II. Средства, применяемые при лечении заболеваний, вызванных условно-патогенными грибами (например, при кандидамикозе)

Антибиотики — нистатин, леворин, амфотерицин В

Производные имидазола — миконазол, клотримазол

Бис-четвертичные аммониевые соли — декамин

При системных микозах одним из основных лечебных препаратов является ам­фотерицин В. Обладает преимущественно фунгистатическим действием, которое связано с нарушением проницаемости клеточной мембраны грибов и наруше­нием ее транспортных функций. Избирательность противогрибкового дейст­вия амфотерицина В обусловлена тем, что он связывается с основным липидом клеточной стенки грибов — эргостеролом (в клетках человека и бактерий ос­новным липидом является холестерин). Устойчивость к амфотерицину В раз­вивается медленно.

Препараты, применяемые для лечения дерматомикозов, включают анти­биотик гризеофульвин и группу синтетических препаратов. Назначают препарат внутрь для резорбтивного действия при дерматомикозах. Местно применяют в мази в сочетании с диметилсульфоксидом (ДМСО).

Местно при лечении грибковых заболеваний кожи используют ряд лекар­ственных средств: миконазол, клотримазол, препараты ундециленовой кислоты и ее солей; нитрофунгин, препараты йода и др.

Для лечения кандидамикозов особенно часто применяют антибиотик нистатин.

При лечении кандидамикозов используют также леворин или его на­триевую соль. Леворин относится к антибиотикам полиеновой группы.

Синтетические противогрибковые средства.

Синтетические соединения — производные имидазола и триазола, приме­няемые для лечения системных микозов, нарушают синтез эргостерола клеточ­ной мембраны грибов. Это нарушает функцию клеточной мембраны и угнетает репликацию грибов.

К производным имидазола для системного действия относятся миконазол, кетоконазол.

Миконазол вводят внутривенно, энтерально, редко — под оболочки мозга (через гематоэнцефалический барьер проходит плохо). Парентерально миконазол используют при кокцидиоидомикозе, криптококкозе, паракокци-диомикозе, бластомикозе, а также при диссеминированном кандидамикозе. Миконазол применяют также местно при поражениях слизистой оболочки влагалища кандидами, при дерматомикозах. Вызывает многие побочные эф­фекты: тромбофлебит, тошноту, анемию, гиперлипидемию, гипонатриемию, редко — лейкопению, аллергические реакции и др. Частые побочные эффекты миконазола ограничивают его применение. Менее токсичен, чем амфотерицин В.

Кетоконазол принимают внутрь. Хорошо всасывается из пищевари­тельного тракта и распределяется в большинстве тканей.

Из производных триазола для лечения системных микозов используют флуконазол, итраконазол.

Флуконазол (дифлукан) хорошо всасывается при энтеральном введе­нии. В достаточных количествах проходит через гематоэнцефалический барь­ер. Выводится почками в неизмененном виде. Применяют при менингите, вызванном грибами (например, при криптококкозе), при кокцидио­идомикозе, кандидамикозе. Побочные эффекты — диспепсические явления, угнетение функций печени, кожные высыпания и др.

К этой же химической группе относится итраконазол. Вводят его энте­рально. Всасывается вполне удовлетворительно. Через гематоэнцефалический барьер не проходит. Метаболизируется в печени. Выделяется почками. Применяется при гистоплазмозе, бластомикозе, кокцидиоидомикозе, кандида­микозе. Побочные эфекты: диспепсические расстройства, головная боль, голо­вокружение, угнетение функции печени, аллергические кожные высыпания.

Гризеофульвин, клотримазол, кетоконазол, флуконазол, циклопирокс, амфотерицин В, флуцитозин, тербинафин, препараты йода.

ГРИЗЕОФУЛЬВИН (Griseofulvinum).

Антибиотик, продуцируемый плесневым грибом Penicillium nigricans (griseofulvum). По химической структуре представляет собой 7-хлор2', 4, 6-триметокси-6'-метилгризен-2'-дион-3, 4'.

