93. Противобластомные средства.

В настоящее время используют следующие группы веществ, обладающих противоопухолевой активностью:

/. Цитотоксические средства

алкилирующие средства,

антиметаболиты,

разные синтетические средства,

цитотоксические антибиотики,

вещества растительного происхождения.

II. Гормоны и их антагонисты

III. Ферменты

IV. Цитокины

V. Радиоактивные изотопы

К алкилирующим средствам относятся препараты разных групп химиче­ских соединений:

1. Хлорэтиламины Допан Сарколизин (рацемельфалан) Циклофосфан (циклофосфамид, эндоксан) Хлорбутин (хлорамбуцил, лейкеран)

2. Этиленимины Тиофосфамид (тиотэп, ТиоТЭФ)

3. Производные нитрозомочевины Ломустин Кармустин Нитрозометилмочевина

4. Производные метансульфоновой кислоты Миелосан (бусульфан, милеран)

Большая часть хлорэтиламинов применяется в основном при гемобластозах, лимфогранулематозе, лимфо- и ретикулосаркомах. Сарколизин, активный при миеломной болезни, лимфо- и ретикулосаркомах, отличается своей эффективностью при ряде истинных опу­холей (семиноме, костной опухоли Юинга). При семиноме яичка сарколизин дает положительный результат даже при наличии метастазов.

Эффективным препаратом является циклофосфан. Это наиболее час­то применяемый препарат из группы хлорэтиламинов. Сам циклофосфан не обладает цитотоксическим действием. Препарат вызывает более или менее длительные ремиссии при гемобластозах (в том числе при остром лимфолейкозе), множественной миеломе. Кроме того, его применяют при раке яичника, раке молочной железы, мелкоклеточном раке легкого. Допан и хлор-бутин вводят внутрь; циклофосфан и сарколизин — парентерально и энтерально.

Этиленимины представлены значительным числом препаратов (тиофосфамид, дипин, бензотэф, имифос и др.). Синтез этих препаратов был основан на приведенных выше данных о превращении хлорэтиламинов в этиленимоний. Из этилениминов в медицинской практике наиболее часто исполь­зуется тиофосфамид. Его применяют при истинных опухолях (рак яични­ка, рак молочной железы) и при гемобластозах (хронический лейкоз, лимфогранулематоз, лимфосаркоматоз и ретикулосаркоматоз).

Производное метансульфоновой кислоты миелосан применяется при обострениях хронического миелолейкоза. Вводят его внутрь. Аналогичным по применению препаратом является миелобромол. Химически существенно отличается от миелосана. Активен при устойчивости к миелосану.

Антиметаболиты.

Препараты этой группы являются антагонистами естественных метаболи­тов. При наличии опухолевых заболеваний используют в основном следующие вещества.

Антагонисты фолиевой кислоты Метотрексат

Антагонисты пурина Меркаптопурин

Антагонисты пиримидина Фторурацил Фторафур Цитарабин

Химически антиметаболиты лишь похожи на естественные метаболиты, но не идентичны им. В связи с этим они вызывают нарушение синтеза нуклеи­новых кислот. Это отрицательно сказывается на процессе деления опухолевых клеток и приводит их к гибели. Действуют антиметаболиты на разных этапах синтеза нуклеиновых ки­слот. Так, механизм антибластомного эффекта метотрексата, очевидно, заключается в том, что он угнетает дигидрофолатредуктазу, а также тимидил-синтетазу. Это нарушает образование пуринов и тимидина, в результате чего угнетается синтез ДНК. Меркаптопурин, по-видимому, препятствует включению пуринов в полинуклеотиды. Полагают, что фторурацил нарушает синтез нуклеотидов или тимидина и их включение в ДНК. Имеются данные о том, что в клетках опухоли фторурацил превращается в 5-фтор-2-дезок-си-уридин-5-монофосфат, который является ингибитором фермента тимидил-синтетазы.

Принимают препараты, как правило, внутрь. Метотрексат выпускают и для парентерального введения.

Лекарственные препараты с противопухолевой активностью.

