3.11.7.1. Провоспалительные цитокины

Провоспалительные цитокины синтезируются, секретируются и действуют через свои рецепторы на клетки мишени на ранней стадии воспаления, участвуя в запуске специфического иммунного ответа, а также в его эффекторной фазе. Ниже мы приводим краткую характеристику основных провоспалительных цитокинов.

IL-1 – соединение, секретируемое при антигенной стимуляции моноцитами, макрофагами, клетками Лангерганса, дендритными клетками, кератиноцитами, мозговыми астроцитами и микроглией, эндотелиальными, эпителиальными, мезотелиальными клетками, фибробластами,NК-лимфоцитами, нейтрофилами, В-лимфоцитами, гладкомышечными клетками, клетками Лейдига и Сертоли и др. Приблизительно 10% базофилов и тучных клеток также продуцируют IL-1. Перечисленные факты свидетельствуют о том, чтоIL-1может секретироваться непосредственно в кровь, тканевую жидкость и лимфу. Все клетки, в которых образуется этот цитокин, не способны к спонтанному синтезуIL-1и отвечают его продукцией и секрецией в ответ на действие инфекционных и воспалительных агентов, микробных токсинов, разнообразных цитокинов, активных фрагментов комплемента, некоторых активных факторов свертывания крови и других. По образному выражениюA. Bellau, IL-1 – это семья молекул на все случаи жизни.IL-1 подразделяются на 2 фракции –и, являющиеся продуктами разных генов, но имеющие сходные биологические свойства. Обе эти формы образуются из соответствующих молекул предшественников с одинаковой молекулярной массой – 31 кДа. В результате биохимических превращений в конечном итоге формируются одноцепочечные биологически активные полипептиды с молекулярной массой 17,5 кДа. Практически весь IL-1остается внутри клетки или связывается с мембраной. В отличие от IL-1, IL-1активно секретируется клетками и у человека является основной секреторной формой IL-1. В то же время оба интерлейкина обладают одинаковым спектром биологической активности и конкурируют за связывание одного и того же рецептора. Следует, однако, учитывать, чтоIL-1является, в основном, медиатором местных защитных реакций, тогда какIL-1осуществляет свое действие как на местном, так и на системном уровне. Опыты с рекомбинантным IL-1 показали, что у данного цитокина существует не менее 50 различных функций, а мишенями служат клетки практически всех органов и тканей. ВлияниеIL-1, в основном, направлено на Тх1, хотя он способен стимулировать Тх2 и В-лимфоциты. В костном мозге под его воздействием увеличивается количество кроветворных клеток, находящихся в стадии митоза.IL-1 может оказывать действие на нейтрофилы, усиливая их двигательную активность и тем самым способствуя фагоцитозу.Этот цитокин участвует в регуляции функций эндотелия и системы свертывания крови, индуцируя прокоагулянтную активность, синтез провоспалительных цитокинов и экспрессию на поверхности эндотелия адгезивных молекул, обеспечивающих роллинг и прикрепление нейтрофилов и лимфоцитов, в результате чего в сосудистом русле развивается лейкопения и нейтропения. Действуя на клетки печени, он стимулирует образование острофазных белков. Установлено, что IL-1 является главным медиатором развития местного воспаления и острофазного ответа на уровне организма. Кроме того, он ускоряет рост кровеносных сосудов после их повреждения. Под воздействиемIL-1в крови уменьшается концентрация железа и цинка и увеличивается экскреция натрия. Наконец, как это установлено в последнее время,IL-1способен увеличивать количество циркулирующего оксида азота. Последний, как известно, играет чрезвычайно важную роль в регуляции кровяного давления, способствует дезагрегации тромбоцитов и усиливает фибринолиз. Следует заметить, что под воздействиемIL-1 усиливается образование розеток нейтрофилов и лимфоцитов с тромбоцитами, что играет важную роль в осуществлении неспецифической резистентности, иммунитета и гемостаза (Ю.А. Витковский). Все это говорит о том, что IL-1 стимулирует развитие целого комплекса защитных реакций организма, направленных на ограничение распространения инфекции, элиминацию внедрившихся микроорганизмов и восстановление целости поврежденных тканей.IL-1 оказывает влияние на хондроциты, остеокласты, фибробласты и панкреатические-клетки. Под его влиянием усиливается секреция инсулина, АКТГ и кортизола. ДобавлениеIL-1илиTNFв первичную культуру клеток гипофиза уменьшает секрецию тиреотропного гормона.