Синонимы: Грицин, Biogrisin, Fulcin, Fulvicin, Fulvina, Fulvistatin, Fungivin, Greosin, Gricin, Grifulin, Grifulvin, Grisactin, Grisefuline, Grisovin, Lamoryl, Likuden, Neo-Fulcin, Sporostatin и др.

Гризеофульвин является противогрибковым средством, оказывающим фунгистатическое действие на различные виды дерматомицетов (трихофитоны, микроспорумы, эпидермофитоны).

Неэффективен при кандидозе. Важной особенностью гризеофульвина является его эффективность при приеме внутрь.

Активность гризеофульвина в определенной степени зависит от дисперсности его кристаллов и связанной с этим удельной поверхности порошка. Обычная мелкокристаллическая форма препарата примерно в 2 раза менее активна, чем специально изготовленная высокодисперсная форма, ранее называвшаяся гризеофульвин форте.

В настоящее время в основном применяют высокодисперсный препарат, у которого размер большинства частиц не более 4 мкм.

Препарат представляет собой белый или белый с желтоватым оттенком наимельчайший кристаллический порошок со слабым специфическим (грибным) запахом. Практически нерастворим в воде, мало растворим в спирте.

Гризеофульвин является одним из основных средств лечения больных дерматомикозами. Его назначают при лечении больных, страдающих фавусом, трихофитией и микроспорией волосистой части головы и гладкой кожи, эпидермофитией гладкой кожи, вызванной трихофитоном, а также поражениями ногтей (онихомикозами), вызванными патогенными грибами (трихофитон, красный эпидермофитон).

Принимают гризеофульвин внутрь и местно .

Таблетки принимают внутрь во время еды (с 1 чайной ложкой растительного масла). Суспензия предназначена для детей до 3-летнего возраста. Линимент используют самостоятельно при ограниченных поражениях кожи и в комплексе с приемом препарата внутрь.

При микроспории назначают взрослым по 8 таблеток в день. Препарат принимают ежедневно до первого отрицательного анализа на грибы, затем в той же дозе в течение 2 нед через день и 2 нед 2 раза в неделю.

При трихофитии (поверхностная и инфильтративно-нагноительная формы) и фавусе, взрослым назначают ту же дозу.

В процессе лечения у больных микозами волосистой части головы необходимо еженедельно сбривать волосы, мыть голову водой с мылом 2 раза в неделю. Рекомендуется втирать в кожу головы противогрибковые мази и смазывать очаги 2 - 3 % спиртовым раствором йода.

При онихомикозах, трихофитии и фавусе волосистой части головы, суточная доза гризеофульвина для взрослых с массой тела до 50 кг составляет 5 таблеток (625 мг), а при большей массе тела прибавляют на каждые 10 кг по 1 таблетке, но не свыше 1 г (8 таблеток) в сутки.

При онихомикозах принимают препарат в течение первого месяца ежедневно, второго месяца - через день, далее 2 раза в неделю. Общая продолжительность лечения не менее 8 мес.

При онихомикозах рекомендуется лечение гризеофульвином сочетать с удалением ногтей кератолитическими средствами и применять антигрибковые препараты.

Линимент наносят тонким слоем на очаги поражения в суточной дозе не свыше 30 г. Лечение продолжают не менее 2 нед после исчезновения клинических симптомов и трех отрицательных результатов при микроскопическом исследовании.

При применении гризеофульвина возможны диспепсические явления, головная боль, тошнота, головокружение, явления дезориентации, крапивница. Иногда развиваются эозинофилия, лейкопения, реже лейкоцитоз. В этих случаях рекомендуется сделать перерыв в лечении на 3 - 4 дня; в легких случаях достаточно уменьшить суточную дозу в течение 4 - 5 дней. При крапивнице следует принять внутрь противогистаминные препараты, 10 % раствор хлорида кальция, а при тошноте - внутрь столовую ложку 0, 5 % раствора новокаина.

Рекомендуется назначать больным витамины: кислоту аскорбиновую, тиамин, рибофлавин, кислоту никотиновую; 1 раз в 10 - 15 дней делать анализы крови.

Противопоказания: выраженная лейкопения и системные заболевания крови, органические болезни печени и почек, порфириновая болезнь, злокачественные новообразования, беременность, кормление грудью.

