваниях, в патогенезе которых важную роль играет разрастание соединительной ткани, например, при хронических формах вирусных гепатитов. Следует подчеркнуть, что во всех случаях, когда организму инфекционного больного угрожает катастрофа вследствие избыточной воспалительной или аллергической реакций, сомнений в целесообразности их назначения не должно быть. Нельзя допускать фатальных исходов болезни при критических состояниях, в случаях гиперергического воспаления из-за боязни инфекционных или неинфекционных осложнений. В качестве средства выведения инфекционного больного из катастрофы замены глюкокортикостероидам нет.

В настоящее время в арсенале врача имеется значительное количество гормональных препаратов, относящихся к классу ГКС. Сравнительная эффективность различных ГКС отражена в табл. 14. Чаще всего используют преднизолон, который по противовоспалительному эффекту в 5 раз сильнее естественного гормона коры надпочечников кортизола и при этом в меньшей степени задерживает в организме натрий. Этого нежелательного воздействия практически лишен метилпреднизолон, что делает его предпочтительным при лечении больных, склонных к отекам. Кроме того, он в минимальной степени обладает ульцерогенными свойствами. Метилпреднизолон при внутримышечном введении медленнее всасывается, что обеспечивает более продолжительный и равномерный терапевтический эффект. Из других глюкокортикостероидов особого внимания заслуживают триамцинолон и дексаметазон, которые выгодно отличаются от гидрокортизона (кортизола) и преднизолона еще более выраженной противоспалительной активностью.

Триамцинолон при высоком противоспалительном потенциале и катаболическом эффекте в меньшей степени оказывает гипергликемическое и гипертензивное действие. Следовательно, его лучше назначать больным со склонностью к гипергликемии или артериальной гипертензии. В связи с достаточно сильно выраженным иммуносупрессивным эффектом, триамцинолон может применяться при лечении больных с преобладающим аутоиммунным компонентом в патогенезе заболевания (хрони ческий вирусный гепатит) или в случаях осложнений иммуно-аллергического характера (полиартриты, миокардиты, нефропатии и др.).

Дексаметазонпри более выраженном, чем преднизолон, противоспалительном и противоаллергическом эффектах, оказывает противошоковое действие, практически не влияет на водно-электролитный баланс.

При выборе препарата, следует учитывать также и его другие фармакологические свойства, особенно в случаях продолжительных курсов лечения и при назначении ГКС больным с сопутствующей соматической патологией (язвенная болезнь, гипертоническая болезнь и другие заболевания сердечно-сосудистой системы, сахарный диабет и т.п.), когда так называемые побочные действия ГКС могут в значительной мере ухудшить состояние больного.

Определение доз ГКС зависит от характера патологического процесса и целей их применения. Условно можно выделить так называемые мега-дозы, максимальные, оптимальные и поддерживающие суточные дозы.

Мегадозысоставляют 10—15 мг преднизолона на 1 кг массы тела больного. Они рекомендуются исключительно при проведении интенсивной терапии больных с инфекционно-токсическим шоком. Однако в контролируемых исследованиях их преимущество перед максимальными дозами не доказано.

Максимальные суточные дозы соответствуют 180—240 мг преднизолона. Их обычно рекомендуется назначать в случаях, когда имеются абсолютные показания к применению ГКС. При этом они вводятся парентерально, а в случаях циркуляторных расстройств (шоковые состояния) — только внутривенно.

После выведения больных из критических состояний переходят на оптимальные суточные дозы. Они составляют 60 мг преднизолона в сутки для приема внутрь с учетом того обстоятельства, что в состоянии стресса надпочечники выделяют примерно эквивалентное количество ГКС. При парантеральном введении их доза должна быть увеличена в 2 раза. Клинический опыт свидетельствует, что именно такие суточные количества ГКС обеспечивают достаточные противоспалительный, десинсибилизи-рующий, антитоксический эффекты, защищают организм от тяжелых аллергических реакций, являются средством предупреждения инфекционно-токсического шока.

Поддерживающие дозы— индивидуально подобранные минимальные количества ГКС, оказывающие терапевтический эффект при хронических воспалительных процессах с преобладающим аутоиммунным компонентом (хронические гепатиты).

Курс лечения при острых инфекционных заболеваниях определяется продолжительностью разгара заболевания, когда могут произойти катастрофические необратимые изменения в жизненно важных органах и системах. Следует при этом учитывать, что период разгара болезни может сокращаться под влиянием этиотропных средств и что назначение ГКС не всегда совпадает с началом периода разгара болезни. При назначении мега или максимальных доз ГКС в случаях критических состояний после их купирования целесообразно перевести больных на оптимальные дозы.