IL-1 образуется в центральной нервной системе, где он может выполнять роль медиатора. Под воздействиемIL-1наступает сон, сопровождающийся наличием-ритма (медленный сон). Он также способствует синтезу и секреции астроцитами фактора роста нервных волокон. Показано, что содержание IL-1 повышается при мышечной работе. Под влиянием IL-1 усиливается продукция самого IL-1, а также IL-2, IL-4, IL-6, IL-8 и TNF. Последний, кроме того, индуцирует синтез IL-1, IL-6 и IL-8.

Многие провоспалительные эффекты IL-1 осуществляются в комплексе с TNFиIL-6: индукция лихорадки, анорексия, влияние на гемопоэз, участие в неспецифической противоинфекционной защите, секреции острофазных белков и другие (А.С. Симбирцев).

IL-6 – мономер с молекулярной массой 19-34 кДа. Он продуцируется стимулированными моноцитами, макрофагами, эндотелиоцитами, Тх2, фибробластами, гепатоцитами, клетками Сертоли, клетками нервной системы, тиреоцитами, клетками островков Лангерганса и др. Вместе сIL-4 и IL-10 он обеспечивает рост и дифференцировку В-лимфоцитов, способствуя переходу последних в антителопродуценты. Кроме того, он как и IL-1, стимулирует гепатоциты, приводя к образованию белков острой фазы.IL-6 действует на гемопоэтические клетки-предшественники и, в частности, стимулирует мегакариоцитопоэз. Это соединение обладает противовирусной активностью. Существуют цитокины, входящие в семейство IL-6, – это онкостатин М (OnM), фактор, ингибирующий лейкемию, ресничный нейротропный фактор, кардиотропин-1. Их влияние не затрагивает иммунную систему. Семейство IL-6 проявляет действие на эмбриональные стволовые клетки, вызывает гипертрофию миокарда, синтез БОВ, поддержание пролиферации клеток миеломы и кроветворных предшественников, дифференцировку макрофагов, остеокластов, нервных клеток, усиление тромбоцитопоэза и др.

Следует заметить, что у мышей с прицельной инактивацией (нокаутом) гена, кодирующего общий компонент рецепторов для цитокинов семейства IL-6, развиваются многочисленные отклонения в различных системах организма, несовместимые с жизнью. Наряду с нарушением кардиогенеза у эмбрионов таких мышей имеет место резкое снижение числа клеток-предшественников различных кроветворных рядов, а также резкое уменьшение размеров тимуса. Эти факты говорят о чрезвычайной важности IL-6 в регуляции физиологических функций (А.А. Ярилин).

Между провоспалительными цитокинами, которые действуют как синергисты, существуют очень сложные взаиморегулирующие отношения. Так, IL-6ингибирует продукциюIL-1 иTNF, хотя оба эти цитокина являются индукторами синтезаIL-6. Кроме того,IL-6, воздействуя на гипоталамо-гипофизарную систему, приводит к усилению продукции кортизола, ингибирующего экспрессию генаIL-6, как и генов других провоспалительных цитокинов.

К семейству IL-6относится такжеонкостатин М (OnM),обладающий чрезвычайно широким спектром действия. Его молекулярная масса равна 28 кДа. Установлено, что OnMспособен тормозить рост ряда опухолей. Под его воздействием стимулируется образованиеIL-6, активатора плазминогена, вазоактивных пептидов кишечника, а также БОВ. Из сказанного вытекает, чтоOnMдолжен играть не последнюю роль в регуляции иммунного ответа, свертывания крови и фибринолиза.

