3.11.9. Взаимодействие клеток в иммунном ответе

Т-лимфоцит обязан распознать Аг для того, чтобы принять участие в иммунном ответе. Это происходит следующим образом. Аг, перешедший в иммуногенную форму на клетке Лангерганса или другой АПК, должен связаться с ТсR. Кроме того, кластер СD4 должен распознать антигенные детерминанты МНС-2, а СD8 – МНС-1. Это так называемое двойное распознавание, принцип которого заключается в обеспечении специфического взаимодействия в иммунном ответе только аутологичных клеток. На лимфоцит должны подействовать цитокины, а также костимуляторные сигналы, осуществляющие взаимосвязи между молекулами CD40 на АПК сCD154– на Тh.

На поверхности антигенпредставляющей клетки кроме молекул MНSесть еще так называемый белок В7 (CD80/86), который крайне необходим для запуска иммунного ответа. Этот белок экспрессируется на мембране АПК после присоединения Аг и взаимодействует с молекулой СD28, расположенной на мембране Тh1 или Тх2. Если по какой-либо причине это взаимодействие не произойдет, то Тh1 не будет секретировать IL-2, и,следовательно,иммунный ответ окажется заблокированным. Только после такой взаимосвязи наступает активация Тх и их пролиферация.

При развитии вторичного гуморального иммунного ответа поверхностный иммуноглобулиновый рецептор распознает растворимый Аг. Клетка поглощает его, расщепляет до низкомолекулярных пептидов и представляет в комплексе с HLA-2 Тh2. ОдновременноCD4-рецептор Тh2, расположенный рядом с антигенраспознающим рецептором, обязан распознать антигенные детерминантыHLA-2антигенпредставляющей клетки. Таким образом, и в этом случае наблюдается двойное распознавание. Описанный механизм активирует как В-клетки, так и Т-клетки. На Т-клетках подобная активация сопровождается экспрессией нового антигенного рецептора СD154, для которого на В-клетках имеется специфический лигандCD40. Это взаимодействие служит мощным индуктором для пролиферации В-лимфоцитов, которая существенно возрастает под влиянием IL-2. Выделяемые Тh2 цитокины – IL-4, IL-5, IL-6, IL-10 и др. – играют решающую роль в переключении иммуноглобулиновых генов и синтеза основных классов специфических иммуноглобулинов. Они необходимы для продукцииIgM, IgA, IgE-антител и слабоопсонирующихIgG-антител –IgG2 иIgG4.Для продукции сильно опсонирующих субклассовIgG – IgG1 иIgG3требуются цитокины, секретируемые Тh1.

Следует заметить, что при гуморальном иммунном ответе, возникающем в ответ на действие внеклеточных бактерий, окончательная гибель возбудителя происходит в нейтрофилах, а Ат, как и фрагменты компонента комплемента, резко усиливают этот процесс.

Если же заболевание вызывается вирусом, то образующиеся Ат препятствуют проникновению возбудителя в клетку.

Макрофаги, будучи фагоцитами, разрушают комплексы Аг+Ат. Фрагменты Аг, прочно соединяясь с молекулами HLA-2, выходят на мембрану макрофага и там распознаются преимуществено Тh1 или Тh2. При этом они активируются и начинают секретировать цитокины и, в первую очередь, If– сильнейший активатор макрофагов. Последний вызывает в них кислородный взрыв, продукцию TNF, IL-1, IL-6 и IL-8, являющихся мощными медиаторами воспаления, а также фактора, подавляющего миграцию макрофагов. Активация макрофагов столь сильна, что они способны уничтожать всех внутриклеточных паразитов. Следовательно, Тh1 вводятся в реакцию АПК, главным образом, макрофагами и в качестве эффектора также “нанимают” макрофаг.

Взаимодействие Аг с MНС на лимфоците является сигналом для возбуждения последнего и выполнения своих специфических функций.

Для того чтобы Тh2 или Тh3 начали синтезировать IL-4, IL-10 и другие цитокины, управляющие дифференцировкой В-лимфоцитов, необходимо, чтобы молекула мембраны Т-лимфоцита, получившая наименование СD40L (L-лиганд), вступила во взаимодействие с молекулой СD40 на мембране В-лимфоцита, распознавшего Аг. Следовательно, прежде чем Т-лимфоцит начнет управлять деятельностью В-лимфоцита, от последнего должна поступить “заявка”, которая служит для Т-лимфоцита сигналом на выработку цитокинов (рис. 17).

В процессе иммунного ответа лимфоциты также взаимодействуют с эндотелием и с клетками периферических тканей – ретикулярными клетками, фибробластами и другими. Это взаимодействие осуществляется при помощи интегринов, способствующих удержанию клеток друг около друга в нужном месте, т. е. обеспечивающих адгезию; хемокинов, привлекающих клетки в очаг повреждения; хоминг-рецепторов на лимфоцитах и других лейкоцитах и, наконец, адрессинов – молекул лигандов для хоминг-рецепторов на эндотелии в тканях.

