3.9.8.3. Факторы, обеспечивающие эритропоэз

Для нормального эритропоэза, кроме действия микроокружения, необходимо наличие микроэлементов, гормонов, витаминов, ростовых факторов, интерлейкинов и специфических факторов эритропоэза – эритропоэтинов.

Железо. Для нормального эритропоэза в сутки требуется до 25 мг железа. Последнее поступает в костный мозг в основном при разрушении эритроцитов. Взрослому человеку для осуществления эритропоэза необходимо, чтобы с пищей и водой поступало не менее 12-15 мг железа в сутки. Однако из этого количества в кишечнике всасывается не более 1,0 мг, что компенсирует потери железа с калом, мочой и слущивающейся кожей. Железо откладывается в различных органах и тканях, главным образом в печени и селезенке. Это так называемое депо железа. Между депо и местами использования происходит постоянный обмен железа. Если железа в организм поступает недостаточно, то развивается железодефицитная анемия.

Всасыванию железа в кишечнике способствует аскорбиновая кислота, переводящая Fe³⁺в Fe²⁺, который сохраняет растворимость при нейтральных и щелочных pH. На участке слизистой тонкого кишечника имеется рецептор, облегчающий переход железа в клетки тонкого кишечника, а оттуда в плазму. В слизистой тонкого кишечника находится переносчик железа – белоктрансферрин– гликопротеин, относящийся к-глобулинам (образуется в печени) с молекулярной массой около 80000 Д, который может вступать в связь с Fe²⁺. Процесс же перехода железа из Fe²⁺в Fe³⁺происходит непосредственно в клетке. Молекула трансферрина связывает две молекулыFe²⁺и образует с ним комплекс. Трансферрин доставляет железо в клетки, имеющие трансферриновые рецепторы. На зрелых эритроцитах рецепторы к трансферрину практически отсутствуют, тогда как на эритробластах и ретикулоцитах их очень много. Так, ретикулоцит, способный синтезировать гемоглобин, может закреплять на своей поверхности до 50000 молекул трансферрина. Отщепление железа от молекулы трансферрина и его отдача в клетку – довольно сложный процесс, обеспечивающийся расходом энергии за счет распада АТФ. В эритробластах и ретикулоцитах железо используется на синтез гемоглобина.

В организме существует депо железа, к которому относится селезенка, костный мозг и печень. В клетках Fe³⁺соединяется с другим белком –ферритином. Последний содержится практически во всех тканях и является хранителем железа в клетке. Одна молекула ферритина способна связать до 4500 атомов железа. Кроме того, в макрофагах железо депонируется в виде гемосидерина, представляющего агрегаты частично денатурированного ферритина. Железо в соединении с ферритином может быть перенесено непосредственно от клеток хранения к клеткам предшественникам эритроцитов.

Важным компонентом эритропоэза является медь,которая непосредственно усваивается в костном мозге и принимает участие в синтезе гемоглобина. Если медь отсутствует, то эритроциты созревают лишь до стадии ретикулоцита. Медь катализирует образование гемоглобина, так как способствует включению железа в структуру гема. При недостатке меди плацдарм кроветворения в костном мозге сокращается, что приводит к развитию анемии.

Для эритропоэза необходимы и другие микроэлементы – кобальт, магний, марганец, селен, цинк и другие.

Для нормального эритропоэза требуются витамины, и в первую очередь витамин B₁₂ и фолиевая кислота, или витамин В₉. Эти витамины оказывают сходное взаимодополняющее действие. Витамин B₁₂ (внешний фактор кроветворения) синтезируется микроорганизмами, лучистыми грибками и некоторыми водорослями. Для его образования необходим кобальт. В организм человека витамин B₁₂поступает с пищей – особенно его много в печени, мясе, яичном желтке.

Для всасывания витамина B₁₂требуется внутренний фактор кроветворения, который носит наименованиегастромукопротеин. Это вещество является сложным комплексным соединением, состоящим из пептидов, образующихся при переходе пепсиногена в пепсин, и мукоидных веществ, секретируемых добавочными клетками желудка:

Активность гастромукопротеина определяется двумя реактивными группами, одна из которых входит в состав белковой части молекулы, осуществляя связывание с витамином B₁₂, а другая – в состав углеводной части, обеспечивая процесс всасывания витамина. Реактивная группа белковой части гастромукопротеина обеспечивает защиту витамина B₁₂от действия протеолитических ферментов и бактериальной флоры. Благодаря ей не происходит связывания витамина B₁₂другими белками.

При поступлении в желудок витамин B₁₂, содержащийся в пище, под действием соляной кислоты соединяется с так называемымR-белком, образуемым слюнными железами. Связывание же гастромукопротеина с витамином В₁₂происходит лишь в 12-перстной кишке, где имеется щелочная среда. В дальнейшем образовавшийся комплекс адсорбируется в подвздошной кишке с помощью специфического рецептора в присутствии ионов Са²⁺. Предполагается, что перенос в энтероцит осуществляется с помощью контрактильного белка, напоминающего актомиозин. Этот белок переносит комплекс в клетки тонкого кишечника. При переносе через эпителий, комплекс распадается на гастромукопротеин и витамин B₁₂, а последний, поступая в кровь, соединяется с белками переносчиками – транскобаламинами, синтезируемыми в печени. Основная масса витамина В₁₂откладывается в печени. Запасы его там настолько велики, что способны обеспечить процессы нормального кроветворения на протяжении от 1 года до нескольких лет. Однако постепенно они истощаются, что может привести к развитию анемии. По мере потребности витамин B₁₂из печени доставляется в костный мозг, где принимает участие в эритропоэзе.