IL-8относится к так называемому семейству хемокинов, стимулирующих хемотаксис и хемокинез и насчитывающих до 60 индивидуальных веществ со своими особенностями строения и биологическими свойствами. ЗрелыйIL-8существует в нескольких формах, различающихся по длине полипептидной цепи. Образование той или иной формы зависит от специфических протеаз, воздействующих наN-конец молекулы негликозированного предшественника. В зависимости от того, какими клетками синтезируетсяIL-8, в его состав входит различное число аминокислот. Наибольшей биологической активностью обладает формаIL-8, состоящая из 72 аминокислот (А.С. Симбирцев).

IL-8 высвобождается полиморфно-ядерными лейкоцитами, моноцитами, макрофагами, мегакариоцитами, нейтрофилами, Т-лимфоцитами (Тх), фибробластами, хондроцитами, кератиноцитами, эндотелиальными и эпителиальными клетками, гепатоцитами и микроглией.

Продукция IL-8осуществляется в ответ на действие биологически активных соединений, в том числе провоспалительных цитокинов, а такжеIL-2, IL-3,IL-5,GM-CSF, различных митогенов, липополисахаридов, лектинов, продуктов распада вирусов, тогда как противовоспалительные цитокины (IL-4, IL-10) снижают выработку IL-8. Его активация и выделение происходит также под влиянием тромбина, активатора плазминогена, стрептокиназы и трипсина, что указывает на тесную связь между функцией этого цитокина и системой гемостаза.

Синтез IL-8 осуществляется на действие самых различных эндогенных или экзогенных раздражителей, возникающих в очаге воспаления при развитии местной защитной реакции на внедрение патогенного агента. В этом отношении продукцияIL-8имеет много общего с другими провоспалительными цитокинами. В то же время синтезIL-8подавляют стероидные гормоны,IL-4, IL-10, If и If.

IL-8 стимулирует хемотаксис и хемокинез нейтрофилов, базофилов, Т-лимфоцитов (в меньшей степени) и кератиноцитов, вызывая дегрануляцию этих клеток. При внутрисосудистом введении IL-8отмечается быстрая и резкая гранулоцитопения, за которой неукоснительно следует повышение уровня нейтрофилов в периферической крови. При этом нейтрофилы мигрируют в печень, селезенку, легкие, но не в поврежденные ткани. Более того, в эксперименте показано, что внутривенное введениеIL-8блокирует миграцию нейтрофилов во внутрикожные области воспаления.

В нестимулированных нейтрофилах IL-8вызывает освобождение белка, связанного с витамином В₁₂, из специфических гранул и желатиназы – из секреторных везикул. Дегрануляция азурофильных гранул в нейтрофилах наступает лишь после их стимуляции цитохалазином-В. При этом высвобождается эластаза, миелопероксидаза,-глюкоронидаза и другие эластазы и наступает экспрессия адгезивных молекул на мембране лейкоцита, обеспечивающих взаимодействие нейтрофила с эндотелием. Следует заметить, чтоIL-8не способен вызвать пусковой механизм респираторного взрыва, но может усиливать действие других хемокинов на этот процесс.

IL-8 способен стимулировать ангиогенез, благодаря активации пролиферативных процессов в эндотелиоцитах и гладкомышечных клетках, что играет важную роль в репарации тканей. Кроме того, он может подавлять синтезIgE, возникающий под воздействиемIL-4.

По всей видимости, IL-8играет не последнюю роль в местном иммунитете слизистых оболочек. У здоровых людей он обнаружен в секретах слюнных, слезных, потовых желез, в молозиве. Установлено, что гладкомышечные клетки в трахее человека способны продуцировать незначительные количестваIL-8. Под влиянием брадикинина продукцияIL-8 возрастает в 50 раз. Блокаторы белкового синтеза тормозят синтез IL-8. Есть все основания полагать, что местно IL-8 обеспечивает течение защитных реакций при воздействии патогенной флоры в верхних дыхательных путях.