Проникновение лимфоцита в патологический очаг осуществляется с помощью адгезивных молекул. На поверхности лимфоцита имеются молекулы,получившие наименованиеL-селектины, распознающие остатки гликоконъюгатов, и интегринов, которые узнают иммуноглобулиноподобные молекулы группыICAM, а также рецепторы этих молекул. В условиях нормы эндотелий практически не экспрессирует адгезивные молекулы. Однако при наличии воспалительного процесса и при появлении цитокинов происходит активация эндотелия (в очаге патологического процесса), клетки плоского эндотелия приобретают высокую кубовидную конфигурацию и экспрессируют Е-селектин, а также рецепторы для селектинов и интегринов. При этом создаются благоприятные условия для контактов между лейкоцитами (в частности, лимфоцитами, нейтрофилами) и клетками эндотелия, связанных с взаимодействием молекул адгезии. Сначала это слабые контакты, обусловленные селектинами. Затем под влиянием хемотаксических цитокинов(IL-8, IL-16и др.) усиливается экспрессия интегринов, и они вовлекаются в формирование контактов между эндотелием и лимфоцитами (или другими лейкоцитами). При этом клетки прочно прилипают к сосудистому эндотелию. Благодаря хемотаксису, обусловленному хемокинами, лейкоцит перемещается между эндотелиальными клетками вглубь ткани к очагу воспаления (Р.М. Хаитов).

Ранее мы указывали, как происходит проникновение нейтрофилов в очаг повреждения и осуществление фагоцитоза. Обычно фагоцитоз и иммунный ответ протекают одновременно и дополняют друг друга.

Иммунный ответ при проникновении Аг через кожу.Значительными особенностями отличается иммунный ответ при проникновении Аг через кожный барьер (рис. 18). Иммунная система кожи состоит из клеток Лангерганса, или эпидермальных дендритных клеток, внутриэпителиальных лимфоцитов и периваскулярных лимфоцитов в соединительнотканном слое дермы. Последние представляют собой Т-лимфоциты, несущие кластеры СD4 и CD8.

Иммунный ответ при проникновении Аг через кожу осуществляется следующим образом. Первыми в контакт с Аг вступают клетки Лангерганса. Связав Аг, они мигрируют по афферентным лимфатическим сосудам в регионарные лимфатические узлы. Уже по ходу миграции дендритные клетки расщепляют Аг, который приобретает иммуногенную форму и вступает во взаимодействие с HLA1 и 2 классов. Непосредственно в лимфоузлах клетки Лангерганса представляют антиген Тх. Активированные Аг СD4+-лимфоциты мигрируют из лимфоузлов через кровь. Часть из них возвращается в дерму и эпидермис. Это лимфоциты, на которых имеется специальная молекула, получившая наименование CLA-1 (Cutaneous limphocyte antigen-1). Среди активированных Т-лимфоцитов преобладают Тh1. Их функция, как известно, сводится, главным образом, к продукцииIL-2 и If, являющихся сильнейшими активаторами макрофагов. Последние в значительном количестве присутствуют в периваскулярном пространстве дермы. Именно макрофаги, активированные Тh1, распознавшими Аг, служат исполнительными клетками, подвергающими его деструкции и элиминации. Кроме того, макрофаги выделяют цитокины (IL-1, IL-6), которые способствуют дифференцировке В-лимфоцитов. Эту же функцию выполняют Тh2, выделяющие цитокины (IL-4, IL-10 и др.),cпособствующие переводу В-лимфоцитов в плазмоциты. Последние продуцируют IgA, содержащийся во всех секретах кожи (пот, секрет сальных желез и др.).

Иммунный ответ при проникновении Аг через слизистые.Иммунная система слизистых включает в себя следующие компоненты: 1. внутриэпителиальные лимфоциты (ВЭЛ); 2. лимфоциты lamina propria; 3. лимфоидные фолликулы слизистой. Большинство ВЭЛ относится кCTL(СD8+). Подавляющее количество лимфоцитов Lamina propria является активированными Тх. В качестве же исполнительных клеток выступают макрофаги, эозинофилы и тучные клетки. Наконец, здесь же находится значительное количество В-лимфоцитов и плазматических клеток, продуцирующих иммуноглобулины различных классов.

У взрослых людей 50-70% пейеровых бляшек составляют В-лимфоциты и только 10-30% – Т-лимфоциты. Эпителиальные клетки слизистой, покрывающей пейеровы бляшки, носят наименование М-клетки. Они отличаются чрезвычайно высоким уровнем пиноцитоза. В пейеровых бляшках чрезвычайно высок уровень Тх2, продуцирующих среди прочих цитокинов IL-5, IL-6, IL-10 и GTFи контролирующих синтез секреторного IgA. Продукция последнего в слизистых пищеварительного тракта весьма интенсивна (до 3 г в сутки). Следует также отметить, что присутствующие здесь Т-лимфоциты связывают микробные и пищевые суперантигены (И.М. Беляков).

Эозинофильный механизм иммунного ответа.Клетки Лангерганса в коже и слизистых улавливают минимальную дозу растворимыхАг и мигрируют в лимфатические узлы, где превращаются в дендритные клетки, после чего представляют Аг в комплексе с молекулами HLA Тh2, одновременно стимулируя их с помощьюIL-1. Тх2 продуцируют IL-4,IL-5,IL-10,IL-13, которые обеспечивают размножение эозинофилов, тучных клеток, базофилов, а также переводят В-лимфоциты в плазматические клетки, продуцирующие IgE и IgG₄. IgE фиксируется с помощью активных специфических центров на личинках паразита, а к свободному Fc-фрагменту прикрепляется эозинофил, который, дегранулируя, выделяет вещества, убивающие паразита. На тучных клетках и базофилах имеются также рецепторы для Fc-участка IgE. Присоединившийся к тучной клетке IgE соединяется с Аг, благодаря чему происходит дегрануляция этих клеток, а выделяемый ими медиатор потенцирует активность эозинофилов, одновременно вызывая аллергию немедленного типа.