logo search
1й раздел

75. Пенициллины.

Пенициллины

1. Биосинтетические пенициллины (Benzylpenicillini-natrium — фл. по 250.000, 500.000, 1.000.000 ЕД — в/м, в/в; бензилпенициллина калиевая соль; феноксиметилпенициллин; Bicillinum — фл. по 300.000, 600.000, 1.200.000, 2.400.000 ЕД — в/м; бициллин V, бензатин бензилпенициллин).

2. Полусинтетические пенициллины:

а) пенициллиназоустойчивые с преимущественной активностью в отношении грамположительных микроорганизмов (Oxacillini-natrium — фл. по 0,25 и 0,5 г — в/м, в/в, т. по 0,25 и 0,5 г — д/е, капс. по 0,25 г; диклоксациллин; флуклоксациллин; клоксациллин; нафциллин);

б) широкого спектра действия:

3. Комбинированные препараты пенициллинов с ингибиторами -лактамаз (клавулановая кислота; сульбактам; тазобактам).

группы β-лактамных антибиотиков.

1) пенициллины

2) цефалоспорины и цефамицины

3) монобактамы

4) карбапенемы

Классификация пенициллинов (укажите высокоактивные препараты).

1) Биосинтетические пенициллины:

а) для парентерального введения: бензилпенициллин (Na и К соли), бензилпенициллин прокаин, бензатина бензилпенициллин (бициллин –1.)

б) для приёма внутрь: феноксиметилпенициллин (пенициллин V).

2) Изоксазолпенициллины (антистафилококковые пенициллины, устойчивые к β - лактамазам): оксациллин, флуклоксациллин, клоксациллин.

3) Аминопенициллины (широкого спектра действия): амоксициллин, ампициллин.

4) Карбоксипенициллины (антипсевдомонадные): карбенициллин, тикарциллин.

5) Уреидопенициллины (антипсевдомонадные): пиперациллин, азлоциллин.

6) Комбинированные препараты пенициллинов с ингибиторами β - лактамаз: амоксиклав (амоксициллин + калия клавуланат), уназин (ампициллин+сульбактам), тазоцин (пиперациллин + тазобактам).

Побочные эффекты пенициллинов.

1. Аллергические реакции (сыпь, эозинофилия, отек Квинке, перекрестная аллергия) – наиболее часто на природные пенициллины.

2. Нейротоксические эффекты (в высоких дозах, при эндолюмбальном введении) – судороги, менингизм, галлюцинации, бред, кома (антагонисты – ГАМК)

3. Карбоксипенициллины и уреидопенициллины – острый интерстициальный нефрит, дисбактериоз, тромбоцитопения, нейтропения, лейкопения.

Бензилпенициллина натриевая и калиевая соли, феноксиметилпенициллин, бензатина бензилпенициллин (бициллин-1). Оксациллин, амоксициллин, карбенициллин, пиперациллин, ко-амоксиклав.

БЕНЗИЛПЕНИЦИЛЛИНА КАЛИЕВАЯ СОЛЬ (Веnzylpenicillinum-kаlium).

Синоним: Веnzylpenicillinum Kalicum.

Физические свойства такие же, как у бензилпенициллина натриевой соли.

Теоретическая активность 1600 ЕД в 1 мг; практически выпускается с активностью не менее 1530 ЕД в 1 мг.

По антибактериальному действию, показаниям к применению и дозам не отличается от бензилпенициллина натриевой соли, но назначается главным образом для внутримышечного и подкожного введения, а также местно (в виде аэрозоли, глазные капли). Эндолюмбально не вводят. Для внутривенных инъекций применяют натриевую соль бензилпенициллина.

Возможные осложнения, меры предосторожности, противопоказания, форма выпуска и хранение такие же, как для бензилпенициллина натриевой соли.

БЕНЗИЛПЕНИЦИЛЛИНА НАТРИЕВАЯ СОЛЬ (Веnzylpenicillinum-natrium).

Синоним: Веnzylpenicillinum Natricum.

Очень легко растворим в воде, растворим в спирте.

Теоретически активность натриевой соли бензилпенициллина равна 1670 ЕД в 1 мг, практически препарат выпускается активностью не менее 1600 ЕД в 1 мг.