IL-12 открыт более десяти лет тому назад, однако его свойства изучены лишь в последние годы. Он образуется макрофагами, моноцитами, нейтрофилами, дендритными клетками и активированными В-лимфоцитами. В гораздо меньшей степени IL-12 способны секретировать кератиноциты, клетки Лангерганса и покоящиеся В-лимфоциты. Кроме того, он продуцируется клетками микроглии и астроцитами, для чего необходима их кооперация. IL-12 представляет собой гетеродимер, состоящий из двух ковалентно связанных полипептидных цепей: тяжелой (45 кДа) и легкой (35 кДа). Биологическая активность присуща лишь димеру, каждая из отдельных цепей подобными свойствами не обладает.

IL-12 вызывает пролиферацию Тх1, активирует натуральные киллеры (NК) и цитотоксические лимфоциты (CTL), способствует выработкеIfи индукции адгезивных молекул, а также стимулирует гемопоэтические предшественники и может быть отнесен к противовоспалительным цитокинам. IL-12 также способен усиливать пролиферацию покоящихся мононуклеаров, вызванную субоптимальными дозами IL-2. Этот провоспалительный цитокин стимулирует клетки памяти и усиливает противоопухолевый иммунитет. Некоторые внутриклеточные паразиты при блокаде Tх1 могут индуцировать синтез макрофагамиIL-12, который, в свою очередь, способен запустить независимый синтезIfNК-клетками. В тоже времяIL-12 может блокировать деятельность Тх2, ингибировать индуцируемуюIL-4продукциюIgEВ-лимфоцитами. Это хемотаксический фактор для NК-клеток и нейтрофилов, но не для моноцитов.

И все же основными клетками мишенями для IL-12 остаются NК, Т-лимфоциты (СD4+ иCD8+)и в меньшей степени В-лимфоциты. Можно считать, что он служит связующим звеном между макрофагами и моноцитами, способствуя повышению активности Тх1 и цитотоксических клеток. Тем самым этот цитокин вносит значительный вклад в обеспечение противовирусной и противоопухолевой защиты. Индукторами синтеза IL-12 служат микробные компоненты и провоспалительные цитокины.

IL-12 относится к гепаринсвязывающим цитокинам, что позволяет предположить его участие в процессе гемостаза.

В последние годы было показано, что IL-12 является ключевым цитокином для усиления клеточно-опосредованного иммунного ответа и эффективной противоинфекционной защиты против вирусов, бактерий, грибков и простейших. Протективные эффекты IL-12 при инфекциях опосредованы If-зависимыми механизмами, усиленной продукцией оксида азота и Т-клеточной инфильтрацией. Однако главный его эффект заключается в синтезировании If. Последний же, накапливаясь в организме, способствует синтезу IL-12 макрофагами. Важнейшей функцией IL-12 является направление дифференцировкиTх0 в сторону Тх1. В этом процессе IL-12 является синергистом If. Между тем, после дифференцировки Тх1 перестают нуждаться в IL-12 в качестве костимулирующей молекулы. ОтIL-12 в значительной степенизависит характер иммунного ответа: будет ли он развиваться по клеточному или гуморальному иммунитету.

Одной из важнейших функций IL-12 является резкое усиление дифференцировки В-лимфоцитов в антителопродуцирующие клетки. Этот цитокин используется для лечения больных аллергиями и бронхиальной астмой.

IL-12 оказывает ингибирующее влияние на продукцию IL-4Т-лимфоцитами памяти, опосредованное через АПК. В свою очередь IL-4 подавляет продукцию и секрецию IL-12.

Синергистами IL-12 являются IL-2 и IL-7, хотя оба эти цитокина зачастую действуют на различные клетки мишени. Физиологическим антагонистом и ингибитором IL-12 служит IL-10 – типичный противовоспалительный цитокин, тормозящий функцию Тх1.

IL-16– выделяется Т-лимфоцитами, главным образом стимулированнымиCD4+,СD8+, эозинофилами и эпителиальными клетками бронхов. Повышенная секрецияIL-16обнаружена при обработке Т-клеток гистамином. По химической природе является гомотетрамером с молекулярной массой 56000-80000 Д. Это иммуномодулирующий и провоспалительный цитокин, ибо он является хемотаксическим фактором для моноцитов и эозинофилов, а также Т-лимфоцитов (CD4+), усиливая их адгезию.

