32. Средства для предупреждения и купирования бронхоспазма.

Средства, расширяющие бронхи (бронхолитики).

1. Вещества, стимулирующие -адренорецепторы (изадрин, орципреналина сульфат, салбутамол, фенотерол, тербуталин, адреналина гидрохлорид).

2. М-холиноблокаторы (атропина сульфат, метацин, ипратропия бромид).

3. Спазмолитики миотропного действия (теофиллин, эуфиллин).

Из группы бронхолитиков большой интерес представляют вещества, стимулирующие -адренорецепторы. Одним из первых препаратов этой группы является изадрин (изопреналина гидрохлорид), который стимулирует 2- и 1-адренорецепторы. Он использует­ся для устранения бронхоспазмов. Назначают его для этой цели в растворах ингаляционно. Несколько более выраженной тропностью к адренорецепторам бронхов обладает -адреномиметик орципреналина сульфат. По бронхолитической эффективности аналогичен изадрину, но действует более продолжительно. Влияет на 2- и 1-адренорецепторы. В настоящее время при бронхоспазмах применяют в основном препараты, возбуждающие преимущественно -адренорецепторы, — салбутамол (вентолин), фенотерол (беротек). Они в значительно меньшей степени вы­зывают тахикардию, чем -адреномиметики неизбирательного действия. Их применяют обычно ингаляционно.

-Адреномиметики являются быстродействующими бронходилататорами. Кроме того, они способствуют отделению мокроты.

-Адреномиметики, могут вызывать тремор, тахикардию, беспокойство, аритмии и другие побочные эффекты.

При бронхоспазмах нередко используют адреналин, влияющий на - и - адренорецепторы. В качестве бронхолитика иногда используют симпатомиметик эфедрин (- и -адреномиметик непрямого действия).

Из миотропных спазмолитиков для бронхолитического действия используют препараты теофиллина, включая эуфиллин. Последний представляет собой смесь теофиллина (1,3-диметилксантин) с 1,2-этилендиамином.

Теофиллин снижает также давление в малом круге кровообращения, улуч­шает кровоток в сердце, почках и, очевидно, в головном мозге (при сужении со­судов). Обладает умеренным диуретическим действием. Стимулирует деятель­ность миокарда; потребность сердца в кислороде при этом возрастает. Оказывает возбуждающее влияние на ЦНС. Следует учитывать, что тео­филлин проходит через плаценту и выделяется с молоком кормящих матерей.

Большой интерес представляет также синтетический противоаллергический препарат кромолин-натрий (динатрия хромогликат, интал, кромогексал). Кромолин-натрий применяют для профилактики приступов бронхиальной астмы. Вводят его ингаляционно. Сходным с кромолин-натрием препаратом является недокромил.

Эпинефрин (адреналин), сальбутамол, салметерол, ипратропия бромид, теофиллин, кетотифен, зафирлукаст, беклометазон.

САЛЬБУТАМОЛ (Salbutamolum)*. 2-трет-Бутиламино-1-(4-окси-3-оксиметил-фенил)-этанол.

Синонимы: Асталин, Астахалин, Вентолин, Аеrоlin, Аlbuterol, Аsmаtol, Веntrin, Рrоvеntil, Sаlbumol, Salbutan, Sаlbuvent, Sultanol, Vеnеtlin, Ventilаn, Vеntolin, Vоlmax и др.

Отечественный препарат савентол (Saventolum) близок по структуре и действию к сальбутамолу.

По структуре и действию сальбутамол близок к другим b 2 -адреностимуляторам. Оказывает бронхорасширяющее и токолитическое действие. В лечебных дозах обычно не вызывает тахикардии и изменений артериального давления.

Применяют при бронхиальной астме и других заболеваниях дыхательных путей, протекающих со спастическими состояниями бронхов.

Выпускают в аэрозольных алюминиевых баллонах с дозирующим клапаном, распыляющим при каждом нажатии О, 1 мг препарата (в виде мелкодисперсных частиц, размер которых не превышает 5 мкм).

Для купирования начинающегося приступа удушья ингалируют 1 - 2 дозы аэрозоля. В тяжелых случаях, если через 5 мин после ингаляции первой дозы не наступит ощутимое улучшение дыхания, можно ингалировать еще 2 дозы аэрозоля. Последующие ингаляции производят с промежутками 4 - 6 ч (не более 6 раз в сутки).

Возможные побочные явления и противопоказания такие же, как при применении других ~-адреностимуляторов (см. Изадрин).

ИПРАТРОПИУМ БРОМИД (Iрrаtropium bromidе)*.