Бензилпенициллин активен в отношении грамположительных микроорганизмов (стафилококков, стрептококков, пневмококков, возбудителя дифтерии, анаэробных спорообразующих палочек, палочки сибирской язвы), грамотрицательных кокков (гонококков, менингококков), а также в отношении спирохет, некоторых актиномицетов и других микроорганизмов. Препарат неэффективен в отношении большинства грамотрицательных бактерий, риккетсий, вирусов, простейших, грибов.

К действию бензилпенициллина устойчивы штаммы стафилококков, образующие фермент пенициллиназу, разрушающий бензилпенициллин. Низкая активность бензилпенициллина в отношении бактерий кишечной группы, синегнойной палочки и других микроорганизмов также связана в определенной маре с выработкой ими пенициллиназы.

Бензилпенициллин при внутримышечном введении быстро всасывается в кровь и обнаруживается в жидкостях и тканях организма; в спинномозговую жидкость проникает в незначительных количествах. Максимальная концентрация в крови наблюдается после внутримышечного введения через 30 - 60 мин. При подкожном введении скорость всасывания менее постоянна, обычно максимальная концентрация в крови отмечается через 6О мин. Через 3 - 4 ч после однократной внутримышечной или подкожной инъекции в крови обнаруживаются лишь следы антибиотика. Чтбы поддержать концентрацию на достаточно высоком для необходимого терапевтического эффекта уровне, надо производить инъекции через каждые 3 - 4 ч. При внутривенном введении, концентрация пенициллина в крови быстро снижается. При приеме внутрь препарат плохо всасывается и разрушаетая желудочным соком и пенициллиназой, продуцируемой микрофлорой кишечника. Выделяется в основном почками.

Концентрация и продолжительность циркуляции бензилпенициллина в крови зависят от величины вводимой дозы. Антибиотик хорошо проникает в ткани и жидкости организма. В спинномозговой жидкости он обнаруживается в норме в незначительном количестве, однако при воспалении мозговых оболочек его концентрация повышается.

Применяют бензилпенициллин при болезнях, вызванных чувствительными к нему микроорганизмами: крупозной и очаговой пневмониях, остром и подостром септическом эндокардитах, раневых инфекциях, гнойных инфекциях кожи, мягких тканей и слизистых оболочек, гнойном плеврите, перитоните, цистите, септицемии и пиемии, остром и хроническом остеомиелите, разных формах ангин, дифтерии, рожистом воспалении, гнойно-воспалительных заболеваниях в акушерско-гинекологической и оториноларингологической практике; при воспалительных заболеваниях глаза, менингите (При воспалении мозговых оболочек препарат проникает через гематоэнцефалический барьер, однако для получения терапевтического эффекта при внутримышечном применении его необходимо вводить в больших дозах. В особо тяжелых случаях внутримышечное введение комбинируют с эндолюмбальным.), скарлатине, гонорее, бленнорее, сифилисе, сибирской язве, актиномикозе и других инфекционных заболеваниях.

При инфекциях, вызванных чувствительными к пенициллину микроорганизмами, бензилпенициллин является эффективным лекарственным средством.

Бензилпенициллин и другие препараты этой группы эффективно действуют на все формы сифилиса. Они являются основными средствами лечения этого заболевания. Активные формы сифилиса лучше поддаются лечению пенициллинами.

При инфекциях, вызванных микроорганизмами, не чувствительными к пенициллину (в том числе при гриппе без осложнений бактериальной инфекцией), применение бензилпенициллина нерационально и не вполне безопасно в связи с возможными побочными явлениями, вызываемыми антибиотиком.

Бензилпенициллина натриевую соль вводят в виде растворов внутримышечно или подкожно, а при необходимости - в вену и в полости (брюшную, плевральную и др.). При заболеваниях легких применяют также в виде аэрозоля, при заболеваниях глаз - в виде глазных капель и субконъюнктивально.

Из всех препаратов бензилпенициллина, только натриевую соль вводят эндолюмбально. Другие препараты пенициллина для этой цели не применяют.

Наиболее распространен внутримышечный способ введения бензилпенициллина. Для внутримышечного введения препарат готовят ех tempore, добавляя к содержимому флакона 1 - 3 мл стерильной воды для иньекций, изотонического раствора натрия хлорида или 0, 5 % раствора новокаина. Раствор в новокаине обеспечивает несколько более длительное пребывание препарата в организме (см. Бензилпенициллина новокаиновая соль). Готовят растворы, соблюдая правила асептики. Растворитель вводят стерильным шприцем непосредственно во флакон, прокалывая для этого резиновую пробку флакона, предварительно протертую спиртом. Растворы бензилпенициллина в растворе новокаина иногда становятся мутными вследствие образования новокаиновой соли бензилпенициллина. Это не является препятствием для внутримышечного введения.