Противобластомным действием обладает также антибиотик оливомицин. В медицинской практике ис­пользуют его натриевую соль. Препарат вызывает некоторое улучшение при опухолях яичка — семиноме, эмбриональном раке, тератобластоме, лимфоэпи-телиоме, ретикулосаркоме, меланоме. Вводят препарат внутривенно. Кроме того, при изъязвлении поверхностно расположенных опухолей оливомицин применяют местно в виде мазей.

Активный в отношении ряда опухолей антибиотик рубомицин применяется в виде гидрохлорида. По химической структуре и свойствам близок к доксорубицину. Рубомицина гидрохлорид вызывает ремиссии при хорионэпителиоме матки, остром лейкозе, ретикулосаркоме. Вводят пре­парат внутривенно.

При применении указанных антибиотиков наблюдается нарушение аппе­тита, стоматит, тошнота, рвота, поносы. Возможно поражение слизистых обо­лочек дрожжеподобными грибами. Угнетается кроветворение. Нередко проис­ходит выпадение волос. Имеются у них и раздражающие свойства. Следует учитывать, что вещества обладают выраженным иммунодепрессивным дейст­вием.

Антибиотик блеомицин и близкий к нему блеомицетина гид­рохлорид оказались активными при раке слизистой оболочки ротовой по­лости, миндалин, гортани, лимфогранулематозе, при комбинированной химио­терапии злокачественных опухолей яичка и ряде других опухолевых заболеваний. Применение блеомицина ограничивают его токсическое дейст­вие на легкие, кожные поражения, диспепсические явления. На кроветворение блеомицин влияет в относительно небольшой степени.

Антибиотики группы антрациклинов — доксорубицина гидро­хлорид и карминомицин— привлекают внимание в связи с их эффективностью при саркомах мезенхимального происхождения.

СРЕДСТВА РАСТИТЕЛЬНОГО ПРОИСХОЖДЕНИЯ, ОБЛАДАЮЩИЕ ПРОТИВООПУХОЛЕВОЙ АКТИВНОСТЬЮ

Выраженной антимитотической активностью обладает колхамин — алка­лоид безвременника великолепного.

Колхамин применяют местно в мазях при раке кожи (без метастазов). При этом злокачественные клетки погибают, а нормаль­ные клетки эпителия практически не повреждаются. Однако во время лечения может возникать раздражающий эффект (гиперемия, отек, боль), что заставля­ет делать перерывы в лечении. После отторжения некротических масс зажив­ление раны происходит с хорошим косметическим эффектом.

При резорбтивном действии колхамин довольно сильно угнетает крове­творение, вызывает поносы, выпадение волос.

Винбластин рекомендуют при генерализованных формах лимфогранулематоза и при хорионэпителиоме. Кроме того, винбластин, так же как и винкристин, широко используют в комбинированной химиотерапии опу­холевых аболеваний. Вводят препарат внутривенно. Токсическое влияние винбластина характеризуется угнетением кроветво­рения, диспепсическими явлениями, болями в животе. Препарат обладает вы­раженным раздражающим действием и может быть причиной флебитов.

Из гормональных препаратов для лечения опухолей используют в основ­ном следующие группы веществ:

андрогены: тестостерона пропионат, тестэнат и др.;

эстрогены. синэстрол, фосфэстрол, этинилэстрадиол и др.;

корт икостероиды', гидрокортизон, преднизолон, дексаметазон, триамцинолон.

По механизму действия на гормонозависимые опухоли гормональные пре­параты существенно отличаются от рассмотренных выше цитотоксических препаратов. Так, в отношении половых гормонов имеются данные, что под их влиянием опухолевые клетки не погибают. По-видимому, основной принцип их действия заключается в том, что они тормозят деление клеток и способству­ют их дифференцировке. Очевидно, в определенной степени происходит вос­становление нарушенной гуморальной регуляции функции клеток.