Следует заметить, что предварительная обработка CD4+рекомбинантнымIL-16 подавляет ВИЧ-1-промоторную активность приблизительно на 60%. На основании приведенных фактов выдвинута гипотеза, согласно которой действие IL-16 на репликацию ВИЧ-1 наблюдается на уровне вирусной экспрессии.

IL-17образуется макрофагами. В настоящее время получен рекомбинантныйIL-17и изучены его свойства. Оказалось, что под влияниемIL-17макрофаги человека усиленно синтезируют и выделяют провоспалительные цитокины –IL-1и TNF, что находится в прямой зависимости от дозы исследуемого цитокина. Максимальный эффект при этом отмечается приблизительно через 9 часов после начала инкубации макрофагов с рекомбинантнымIL-17. Кроме того,IL-17стимулирует синтез и выделениеIL-6, IL-10, IL-12, PgE₂, антагонистаRIL-1и стромализина. Противовоспалительные цитокины –IL-4 иIL-10– полностью отменяют вызываемоеIL-17выделениеIL-1, аGTF₂ и IL-13лишь частично блокируют этот эффект.IL-10подавляет индуцируемое высвобождениеTNF, тогда какIL-4, IL-13 иGTF₂в меньшей степени супрессируют секрецию данного цитокина. Представленные факты убедительно свидетельствуют о том, чтоIL-17 должен играть важную роль в запуске и поддержании воспалительного процесса.

IL-18 по биологическим эффектам является функциональным дублером и синергистом IL-12. Основными продуцентами IL-18 служат макрофаги и моноциты. По своей структуре он чрезвычайно напоминает IL-1. Синтезируется IL-18 в виде неактивной молекулы-предшественника, для перевода которой в активную форму необходимо участие IL-1-конвертирующего энзима.

Под воздействием IL-18повышается антимикробная резистентность организма. При бактериальной инфекцииIL-18совместно с IL-12 или с If/регулирует продукцию IfТх и NК-клетками и усиливает экспрессиюFas-лиганда на NК и Т-лимфоцитах. За последнее время выяснено, чтоIL-18является активатором CTL. Под его влиянием усиливается активность клетокCD8+по отношению к клеткам злокачественных опухолей.

Как и IL-12, IL-18 способствует преимущественной дифференцировке Тх0 в Тх1.Кроме того, IL-18 приводит к образованию GM-CSFи тем самым усиливает лейкопоэз и ингибирует формирование остеокластов.

IL-23 состоит из 2 субъединиц (р19 и р40), входящих в составIL-12. По отдельности каждая из перечисленных субъединиц не обладает биологической активностью, однако совместно они, как иIL-12, усиливают пролиферативную активность Т-лимфобластов и секрециюIf. IL-23 обладает более слабой активностью, чемIL-12.

TNF представляет собой полипептид с молекулярной массой около 17 кД (состоит из 157 аминокислот) и делится на 2 фракции –и. Обе фракции обладают приблизительно одинаковыми биологическими свойствами и воздействуют на одни и те же клеточные рецепторы.TNF секретируется моноцитами и макрофагами, Тх1, эндотелиальными и гладкомышечными клетками, кератиноцитами,NK-лимфоцитами, нейтрофилами, астроцитами, остеобластами и др. В меньшей степениTNFобразуется некоторыми опухолевыми клетками. Главным индуктором синтезаTNFявляется бактериальный липополисахарид, а также другие компоненты бактериального происхождения. Кроме того, синтез и секрециюTNF стимулируют цитокины:IL-1, IL-2, Ifи, GM-CSFи др. Ингибируют синтезTNFвирус Эпштейн-Барра,If/, IL-4, IL-6, IL-10, G-CSF, TGF и др.

Основным проявлением биологической активности TNF является воздействие на некоторые опухолевые клетки. При этомTNFприводит к развитию геморрагического некроза и тромбоза приносящих кровеносных сосудов. Одновременно под воздействиемTNFповышается естественная цитотоксичность моноцитов, макрофагов иNK-клеток. Особенно интенсивно регрессия опухолевых клеток наступает при совместном действии TNFи If.