Препарат не следует назначать амбулаторно водителям транспорта, летчикам, лицам, занятым на высотных работах.

При диатезе и сахарном диабете не следует назначать суспензию (в связи с содержанием в ней сахара).

КЛОТРИМАЗОЛ (Clotrimazole).

Дифенил -(2-хлорфенил)-1-имидазолилметан.

Синонимы: Канестен, Candid, Canesten, Empecid, Imidil, Lotrimin, Mycosporin, Panmicol и др.

Клотримазол является одним из представителей группы имидазольных противогрибковых препаратов (см. Кетоконазол, Микозолон, Миконазол).

Применяют клотримазол местно . Препарат обладает широким спектром действия. Эффективен против дерматофитов, дрожжевых грибов; оказывает также антибактериальное действие на стафилококки и стрептококки.

Назначают при микозах кожи, вызванных дерматомицетами, бластомицетами, плесневыми грибами, при микозах кожи со вторичной инфекцией (микозы стоп, ногтей и др.), а также при урогенитальном кандидозе.

Применяют в виде мази (крема), раствора и интравагинальных таблеток.

Крем или раствор наносят на пораженные участки тонким слоем 2 - 3 раза в сутки, втирают. Курс лечения обычно до 4 нед и более. При микозе стоп, во избежание рецидивов продолжают лечение в течение 3 нед после исчезновения симптомов болезни. Перед смазыванием стопы моют теплой водой с мылом и тщательно высушивают, особенно межпальцевые пространства.

Для лечения урогенитального кандидоза вводят на ночь во влагалище таблетку, а вульву и кожу промежности смазывают 1 % кремом. Проводят также инстилляцию 1 % раствора в уретру в течение 6 дней.

Имеются данные о применении препарата для лечения разноцветного лишая. Наносят на очаги поражения 1 % крем или 1 % раствор в течение 1О дней и более (до 3 - 4 нед).

Противопоказания: беременность.

КЕТОКОНАЗОЛ (Ketoconazole). 1-цис-1-Ацетил-4-пара-n-[2- (2, 4-дихлофенил)-2-(имидазол-1-ил- метил) - 1, 3- диоксолан-4-ил)-метоксифенил-пиперазин.

Синонимы: Низорал, Ороназол, Candoral, Cetonax, Fungocin, Fungoral, Ketonil, Ketozol, Micosept, Orifungal, Oronazol, Panfungol.

Противогрибковый препарат из группы имидазольных производных (см. Клотримазол). Важными особенностями кетоконазола являются его эффективность при приеме внутрь, а также его влияние как на поверхностные, так и на системные микозы.

Действие препарата связано с нарушением биосинтеза эргостерина, триглицеридов и фосфолипидов, необходимых для образования клеточной мембраны грибов.

При приеме внутрь препарат хорошо всасывается.

Назначают кетоконазол при поверхностных и системных микозах: дерматомикозах и онихомикозах, вызванных бластомицетами; микозе волосистой части головы; влагалищном микозе; бластомицетозе полости рта и желудочно-кишечного тракта, мочеполовых органов и других микозах внутренних органов.

Профилактически может применяться для предупреждения грибковых инфекций при пониженной иммунологической резистентности организма.

Принимают внутрь 1 раз в день во время еды.

Профилактически назначают по 1 таблетке в день; срок приема зависит от течения основного заболевания.

Имеются данные об использовании кетоконазола при лечении микозов глаз. При этом следует учитывать возможность раздражающего действия.

При приеме кетоконазола возможны тошнота, рвота, понос, головная боль, кожный зуд, реже - головокружение, сонливость, артралгия, гинекомастия, уменьшение либидо, алопеция; может нарушаться функция печени.

Противопоказания: беременность, кормлению грудью, нарушения функций печени и почек, индивидуальная непереносимость препарата.

Не следует принимать одновременно антацидные препараты, холинолитики, циметидин и его аналоги (ухудшение всасывания).

При лечении кетоконазолом необходимо контролировать картину крови, фунцию печени. Осторожность следует соблюдать при нарушениях функции коры надпочечников и гипофиза.