Ряд цитокинов используется при лечении опухолевых заболеваний. Одной из эффективных групп цитокинов являются интерфероны, обладающие иммуностимулирующим, антипролиферативным и противовирусным действием. В медицинской практике в комплексной терапии некоторых опухолей приме­няется рекомбинантный человеческий интерферон-а. Он ак­тивирует макрофаги, Т-лимфоциты и клетки-киллеры. Оказывает благоприят­ный эффект при ряде опухолевых заболеваний (при хронической миелоидной лейкемии, саркоме Капоши и др.). Вводят препарат парентерально. Из побоч­ных эффектов отмечается лихорадка, головная боль, миалгия, артралгия, дис­пепсические явления, угнетение кроветворения, нарушение функций ЦНС, дисфункция щитовидной железы, нефрит и др.

Лечение опухолей с использованием радиоактивных изотопов относится к методам лучевой терапии.

Одним из таких препаратов является коллоидный раствор ме­таллического золота, содержащий изотоп, стабилизированый желатином. Его применяют при поражении раковыми клетками лимфа­тических узлов, плевры, брюшины и других тканей. Вводят препарат непосредственно в опухоль или вблизи от нее, а также в полости тела.

Натрия йодид, меченный радиоактивным йодом, используют при раке щитовидной железы в неоперабельных случаях, при метастазах, иногда после операций (с целью предупреждения рецидивов и ме­тастазов). Вводят внутривенно или внутрь. Применение препарата может при­водить к гипотиреозу и микседеме. Возможно развитие лейкопении и тромбоцитопении, диспепсических нарушений, аменореи и других побочных эффектов.

Бусульфан, ломустин, хлорамбуцил, блеомицин, метотрексат, этопозид, цисплатин, прокарбазин.

МИЕЛОСАН (Myelosanum).

Бис-метилсульфоновый эфир бутандиола-1, 4.

Синонимы: Busulfan, Вusulphan, Сitosulfan, Leukosulfan, Mielucin, Misulban, Mitostan, Myeleukon, Мylecytan, Муleran, Мysulban, Sulfabutin и др.

Оказывает угнетающее влияние на миелоидную ткань. Избирательно угнетает гранулоцитопоэз и дает антилейкемический эффект при хроническом миелолейкозе. Действие препарата проявляется преимущественно в уменьшении количества незрелых гранулоцитов.

Применяют при хроническом миелолейкозе (лейкемическая форма).

При обострении хронического миелолейкоза, сопровождающемся умеренной спленомегалией и увеличением числа лейкоцитов до 200 х 10 9 /л, назначают 4 - 6 мг в сутки (в 1 - 3 приема). При резко выраженной спленомегалии и лейкоцитозе (лейкоцитов более 200 х 10 9 /л) суточную дозу увеличивают до 8 - 10 мг (в 2 - 3 приема), а затем уменьшают до 6 - 4 мг, когда число лейкоцитов становится меньше 200 х 10 9 /л. При уменьшении количества лейкоцитов до 50 х 10 9 - 40 х 10 9 /л, суточная доза не должна превышать 4 мг. Курс лечения заканчивается при гематологической ремиссии, которая обычно наступает не ранее чем через 3 - 5 нед после начала лечения.

Высшие дозы для взрослых внутрь: разовая 0, 006 г (6 мг), суточная 0, 01 г (10 мг).

При рецидивах миелолейкоза проводят повторные курсы, дозы устанавливают в зависимости от количества лейкоцитов в периферической крови и течения заболевания.

К миелосану возникает устойчивость, и эффективность лечения со временем снижается. Для достижения желаемого эффекта в этих случаях требуется увеличение дозы, что, однако, небезопасно. Увеличивать дозу следует с большой осторожностью, при этом надо систематически исследовать кровь во время и после окончания лечения.

При передозировке миелосана угнетающее влияние на кроветворение может распространиться на зрелые гранулоциты и тромбоциты с развитием гранулоцитопении и тромбоцитопении с геморрагией. Исследование крови должно производиться не реже одного раза в 5 дней, а при уменьшении количества лейкоцитов до 50 х 10 9 /л -40 х 10 9 /л - каждые 2 дня. В период клинической и гематологической ремиссий исследование крови производят не реже 2 раз в месяц.

При выраженной анемии показано переливание крови или эритроцитной массы, при угнетении лейкопоэза - стимуляторы лейкопоэза, переливание стимулирующих количеств крови, лейкоцитной массы; назначают аскорбиновую кислоту, витамин Р и др.