Под влиянием TNFпроисходит угнетение синтеза липопротеинкиназы – одного из главных ферментов, регулирующих липогенез.

TNF, являясь медиатором цитотоксичности, способен тормозить клеточную пролиферацию, дифференцировку и функциональную активность многих клеток.

TNFпринимает непосредственное участие в иммунном ответе. Он играет чрезвычайно важную роль в первые моменты возникновения воспалительной реакции, ибо активирует эндотелий и способствует экспрессии адгезивных молекул, что приводит к прилипанию гранулоцитов к внутренней поверхности сосуда. Под влияниемTNFнаступает трансэндотелиальная миграция лейкоцитов в очаг воспаления. Этот цитокин активирует гранулоциты, моноциты и лимфоциты и индуцирует продукцию других провоспалительных цитокинов –IL-1, IL-6, If, GM-CSF, которые являются синергистамиTNF.

Образуясь местно, TNFв очаге воспаления или инфекционного процесса резко повышает фагоцитарную активность моноцитов и нейтрофилов и, усиливая процессы перекисного окисления, способствует развитию завершенного фагоцитоза. Действуя совместно с IL-2, TNFзначительно увеличивает продукцию IfТ-лимфоцитами.

TNFучаствует также в процессах деструкции и репарации, так как вызывает рост фибробластов и стимулирует ангиогенез.

За последние годы установлено, что TNFявляется важным регулятором гемопоэза. Непосредственно или совместно с другими цитокинамиTNFвлияет на все виды гемопоэтических клеток.

Под его воздействием усиливается функция системы гипоталамус-гипофиз-надпочечники, а также некоторых желез внутренней секреции – щитовидной железы, яичек, яичников, поджелудочной железы и других (А.Ф. Возианов).

Интерфероны образуются практически любыми клетками человеческого организма, однако в основном их продукция осуществляется клетками крови и костного мозга. Синтез интерферонов происходит под воздействием антигенной стимуляции, хотя очень незначительная концентрация этих соединений может быть обнаружена в норме в костном мозге, бронхах, различных органах желудочно-кишечного тракта, коже и других. Уровень синтеза интерферонов всегда выше в неделящихся, чем в быстро делящихся клетках.

Еще в семидесятых годах двадцатого века у людей были идентифицированы 3 основных типа интерферона – ,и. И лишь в 1994 годуMuller et al. сообщили об открытии интерферона. Каждый из них представляет собой семейство, включающее разное количество «членов семьи». Функции отдельных интерферонов чрезвычайно сходны. Установлено, что интерфероны индуцируют синтез новых белков и, в частности, олигонуклеотидов, под влиянием которых происходит активация эндорибонуклеазы, фрагментирующей клеточную и вирусную РНК. Под воздействием интерферонов увеличивается продукция 2^/5^/-фосфодиэстеразы, которая ингибирует фосфорилирование и тем самым транскрипцию РНК, в результате чего нарушается синтез клеточных белков. Следовательно, в конечном итоге интерфероны приводят к деградации бактериальной или вирусной РНК.

Важную роль играют интерфероны в иммунном ответе при воздействии инфекционных и неинфекционных агентов. Под их влиянием происходит увеличение на поверхности лимфоцитов, моноцитов и макрофагов иммунологически активных молекул.

Установлено, что интерфероны оказывают антибактериальное, антивирусное, антипролиферативное и иммуномодулирующее действие. Важная роль отводится интерферонам в борьбе с клетками злокачественного роста.

Согласно современным данным, воздействие интерферонов на опухолевые клетки многообразно и во многом напоминает влияние на вирусинфицированные клетки. В то же время действие интерферонов на опухолевый рост имеет свои особенности. Высказывается мнение, что интерфероны могут оказывать на клетки злокачественного роста непосредственное цитотоксическое, цитостатическое и антипролиферативное действие. Кроме того, интерфероны усиливают иммунитет хозяина, активируя NK-лимфоциты, моноциты и туморинфильтрирующие лимфоциты. Наконец, под воздействием интерферонов увеличивается экспрессияHLA 1класса на опухолевых клетках, что сопровождается усилением функции CTL.