ФЛУКОНАЗОЛ (Fluconazole). 2-(2, 4-Дифторфенил)-1, 3-бис (1Н-1, 2, 4-триазол-1-ил)-2-пропанол.

Синонимы: Дифлукан, Diflucan.

Противогрибковый препарат новой химической группы - производных триазоля; содержит 2 атома фтора.

Оказывает выраженное противогрибковое действие; специфически ингибирует синтез грибковых стеринов.

Быстро всасывается при приеме внутрь. Длительно сохраняется в плазме крови. Выводится в основном почками (до 80 % ).

Применяют при различных грибковых инфекциях: при криптококкозе, включая криптококковый менингит; при системном кандидозе, кандидозе слизистых оболочек, вагинальном кандидозе; для профилактики грибковых инфекций у больных со злокачественными новообразованиями при лечении их цитостатиками или проведение лучевой терапии; при пересадке органов и в других случаях, когда подавлен иммунитет и имеется опасность развития грибковой инфекции.

Назначают флуконазол внутрь и внутривенно.

В связи с длительным периодом полувыведения, достаточно принимать препарат 1 раз в день

Обычно препарат хорошо переносится. Возможны диарея, метеоризм, кожная сыпь.

Препарат не следует назначать при беременности и кормлении грудью, а также детям до 16 лет.

Флуконазол усиливает действие антикоагулянтов, пероральных гипогликемических средств, гидрохлортиазида, дифенина. При комбинации с рифампицином, период полувыведения флуконазола укорачивается, в связи с чем необходимо некоторое увеличение его дозы.

АМФОТЕРИЦИН В (Amphotericinum B).

Антибиотик, продуцируемый актиномицетом Strepomyces nodosus.

Синонимы: Amfostat, Amphotericin В, Fungilin, Fundizone, Saramycetin, Vencidin и др.

Относится к группе полиеновых антибиотиков.

Препарат эффективен в отношении многих патогенных грибов, возбудителей различных заболеваний. Характерной особенностью амфотерицина В по сравнению с другими современными противогрибковыми препаратами является его эффективность при глубоких и системных микозах. Он эффективен при ряде грибковых заболеваний, не поддающихся лечению другими противогрибковыми средствами: бластомикозе, криптококкозе, кокцидиоидозе, гистоплазмозе, плесневых микозах и др., а также при хронических и гранулематозных диссеминированных формах кандидоза.

Применяют препарат внутривенно, ингаляционно и местно (в виде мази). При введении в желудочно-кишечный тракт он практически не всасывается. При внутривенном введении препарат эффективен, но токсичен и должен применяться только по показаниям при точном соблюдении дозировки. Несмотря на высокую токсичность и опасность побочного действия, амфотерицин В применяется в ряде случаев в связи с его большой эффективностью.

Раствор для внутривенных введений готовят непосредственно перед применением. Вводят капельным методом в течение 4 - 6 ч. Раствор при его приготовлении и введении не должен подвергаться действию яркого света.

Дозу амфотерицина В устанавливают для каждого больного индивидуально.

Вводят препарат через день или 2 раза в неделю (опасность кумуляции), в некоторых случаях 1 - 2 раза в неделю.

Продолжительность лечения зависит от тяжести и локализации процесса, длительности заболевания и т.д. Обычно лечение продолжается 4 - 8 нед. Слишком раннее прекращение лечения может привести к рецидивам..

Для вливаний применяют свежеприготовленные растворы. Неиспользованный раствор хранению не подлежит. В случае помутнения или появления осадка раствор к применению не пригоден. В качестве растворителя должен применяться только раствор глюкозы, прилагаемый к препарату.

Через каждые 5 дней введения делают перерыв на 2 дня. После 20 инъекций делают 7 - 1О - дневный перерыв. Курс лечения повторяют с интервалом 1 мес.

При неудовлетворительной переносимости суточные и курсовые дозы амфотерицина В снижают и увеличивают перерывы между вливаниями.

Ингаляционно амфотерицин В применяют в случаях преимущественной локализации микозов в легких и верхних дыхательных путях, а также при невозможности внутривенного введения препарата.