При лечении миелосаном могут наблюдаться сосудистая дистония, временная аменорея, пигментация кожи, угнетение половой функции у мужчин.

Препарат противопоказан при острых и подострых лейкозах, при обострении хронического миелолейкоза, если он протекает по типу острого лейкоза, при алейкемических и сублейкемических формах хронического лейкоза; при выраженной тромбоцитопении.

ХЛОРБУТИН (Сhlorbutinum). 3-[пара-бис- b -Хлорэтил)-аминофенил] масляная кислота.

Синонимы: Лейкеран, Amboclorin, Chlorambucil, Chloraminophene, Ecloril, Leukeran, Leukorаn, Linfolysin.

Подобно другим препаратам группы бис-(b -хлорэтил)-амина, хлорбутин является алкилирующим цитостатическим веществом; оказывает угнетающее действие на кроветворную ткань и гиперплазированные (опухолевые) ткани. Препарат влияет более избирательно на лимфоидную ткань, чем на гранулоцитарные элементы.

Назначают хлорбутин внутрь при хроническом лимфолейкозе (преимущественно при лейкемических формах), лимфо- и ретикулосаркоме, лимфогранулематозе, а также при раке яичников.

Применяют внутрь ежедневно в виде таблеток.

При уменьшении количества лейкоцитов в крови до 25 - 20 х 10 9 /л, больного переводят на поддерживающую терапию, назначая по 2 - 6 мг в неделю в течение года и более.

Хлорбутин применяют также в качестве иммунодепрессанта.

Так же как при лечении другими бис-(b -хлорэтил)-аминами, во время лечения хлорбутином необходимо систематически (не менее 2 - 3 раз в неделю) производить анализ крови (общий) и дифференциальный подсчет лейкоцитов, определение количества тромбоцитов, эритроцитов, гемоглобина.

В процессе лечения хлорбутином могут возникнуть лейкопения, анемия и тромбоцитопения; при передозировке развивается значительная лейкопения, прогрессируюшая вплоть до панцитопении. Уменьшение количества лейкоцитов может продолжаться в течение 10 - 12 дней после отмены препарата.

При развитии резкой лейкопении прекращают прием препарата, а в случае необходимости, переливают кровь или вводят лейкоцитную и тромбоцитную массу; назначают стимуляторы кроветворения, витамины. Переливания крови (100 - 125 мл 1 раз в неделю) рекомендуется производить в течение курса лечения.

Лицам, ранее лечившимся другими цитостатическими препаратами или подвергавшимся лучевой терапии, хлорбутин назначают не ранее чем через 1, 5 -2 мес после окончания предыдущего лечения, при условии отсутствия выраженной лейкопении, тромбоцитопении и анемии. Препарат назначают, начиная с небольших доз.

Препарат противопоказан при тяжелых заболеваниях печени и почек, острых заболеваниях желудочно-кишечного тракта, непосредственно после применения других цитостатических препаратов и лучевой терапии, при выраженной лейкопении, тромбоцитопении и анемии, связанных с развитием злокачественного процесса.

БЛЕОМИЦИН (Вlеоmycinum).

Противоопухолевый антибиотик, продукт жизнедеятельности гриба Str. vertiсillus. Водорастворимый полипептид.

Синонимы: Вlanoxan, Вlenoxane, Вleocin, Вleocamicina.

Блеомицин является одним из представителей группы близких по структуре природных соединений, обладающих противоопухолевой активностью (блеомицин А2, В2 и др.). Механизм их цитотоксического действия связан со способностью вызывать фрагментацию молекул ДНК. Блеомицин обладает способностью накапливаться, (при парентеральном введении) в коже, в связи с чем он особенно эффективен при раке кожи, а также слизистых оболочек. Он относительно мало угнетает костномозговое кроветворение. Не оказывает существенного иммуносупрессивного влияния.

Применяют главным образом при плоскоклеточном раке слизистых оболочек полости рта, носоглотки, гортани, пищевода, а также при раке полового члена, тератобластоме яичка и яичников и лимфогранулематозе.