Следует отметить, что все клетки, вырабатывающие интерфероны, выделяют их во внеклеточное пространство, в котором они циркулируют и контактируют с различными клетками-мишенями. Эти реакции осуществляются благодаря специфическим рецепторам.

If представляет собой семейство малогликозилированных или негликозилированных протеинов с молекулярной массой 16-20 кДа. Относится к интерферонам 1 типа, ибо является лейкоцитарным противовирусным протеином. Продуцируется, в основном, активированными моноцитами, макрофагами, В-лимфоцитами, а также гранулоцитами. ВIfвходят три субкласса –a, bи c. Наибольшее физиологическое значение присущеIfa и Ifb. Секреция Ifпод влиянием вируса индуцирует образование интерферонов другими клетками, не контактирующими с возбудителями патологического процесса.

Ifтормозит продукцию основных провоспалительных цитокинов –IL-1, IL-8, GM-CSF, но стимулирует образованиеIL-1R, являющегося антагонистомIL-1. В то же время под воздействиемIfусиливается синтезIL-10моноцитами и Т-лимфоцитами.

Основное назначение Ifсводится к активации NК-лимфоцитов, повышению экспрессии HLA1 класса, ингибиции репродукции вирусов и пролиферации опухолевых клеток.

If относится к 1 типу, образуется фибробластами и эндотелиоцитами. Это гликопротеин, имеющий молекулярную массу 20 кДа. Основное его назначение заключается в активацииNK-лимфоцитов. В литературе он фигурирует под названием лимфотоксина, а активированные им и другими цитокинами (главным образомIL-2)NK-лимфоциты получили наименование ЛАК-клеток (лимфокин активированные клетки).

Ifсинтезируется в основном Т-лимфоцитами, стимулированными антигенами или митогенами, а также NК-клетками.If относится коIIтипу. Он представляет собой семейство гликопротеинов с молекулярной массой от 16 до 25 кДа. В ранней фазе инфекционного процессаIfпрактически отсутствует или содержится в незначительной концентрации. Образование Ifи его секреция наступает лишь после повторной встречи предварительно сенсибилизированных лимфоцитов с Аг. Этот цитокин не способен непосредственно оказывать влияние на инфекционный агент. Его действие осуществляется, главным образом, через моноциты, макрофаги,NК-лимфоциты, которые он стимулирует. Воздействуя на макрофаги, Ifусиливает их контакт с Ат и повышает способность распознавать Аг. Кроме того, он усиливает влияние Ifи, повышает выработку антител, приводит к образованию и секреции провоспалительных цитокинов, активирует деятельность NК-клеток и CTL. Он также индуцирует экспрессию антигеновHLA 1 и 2 классов на многих клетках, что способствует развитию иммунного ответа. Он может индуцировать экспрессию указанных молекул даже на таких клетках, которые не экспрессируют их конституитивно. Тем самым Ifусиливает презентацию антигенов и способствует их распознаванию Т-лимфоцитами. Кстати, продукция Ifначинается лишь после взаимодействия иммуногенной формы Аг с собственными молекулами гистосовместимости 1 и 2 классов.

В отдельных случаях, когда Ifсекретируется на ранних этапах патологического процесса NК-лимфоцитами, он принимает непосредственное участие в обеспечении адгезии лимфоцитов к эндотелиальным клеткам в посткапиллярных венах. Этот эффект обусловлен экспрессией адгезивных молекул (ICAM-1), что приводит к повышенной адгезии лимфоцитов, экспрессирующих соответствующий лиганд, представляющий собой интегринLFA-1.Ifспособен резко повышать проницаемость сосудов для макромолекул, а в комплексе сTNF– индуцировать образование и секрецию хемокинов, обеспечивающих хемотаксис лейкоцитов.