Фолиевая кислота, или витамин B₉, является водорастворимым витамином, содержащимся во многих растительных продуктах, а также в печени, почках, яйцах. Она откладывается в печени и под влиянием витамина B₁₂и аскорбиновой кислоты переходит в активное соединение – фолиновую кислоту.

При дефиците витамина В₁₂и фолиевой кислоты нарушается синтез ДНК и РНК, а также гемоглобина. Известно, что витамин В₁₂содержится в виде 2 форм: метилкобаламин и дезоксиаденозил-В₁₂. Последний участвует в метаболизме жирных кислот и принимает участие в образовании гема, а метилкобаламин – в метаболизме фолиевой кислоты, которая необходима для синтеза ДНК.

Немаловажную роль в регуляции эритропоэза играют другие витамины группы B, а также железы внутренней секреции. Так, витамин В₆необходим для образования гема в эритробластах. Витамин В₂необходим для нормального течения окислительно-восстановительных процессов. При его дефиците развивается анемия.

Все гормоны, регулирующие обмен белков (соматотропный и тиреотропный гормоны гипофиза, гормон щитовидной железы – тироксин и др.) и кальция (парат-гормон, тиреокальцитонин), необходимы для нормального эритропоэза. Мужские половые гормоны (андрогены) слегка стимулируют эритропоэз, тогда как женские (эстрогены) – тормозят его, что обуславливает меньшее число эритроцитов у женщин по сравнению с мужчинами.

Цитокины. Особо важную роль в регуляции эритропоэза играют цитокины, и в первую очередь – специфический регулятор эритропоэза, получивший наименованиеэритропоэтина. Еще в 1906 году два французских ученых Карно и Дефлендер показали, что сыворотка из крови кроликов, перенесших кровопотерю, стимулирует эритропоэз. В дальнейшем было установлено, что эритропоэтины присутствуют в крови животных и людей, испытывающих гипоксию – недостаточное поступление к тканям кислорода. Это наблюдается при анемиях, подъеме на высоту, мышечной работе, при снижении парциального давления кислорода в барокамере, при тяжелых поражениях сердца и заболеваниях легких. В небольших концентрациях эритропоэтины обнаружены в крови здоровых людей, что позволяет считать их физиологическими регуляторами эритропоэза. Вместе с тем, при анемиях, сопровождающих заболевания почек, эритропоэтины отсутствуют, или их концентрация значительно снижается. В настоящее время известно, что эти вещества синтезируются и секретируются, в основном, перитубулярными клетками почки. Эритропоэтины образуются также макрофагами печени, селезенки, костного мозга.

Эритропоэтин является гликопротеидом с молекулярной массой 36000 Да. В то же время в Читинской медицинской академии установлено, что эритропоэтической активностью обладают полипептиды, молекулярная масса которых не превышает 10000 Да. В частности, подобные соединения обнаружены в костном мозге и эритроцитах.

Эритропоэтин оказывает действие непосредственно на клетки предшественники эритроидного ряда (БОЕэ и КОЕэ). Его функции сводятся к следующему: 1) ускоряет и усиливает переход БОЭэ в КОЕэ, а последние в эритробласты; 2) увеличивает число митозов клеток эритроидного ряда; 3) исключает один или несколько циклов митотических делений; 4) ускоряет созревание не делящихся клеток – нормобластов, ретикулоцитов; 5) увеличивает выход ретикулоцитов из костного мозга в общий кровоток; 6) усиливает синтез гемоглобина.

Значение эритропоэтина в процессе эритропоэза можно видеть на следующем примере. Эритроидные предшественники были добавлены к культуре костномозговых фибробластов. Однако в этих условиях их развитие не происходило. Как только к культуре был добавлен эритропоэтин, наступала быстрая пролиферация клеток предшественников эритроцитов, которые буквально втискивались в промежутки между фибробластами.

Наряду с эритропоэтинами в крови находятся также и ингибиторы эритропоэза. Они образуются в почках и печени. Под воздействием ингибиторов эритропоэза тормозится синтез гемоглобина и удлиняются сроки перехода одних форм молодых эритроцитов в другие.

Интенсивность эритропоэза у человека в значительной степени определяется соотношением эритропоэтинов и ингибиторов эритропоэза.

Следует заметить, что после образования БОЕэ на неё кроме эритропоэтина оказывают влияние IL-3и GM-СSF, благодаря чему она превращается в КОЕэ, переходящую под воздействием эритропоэтина в эритробласт.

Важная роль в эритропоэзе принадлежит ядерным факторам – GАТА-1 и NFE-2. Отсутствие ГАТА-1 полностью предотвращает образование эритроцитов, недостаток НФЭ-2 нарушает всасывание железа в кишечнике и синтез глобина.

Мы перечислили лишь основные соединения, влияющие на эритропоэз, ибо этот процесс до сих пор изучен недостаточно и роль многих ростковых факторов нуждается в уточнении.