Препарат более эффективен в ранних стадиях. При метастазах злокачественных опухолей лечебного эффекта не отмечено. При раке пищевода рекомендуется в сочетании с лучевой терапией, при тератобластоме - в сочетании с винбластином или другими противоопухолевыми препаратами.

Вводят внутривенно или внутримышечно.

Детям следует назначать препарат с осторожностью, уменьшая дозу в соответствии с массой тела.

При применении блеомицина могут наблюдаться различные побочные явления. В день введения, иногда повышается температура тела, возможны тошнота, рвота, анорексия, стоматит, конъюнктивит, вульвит, алопеция. Часто наблюдаются изменения кожи: очаговые гиперкератозы, гиперпигментация, дерматиты. Могут также отмечаться гиперестезия дистальных (ногтевых) фаланг, покраснение кончиков пальцев, ломкость ногтей. Обычно эти явления развиваются к концу курса лечения, протекают доброкачественно и не требует прекращения лечения. Отдаленным побочным явлением может быть пневмония. В процессе лечения блеомицином и через 3 - 4 нед по окончании лечения, необходимо производить рентгенологическое исследование грудной клетки. В случае обнаружения в процессе лечения признаков пневмонии, лечение прекращают.

Для инъекций применяют свежеприготовленные растворы. Попадание растворов под кожу не допускается.

МЕТОТРЕКСАТ (Methotrexatum). 4-Амино-N 10 -метилптероилглутаминовая кислота или (дезокси-4-амино-N метилфолиевая кислота).

Синонимы: Abifrexate, А-methopterin, Аntifolan, Folex, Methotrexate, Methylaminoрterinum, Mexate и др.

Выпускается также в виде натриевой соли (для инъекций) - леофилизированной сухой пористой массы желтого (по 0, 005 г) и от темно-желтого до желто-коричневого (по 0, 05 и 0, 1 г) цвета, растворимой в воде. Препарат гигроскопичен. Неустойчив к действию света.

По химической структуре метотрексат близок к кислоте фолиевой (см.) и является ее антиметаболитом-антагонистом.

В связи с антифолиевым эффектом, препарат подавляет клеточный митоз, рост активно пролиферирующих тканей (в том числе костного мозга), тормозит рост злокачественных новообразований.

Применяют метотрексат внутрь, а также в виде натриевой соли внутримышечно, внутривенно и интратекально. При приеме внутрь максимальная концентрация в сыворотке крови наблюдается через 2 - 4 ч, после внутримышечного и внутривенного введения - в течение первого часа. Быстро выводится из организма с мочой.

Назначают метотрексат и его натриевую соль самостоятельно или в комбинированной химиотерапии при остром лимфобластном и миелобластном лейкозе, в поздних стадиях хронического миелолейкоза, при лимфосаркоме; при комбинированной химиотерапии у больных раком молочной железы, легкого, яичников. В повышенных дозах (под прикрытием кальций-фолината - см.) применяют также при остеогенной саркоме, опухоли Юинга, саркоме мягких тканей, хориокарциноме матки.

Внутрь назначают метотрексат в виде таблеток.

Натриевую соль метотрексата вводят внутримышечно, внутривенно (струйно или капельно) или в спинномозговой канал. Содержимое ампулы растворяют в стерильном изотоническом растворе натрия хлорида.

Взрослым при лейкозах назначают натриевую соль метотрексата парентерально.

При хориокарциноме матки применяют натриевую соль метатрексата внутримышечно или внутривенно в разовой дозе 0, 02 г (20 мг) ежедневно в течение 5 дней. Курсы повторяют 2 - 4 раза при первичном лечении с интервалами 2 - 4 нед, при поддерживающей терапии - 1 - 2 раза.

Суммарные дозы метотрексата и его натриевой соли составляют 0, 2 - 0, 4 г (200 - 400 мг) для ранее не леченных больных и, 0, 1 - 0, 2 г для больных, которым проводили поддерживающую терапию.

При нейролейкозе (менингеальной лейкемии) вводят натриевую соль метотрексата в спинномозговой канал (0, 25 % раствор в разовой дозе 0, 005 0, 01 г или 10 мг на 1 м 2 поверхности тела с интервалами 3 - 4 дня).