Четвертичное производное атропина (бромид), содержащее при кватериизированном атоме азота тропанового гетероцикла изопропильный радикал.

Синонимы: Атровент, Аtrovent, Itrop, Normosecretol.

Является антихолинергическим препаратом, действующим преимущественно на холинорецепторы бронхов.

Применяют ипратропиум бромид (атровент) в виде аэрозоля по тем же показаниям, по которым применяют отечественный препарат "Тровентол" (см.): при хронических обструктивных бронхитах и других бронхоспастических состояниях, связанных с повышенной возбудимостью блуждающего нерва.

Действие после ингаляции наступает через 3 - 5 мин и продолжается 5 - 6 ч.

Способ употребления такой же, как при применении аэрозоля "Тровентол" (см.).

При необходимости можно применять препарат в сочетании с другими бронхорасширяющими средствами.

ТЕОФИЛЛИН (Тhеоphyllinum). 1, 3-Диметилксантин.

Синонимы: Aqualin, Asmafil, Lanophyllin, Optiphyllin, Oralphyllin, Teolix, Theocin, Theofin и др.

Алкалоид, содержащийся в чайных листьях и в кофе. Получают также синтетическим путем.

Теофиллин влияет на различные функции организма. Он оказывает стимулирующее действие на ЦНС, хотя и менее выраженное, чем кофеин; усиливает сократительную деятельность миокарда. Несколько расширяет периферические, коронарные и почечные сосуды, оказывает умеренное диуретическое действие, ингибирует агрегацию тромбоцитов, тормозит высвобождение из тучных клеток медиаторов аллергии. Особенно важной является способность теофиллина оказывать бронхорасширяющий эффект.

В механизме действия теофиллина (так же как и других метилксантинов) определенную роль играют ингибирование фосфодиэстеразы и накопление в тканях циклического 3', 5'-аденозинмонофосфата (цАМФ). Среди метилксантинов теофиллин является одним из наиболее сильных ингибиторов фосфодиэстеразы.

Накопление в клетках цАМФ тормозит соединение миозина с актином, что уменьшает сократительную активность гладкой мускулатуры и способствует, в частности, расслаблению бронхов и снятию бронхиолоспазма.

К расслаблению мускулатуры приводит также способность теофиллина угнетать транспорт ионов кальция через "медленные" каналы клеточных мембран (См. Антагонисты ионов кальция.).

Особо важное значение в молекулярном механизме действия теофиллина имеет выявленная в последнее время его способность блокировать аденозиновые (пуриновые) рецепторы.

Аденозин, являющийся эндогенным пуриновым нуклеозидом, производным аденина, рассматривается как природный лиганд, специфически связывающийся с аденозиновыми (пуриновыми) рецепторами, находящимися в периферических органах, сердечной мышце, бронхах, в ЦНС (См. также Кофеин, Сердечные гликозиды.). В настоящее время различают различные подгруппы аденозиновых рецепторов (А 1 , А 2 и др.).

Стимуляция аденозиновых рецепторов мышц бронхов вызывает бронхиолоспазм. Установлено, что аденозин и его аналоги являются сильными бронхоконстрикторами при бронхиальной астме.

Теофиллин, кофеин и другие родственные им метилксантины выступают в роли экзогенных лигандов аденозиновых рецепторов и блокируют действие аденозина. Этому способствует структурная родственность аденозина и метилксантинов.

Полагают, что этим биохимическим (молекулярным) механизмом в основном объясняется бронхорелаксирующее действие теофиллина.

Не исключено также, что теофиллин тормозит высвобождение эндогенного аденозина.

Центральное стимулирующее действие кофеина, теофиллина и других метилксантинов можно объяснить тем, что аденозин оказывает депримирующее влияние на синаптическую передачу в ЦНС, а метилксантины блокируют центральные аденозиновые рецепторы.

Теофиллин в "чистом" виде применяют в настоящее время ограниченно. Препарат относительно быстро всасывается. Пик концентрации в плазме крови наблю дается примерно через 2 ч после приема внутрь, но он относительно быстро, с различной скоростью у разных больных, метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов.

С мочой в неизмененном виде выделяется около 10 % принятого внутрь препарата. Эффективность и длительность действия препарата варьируют у различных больных.

В основном теофиллин применяют как бронхолитическое средство, а также как умеренно действующее кардиотоническое и диуретическое средство при застойных явлениях сердечного и почечного происхождения.

Иногда назначают вместе с другими спазмолитическими и бронхолитическими препаратами.