Раствор для ингаляций готовят непосредственно перед употреблением. Ингаляции проводят 1 - 2 раза в день; продолжительность ингаляции 15 - 20 мин. Курс лечения 10 - 14 дней. При необходимости назначают повторный курс после 7 - 1О-дневного перерыва. Неиспользованный раствор для ингаляций может быть применен в течение 24 ч при хранении в холодильнике.

Мазь амфотерицина В наносят тонким слоем на пораженные участки кожи 1-2 раза в день. Курс лечения не менее 10 дней.

При внутривенном применении амфотерицина В, относительно часто возникают побочные явления: тошнота, рвота, диарея, озноб, температурные реакции, головная боль, нарушения электролитного состава крови, изменения электрокардиограммы. При необходимости назначают жаропонижающие (салицилаты), антигистаминные препараты, витамины комплекса В, аскорбиновую кислоту и др.

Наиболее серьезными осложнениями являются нефротоксический эффект и гипокалиемия. У некоторых больных развивается анемия. Возможно появление флебитов в месте инъекции.

Лечение амфотерицином В должно проводиться под тщательным врачебным наблюдением. Необходимо следить за общим состоянием больного, массой его тела, исследовать систематически кровь, мочу, определять функцинональное состояние почек и печени. Если побочные явления после вливания сильно выражены, необходимо сделать перерыв в лечении, снизить дозу, увеличить перерывы между вливаниями. В случае появления анемии препарат отменяют, назначают препараты железа.

При ингаляции раствора амфотерицина В возможны першение в горле, кашель, насморк, повышение температуры тела. Ингаляции лучше переносятся при добавлении к раствору 10 - 15 капель глицерина. Больным с наклонностью к бронхиолоспазмам можно предварительно назначать бронхолитические средства.

Препарат противопоказан при заболеваниях почек, печени, кроветворной системы, сахарном диабете и в случае индивидуальной непереносимости.

ТЕРБИНАФИН (Terbinafine). (Е)-N-(6, 6-Диметил-2-гептен-4-инил)- N- метил-1-нафталинметанамин.

Выпускается в виде гидрохлорида.

Синонимы: Ламизил, Lamizyl (название препарата фирмы "SANDOZ") .

Противогрибковый препарат для перорального и наружного применения. Обладает широким спектром противогрибковой активности. Оказывает фунгицидное действие на дерматомицеты, плесневые грибы и некоторые диморфные грибы. Механизм действия связан с подавлением биосинтеза стеринов в клеточной мембране гриба.

При местном применении (в виде крема) препарат мало всасывается и оказывает незначительное системное действие. При пероральном применении (в виде таблеток) максимальная концентрация в плазме крови наблюдается в пределах 2 ч; препарат прочно связывается с белками плазмы.

Препарат быстро диффундирует через кожу и накапливается в сальных железах. Выводится с кожным салом, при этом создаются относительно высокие концентрации в волосяных фолликулах и волосах. В течение нескольких недель после начала применения проникает также в ногтевые пластинки.

Внутрь применяют тербинафин (в виде таблеток) при грибковых поражениях кожи, вызванных дерматомицетами (трихофития, микроспория), при дрожжевых инфекциях кожи, грибковых поражениях ногтей (онихомикозы). Применяют также тербинафин для лечения отрубевидного (разноцветного) лишая.

Препарат, как правило, хорошо переносится. В отдельных случаях возможны диспепсические явления, кожные аллергические реакции.

Тербинафин не следует назначать при беременности и кормлении грудью, а также детям (из-за отсутствия достаточных данных). У пожилых больных могут наблюдаться нарушения функций печени и почек.

Крем тербинафина (ламизила) применяют наружно при грибковых поражениях кожи, вызванных дерматомицетами, при дрожжевых инфекциях кожи (кандидозы), лишае (отрубевидном или разноцветном). Крем наносят тонким слоем на пораженные поверхности и прилегающие участки 1- 2 раза в день, слегка втирают.

Применяют в зависимости от тяжести поражения и эффективности в течение 1 - 2 - 4 мед. Обычно лечебный эффект отмечается в первые несколько дней.

Крем хорошо переносится. В отдельных случаях наблюдаются гиперемия, зуд, ощущение жжения, обычно не требующие прекращения лечения.