При тяжелых формах заболеваний и в случаях, когда обычные дозы метотрексата недостаточно эффективны (например, при остеосаркоме), метотрексат и его натриевую соль применяют иногда в повышенных дозах. Такая терапия стала возможной в связи с обнаружением антидотных свойств кальция фолината, уменьшающего токсические эффекты метотрексата, без существенного снижения противоопухолевой активности.

При применении метотрексата натриевой соли в повышенных дозах, растворяют содержимое ампулы (0, 05 или 0, 1 г препарата) в 400 мл изотонического раствора натрия хлорида. Вводят капельно в течение 3 - 4 ч взрослым в дозах от 200 мг/м 2 до 3 г/м 2 1 раз в неделю. Курс лечения от 1 до 3 введений. Повторные курсы возможны через 3 - 4 нед.

Во время лечения метотрексатом в повышенных дозах необходимо следить за рН мочи; в день введения и в последующие 2 - 3 дня реакция мочи должна быть щелочной. Это достигается внутривенным капельным введением смеси, состоящей из 40 мл 4, 2 % раствора натрия гидрокарбоната и 400 - 800 мл изотонического раствора натрия хлорида, накануне, в день лечения и в последующие 2 - 3 дня. Метотрексат в повышенных и высоких дозах необходимо вводить в сочетании с дополнительной гидратацией по 2 л жидкости в сутки (раствор Рингера, 5 % раствор глюкозы с добавлением панангина или 20 мл 10 % раствора калия хлорида).

Метотрексат в разовой дозе 2 г и выше, вводят под контролем содержания препарата в сыворотке крови.

Метотрексат применяют также при лечении псориаза. Обычно назначают по 2, 5 - 5, 0 мг внутрь 2 - 3 раза в день 1 раз в неделю; иногда назначают в дозе 2, 5 мг 3 - 4 раза в день курсами 5 - 7 дней с 3-дневными перерывами. Применяют также метотрексат в комплексной терапии псориаза в сочетании с пирогеналом.

Препарат эффективен также при ангиоретикулезе Капоши, грибовидном микозе и некоторых других дерматозах.

В последние годы предложено применять метотрексат в качестве одного из <базисных> средств в комплексной терапии ревматоидного артрита. Применяют перорально или парентерально в дозах 5, 0 - 7, 5 - 15, 0 мг 1 раз в неделю (с интервалами 12 - 24 ч между приемами отдельных доз). Курс лечения 18 мес.

Во всех случаях применения метотрексата следует учитывать, что препарат может вызывать побочные явления: тошноту, диарею, стоматит, а при более длительном применении - язвенные поражения слизистой оболочки полости рта с кровотечениями, выпадение волос, тромбоцитопению с общей кровоточивостью, анемию, возможно присоединение вторичной инфекции; возможны токсический гепатит, поражение почек и др.

Применяют препарат под тщательным врачебным наблюдением. Препарат противопоказн при беременности, заболеваниях печени и почек, костного мозга.

В период лечения метотрексатом необходимо проводить исследование содержания в крови лейкоцитов и тромбоцитов 3 раза в неделю, а по окончании лечения - 1 раз в неделю в течение месяца.

Одновременно с метотрексатом не следует назначать антикоагулянты, салицилаты и препараты, которые могут угнетать кроветворение (сульфаниламиды и др.).

ЭТОПОЗИД (Etoposide). 4'-Деметилпиподофиллотоксин 9- [4, 6- O-R)-этилиден]- b -D-гликопиранозид.

Синонимы: Вепезид, Epipodophyllotoxin, Vepsid, Vespid и др.

Применяют этопозид при мелкоклеточном раке легкого, опухолях яичек, лимфомах, миелолейкозе, саркоме Капоши.

Рекомендуется сочетание этопозида с адриамицином, циклофосфаном.

ЦИСПЛАТИН (Сisplatin).

Цис-Диаминдихлорплатина (II) .

Синонимы: Платидиам, Рlatidiam, Рlatinol.