Длительность применения теофиллина зависит от характера, особенностей течения заболевания и оказываемого терапевтического эффекта.

В отдельных случаях отмечаются побочные явления: изжога, тошнота, рвота, понос, головная боль. При применении свечей возможно ощущение жжения в прямой кишке. При плохой переносимости препарат отменяют.

При передозировке теофиллина могут возникнуть эпилептоидные припадки. Для предупреждения подобных побочных явлений не рекомендуется применять теофиллин длительно.

Теофиллин и содержащие его препараты противопоказаны при индивидуальной непереносимости, гиперфункции щитовидной железы, остром инфаркте миокарда, субаортальном стенозе, экстрасистолии, эпилепсии и других судорожных состояниях, беременности. Осторожность следует соблюдать при язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки. Кроме того, следует учитывать, что лекарственные средства, вызывающие "индукцию" ферментов печени (барбитураты и др. - см. Фенобарбитал, Бензонал), снижают его концентрацию в крови. У курящих, у больных циррозом печени, при застойной сердечной недостаточности, выделение теофиллина усилено. Фуросемид, циметидин, верапамил, пропранолол (анаприлин), линкомицин, антибиотики - макролиды (см.), фторхинолоны (см.), противозачаточные гормональные препараты, снижают элиминацию теофиллина, повышают его концентрацию в крови и могут усиливать его побочные эффекты.

КЕТОТИФЕН (Кеtоtifenum). 4, 9-Дигидро-4-(1-метил-4-пиперидинилиден-1ОН-бензо [4, 5] циклогепта [1, 2-b]-тиофен-10-он [гидрофумарат).

Синонимы: Астафен, Задитен, Аsmasedil, Аsmen, Аstаfen, Нistaten, Кеtotisin, Роzitеn, Respimex, Тоtifen, Zаditеn, Zasten.

Препарат обладает противогистаминной и антиаллергической активностью. Действие связано со способностью тормозить высвобождение гистамина и других медиаторных веществ ("медленно реагирующей субстанции анафилаксии", лимфокинов и др.) из тучных клеток, подавлять вызываемое фактором активации тромбоцитов накопление в дыхательных путях эозинофилов, оказывать блокирующее действие на Н~-рецепторы.

Препарат хорошо всасывается, пик концентрации в плазме крови отмечается через 2 - 4 ч после приема внутрь, период полувыведения достигает 21 ч.

Применяют для лечения (главным образом для предупреждения приступов) бронхиальной астмы, аллергических бронхитов, сенной лихорадки, аллергических ринитов, аллергических кожных реакций.

Препарат может оказывать седативное действие и должен назначаться с осторожностью водителям транспорта, операторам и т. д. Следует учитывать, что препарат усиливает действие снотворных, седативных препаратов и алкоголя. Возможно уменьшение количества тромбоцитов.

Препарат противопоказан при беременности. Не следует назначать его одновременно с пероральными антидиабетическими и другими препаратами, которые могут вызывать тромбоцитопению. Лицам, чувствительным к седативному действию, назначают препарат в первые недели лечения в уменьшенных дозах.

БЕКЛОМЕТАЗОНА ДИПРОПИОНАТ (Beclometasoni dipropionas). 9 a -Хлор-11 b , 17 a , 21-триокси-16 b -метил- 1, 4-прегнадиен-3, 20-диона 17, 21-дипропионат, или 9 a -хлор-16 b -метил-преднизолондипропионат.

Синонимы: Beclocort, Beclosol, Beclotaide, Beclovent, Becotide, Gnadion, Propavent, Sanasthmyl, Vanceril, Viarex и др.

Выпускается в виде аэрозоля для ингаляций под названиями: << Бекотид >> (<< Becotid >>), << Бекломет >> (<< Beclomet >>), << Беклат >> (<<Beclate>> и др.). Применяют при бронхиальной астме, главным образом в случаях, когда неэффективны обычные бронходилататоры и кромолин- натрий (интал).

Взрослым назначают по 2 дозированные ингаляции 3 - 4 раза в сутки; в особо тяжелых случаях производят до 12 - 16 инга ляций в сутки. Препарат не оказывает купирующего действия; эффект развивается обычно постепенно, в течение первой недели. При необходимости можно сочетать бекотид с бронходилататорами, кромолин-натрием, антибиотиками.

При длительном применении препарата может развиться кандидоз полости рта, требующий применения противогрибковых средств.

Противопоказан при беременности, активном туберкулезе различных органов (при туберкулезе легких в неактивной форме); осторожность необходима при назначении больным с недостаточностью надпочечников.