Стимулятором синтеза Ifлимфоцитами является IL-2. NК-клетки начинают продуцировать Ifлишь после взаимодействия с раковыми или зараженными вирусами клетками и этот эффект усиливаетсяIL-12.

If был впервые выделен из трофобластов жвачных животных. Он, как иIfи If, относится к 1 типу. Свойства его пока мало изучены.

Фактор, ингибирующий миграцию макрофагов (MIF) – синтезируется и секретируется активированными лимфоцитами, моноцитами, макрофагами, тучными клетками, базофилами и эозинофилами. Оба типа Т-хелперов (Тh1 и Тh2) способны высвобождать базальный уровень МIF. Продукцияэтого цитокинаосуществляется в ответ на индукцию бактериальным липополисахаридом. В то же время в отличие от других цитокиновMIFможет выделяться нестимулированными макрофагами.

Следует заметить, что MIFобладает уникальными свойствами, проявляя активность не только цитокина, но и гормона и фермента.

Под его влиянием тормозится миграция фагоцитирующих клеток, благодаря чему они скапливаются в очаге воспаления или инфекции. Безусловно, эта реакция носит защитный характер, ибо способствует ликвидации патологического процесса за счет усиления фагоцитоза и борьбы с возбудителями заболевания. MIF способен усиливать киллинг внутриклеточных паразитов, прайминг нейтрофилов, регулировать Т-клеточный рост, ингибировать активностьNK-лимфоцитов и регулировать синтезIgE.Кроме того, MIF принимает участие в качестве эффекторной молекулы в развитии клеточного иммунного ответа, а также реакции гиперчувствительности замедленного типа.

Вместе с тем, MIF совместно с TNFи Ifактивирует макрофаги в ответ на инфекцию или повреждение тканей, а также участвует в каскаде реакций эндотоксического шока. Высказывается предположение, что эти эффекты могут быть обусловлены контролем уровня TNF.

Установлено, что в физиологических концентрациях глюкокортикоиды увеличивают секрецию MIF макрофагами и Т-лимфоцитами, подавляя в то же время выделение других провоспалительных цитокинов. Не исключено, что MIF выполняет функцию контррегулятора иммунного ответа по отношению к глюкокортикоидам, являющимся сильнейшими ингибиторами воспаления и клеточного иммунного ответа. Установлена способность МIF противостоять ингибирующему действию глюкокортикоидов на секрецию макрофагами других провоспалительных цитокинов – IL-1, IL-1, IL-6, IL-8, TNF.Повышение уровня МIF сопровождается контролем за иммуносупрессирующими эффектами эндогенных или экзогенных (используемых для терапии) глюкокортикоидов.

Каталитическая активность MIFдовольно широка, однако пока не ясно, какую роль она играет в условиях нормы и патологии.

Что касается других провоспалительных цитокинов, то они не играют столь существенной роли в развитии иммунного ответа, а потому для врача не представляют особого интереса.

Подводя итоги, мы хотим обратить внимание на следующие важнейшие функции провоспалительных цитокинов в развитии целого ряда симптомов при воспалении.

1. Повышение температуры тела при инфекционных процессах полностью зависит от действия на ЦНС IL-1 и IL-6.

2. Синтез белков острой фазы (БОВ) связан с действием на гепатоциты IL-1 и IL-6. БОВ обладают выраженной способностью опсонизировать внедрившиеся в организм бактерии и тем самым резко усиливают фагоцитарную активность нейтрофилов, моноцитов и макрофагов.

3. Развитие классических признаков воспаления целиком связано с действием TNF.

4. Лейкоцитоз в периферической крови, являясь характерной чертой воспаления и инфекционного процесса,обеспечивается GM-CSF, G-CSF и M-CSF, так как они усиливают пролиферацию и дифференцировку клеток предшественников костного мозга и ускоряют созревание гранулоцитов с 7 до 1,5 дней.

5. Миграция нейтрофилов и моноцитов в очаг воспаления зависит от хемокинов (IL-8, IL-16), а также от GM-CSF, усиливающих двигательную активность фагоцитов (Р.М. Хаитов, Б.В. Пинегин).