Является комплексным соединением двухосновной платины, обладающим противоопухолевой активностью. Эффективным является цис-изомер; транс-изомер активностью не обладает. Цифра II означает основность (валентность) платины.

Механизм противоопухолевого действия препарата (и других производных платины) связан со способностью к бифункциональному алкилированию нитей ДНК, ведущему к длительному подавлению биосинтеза нуклеиновых кислот и гибели клетки. Способность препарата вызывать регрессию первичных опухолей и метастазов связана также с влиянием на иммунную систему организма.

Цисплатин неэффективен при приеме внутрь. При внутривенном введении быстро и в значительном количестве поступает в почки, желудочно-кишечный тракт, печень, яичники; обнаруживается в коже, мышцах, костной ткани. Через гематоэнцефалический барьер не проникает. В значительном количестве (90%) связывается с белками плазмы. Медленно выделяется почками: в небольших количествах в первые часы и около 40 % - после 5-дневного введения.

Применяют цисплатин отдельно или в комплексной терапии (в сочетании с метотрексатом, циклофосфаном, тиогуанином, противоопухолевыми антибиотиками и другими противоопухолевыми препаратами) при злокачественных опухолях яичка и яичников, раке шейки матки, мочевого пузыря, при плоскоклеточном раке области головы и шеи, при остеогенной саркоме. Применяют также в комплексной терапии лимфогранулематоза и лимфосарком.

Вводят раствор цисплатина внутривенно.

Раствор вводят струйно (медленно) или в виде длительных инфузий (в течение 6 - 48 ч).

Для уменьшения нефротоксичности, рекомендуется до начала введения цисплатина гидратировать организм больного, вводя в течение 8 - 12 ч 1 - 2 л изотонического раствора натрия хлорида или 5 % раствора глюкозы.

При применении цисплатина возможны нарушения, функции почек, тошнота, рвота, потеря аппетита, головокружения, шум в ушах, понижение слуха, анафилактические реакции, лейкопения, тромбоцитопения, анемия. Отмечены нейропатии с преимущественным поражением нервов нижних конечностей (особенно нервов икроножных мышц)

Возможно возникновение боли по ходу вены после внутривенного введения препарата. Препарат противопоказан при нарушениях, функций почек и печени, угнетении костномозгового кроветворения, недостаточности кровообращения, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, при беременности и индивидуальной непереносимости,

Во время лечения необходимо систематически исследовать функцию почек (определение содержания белка, креатинина, мочевины, мочевой кислоты), проводить анализы крови, осуществлять аудиометрию.

Не следует сочетать применение цисплатина с препаратами, оказывающими нефро- или ототоксическое влияние (антибиотики-аминогликозиды, стрептомицин и др.).

ПРОКАРБАЗИН (Рrocarbazin).

N-Изопропил-пара-(2-метилгидразино- метил)-бензамида гидрохлорид.

Синонимы: Натулан, Маtulane, Natulan, Natulanar, Рrocarbazine.

По химической структуре имеет элементы сходства с нитрозометилмочевиной (см.) и дакарбазином (см.).

Полагают, что наличие в прокарбазине метилгидразиновой группы способствует накоплению препарата в опухолевых клетках, самоокислению и внутриклеточному образованию перекисных и гидроокисных радикалов, что по существу имитирует эффект ионизирующей радиации.

Применяют прокарбазин при злокачественных заболеваниях лимфатических тканей: при лимфогранулематозе (в том числе при генерализованных формах), лимфосаркоме, ретикулосаркоме, хроническом лимфлейкозе. Препарат эффективен часто в случаях, резистентных к хлорэтиламинам и винбластину (см. Розевин.).

Назначают внутрь.

Прокарбазин можно назначать в сочетании с другими противоопухолевыми препаратами.

При применении препарата могут наблюдаться тошнота, рвота, парестезии, сонливость, спутанность сознания, атаксия, аллергические кожные реакции, алопеция. Неврологические симптомы могут усиливаться при одновременном применении снотворных средств, нейролептиков и других психотропных препаратов.

Препарат может вызывать угнетение гемопоэза, в первую очередь миелопоэза и тромбоцитопоэза. Лечение должно проводиться под контролем картины крови.