Важной проблемой лечения ГКС являются порядок и темп их отмены. Известно, что при поступлении в кровь ГКС срабатывает система отрицательной обратной связи, в результате чего угнетается функции гипоталамуса—гипофиза—коры надпочечников, особенно при продолжительных курсах лечения. Может возникнуть ситуация, когда после отмены ГКС кора надпочечников не вырабатывает нужного количества эндогенных гормонов, необходимых для нормального функционирования организма. Возникает состояние , которое определяется как синдром отмены. Синдром отмены характеризуется нарастающей общей слабостью, вялостью, снижением аппетита, артериальной гипотензией. Отмечаются снижение реакции на адреналин и гистаминопексия. Повышаются проницаемость капилляров и воспалительный потенциал тканей. Депрессия системы гипоталамус-гипофизкора надпочечников обычно наступает через 10—12 дней лечения. Следовательно, при коротких курсах она не успевает развиться, поэтому отмена ГКС может осуществляться сразу или в течение 2—3 дней. При более продолжительных курсах лечения целесообразно придерживаться формулы: время применения оптимальных доз равно времени постепенной их отмены. Следует иметь в виду, что в случаях преждевременной отмены ГКС или преждевременного снижения их суточных доз может наступить обострение инфекционного процесса, которое часто неправильно трактуется как рецидив болезни. В случаях появления синдрома отмены или обострения патологического процесса следует возвратиться к предыдущей дозе. Снижение суточной дозы начинают со второй половины дня (с учетом биоритма естественной продукции ГКС). Если период отмены продолжительный, то суточные дозы уменьшаются через каждые 2—3 и более дней.

Побочное действие или осложнения ГКС терапии представляют собой результат усиления их физиологического действия и наблюдаются преимущественно при продолжительном применении. Характерпобочного действия, клинические проявления и профилактические меры представлены в табл. 15. Опасными для жизни осложнениями являются язвы желудочно-кишечного тракта («стероидные язвы желудка») и инфекционные осложнения. Причиной язв является повышенная секреция обкладочными клетками желудка соляной кислоты и пепсина с одновременной блокадой защитных физиологических механизмов. Преимущественная локализация язв — пилорический отдел желудка. Появляются изжога, боли в эпигастральной области, а в тяжелых случаях — желудочное кровотечение. Снижению риска этого опасного осложнения способствуют прием ГКС после еды, а в случае появления в процессе лечения изжоги — назначение антацидных препаратов. Больным с сопутствующими гастроду-оденитом, хроническим гиперацидным гастритом, язвенной болезнью в анамнезе целесообразно, кроме антацидных средств, принимать блокаторы H+-гистаминовых, М-холинорецепторов или ингибиторы Н+-К+-АТФ-азы. Лечение глюкокортикостероидами больных с язвенным анамнезом всегда должно быть обоснованным, с выбором наименее опасных препаратов, сопровождаться целенаправленным клиническим обследованием, регулярными анализами испражнений на скрытую кровь.

Инфекционные осложнения терапии глюкокортикостероидами обусловлены их иммуносупрессивным и противовоспалительным действием на организм. Следует учитывать, что эти свойства проявляются, как правило, в случаях длительного приема больными ГКС. Тем не менее, назначение их всегда должно сопровождаться обследованием на предмет выявления скрытого туберкулеза, хронической очаговой инфекции. Следует учитывать опасность для таких больных инфицирования в процессе проведения инвазивных методов обследования и лечения.

Проинфекционный эффектснижается путем назначения противомикробных средств, стимуляторов неспецифической резистентности, сбалансированного питания.

В связи с возможными осложнениями относительными противопоказаниями к назначению ГКС являются язвенная болезнь, сахарный диабет, гипертоническая болезнь, тяжелый атеросклероз, психические расстройства (за исключением инфекционно-токсической энцефалопатии), синдром Иценко-Кушинга, остеопороз, туберкулез, активная хроническая очаговая инфекция. Однако в случаях крайне тяжелого патологического процесса применение этих препаратов обусловлено жизненными показаниями.

К настоящему времени накоплен обширный опыт лечения инфекционных больных глюкокортикостероидами. Преувеличение их эффективности и расширение показаний к их применению сменились не всегда оправданным скепсисом. Однако ГКС были и остаются мощным средством патогенетической терапии при инфекционных заболеваниях, особенно с угрозой развития критических состояний или неблагоприятных исходов.