Вводят бензилпенициллин внутримышечно обычно глубоко в мышцы. Внутривенно (струйно или капельно) вводят бензилпенициллина натриевую соль при тяжелых заболеваниях (сепсис, менингит и др.).

Растворы используют сразу после приготовления, не допуская добавления к ним других лекарств.

Внутривенно бензилпенициллина натриевую соль вводят 1 - 2 раза в сутки в сочетании с внутримышечными инъекциями.

Лечение бензилпенициллином (и другими препаратами этой группы) больных сифилисом, а также гонореей производят по специально разработанным схемам.

Эндолюмбально бензилпенициллина натриевую соль вводят при гнойных заболеваниях головного и спинного мозга и мозговых оболочек. Перед инъекцией (в зависимости от уровня внутричерепного давления) удаляют из спинномозгового канала 5 - 10 мл спинномозговой жидкости и добавляют ее к раствору антибиотика в равном соотношении. Вводят медленно (1 мл в минуту), обычно раз в сутки в течение 2 - 3 дней, затем переходят к внутримышечным инъекциям.

Подкожно применяют бензилпенициллина натриевую соль для обкалывания инфильтратов.

В полости (брюшную, плевральную и др.) вводят раствор бензилпенициллина натриевой соли в концентрации 10 000 - 20 000 ЕД в 1 мл для взрослых и 2000 - 5000 ЕД в 1 мл для детей. Растворяют в стерильной воде для инъекций или изотоническом растворе натрия хлорида. Продолжительность введения 5 - 7 дней, затем переходят на внутримышечное введение.

При заболеваниях легких (хронические бронхиты, пневмонии, гангрена легких и др.) часто применяют аэрозоль пенициллина. Разводят в 3 - 5 мл дистиллированной воды; применяют 1 - 2 раза в сутки; продолжительность ингаляции 10 - 30 мин. При нагноительных процессах в легких вводят также раствор препарата интратрахеально (после тщательной анестезии зева, гортани и трахеи).

При заболеваниях глаз (острый конъюнктивит, язва роговицы, гонобленнорея и др.) иногда назначают глазные капли, содержащие 20 000 - 100 000 ЕД натриевой соли бензилпенициллина в 1 мл изотонического раствора натрия хлорида или дистиллированной воды.

Для ушных капель или капель в нос применяют растворы, содержащие 10 000 100 000 ЕД в 1 мл.

Лечение бензилпенициллином в зависимости от формы и тяжести болезни может продолжаться от 7 - 10 дней до 2 мес и больше (при сепсисе, септическом эндокардите и т. п.). Если через 3 - 5 дней после начала лечения эффекта не отмечается, следует перейти к применению других антибиотиков либо вводить бензилпенициллин вместе с другими антибиотиками или синтетическими химиотерапевтическими препаратами.

Комбинированная терапия может усиливать эффективность препаратов и предупреждать развитие устойчивых форм бактерий; следует, однако, учитывать возможность усиления побочных эффектов.

Применять бензилпенициллин и содержащие его препараты необходимо только по назначению и под наблюдением врача. Пенициллин назначают лишь в тех случаях, если заболевание вызвано чувствительными к этому антибиотику микроорганизмами.

Следует иметь в виду возможность развития резистентности ряда возбудителей (особенно пенициллиназообразующих стафилококков) к бензилпенициллину.

Необходимо учитывать, что применение недостаточных доз бензилпенициллина (как и других антибиотиков) или слишком раннее прекращение лечения часто приводит к появлению резистентных штаммов возбудителей.

При обнаружении резистентности возбудителей к бензилпенициллину следует заменить его другим антибиотиком.

Бензилпенициллина натриевая соль и другие препараты пенициллина могут вызывать различные побочные явления. У некоторых больных, особенно с повышенной чувствительностью, наблюдаются головная боль, повышение температуры тела, крапивница, сыпь на коже и слизистых оболочках, боли в суставах, эозинофилия, ангионевротический отек и другие аллергические реакции; описаны случаи анафилактического шока со смертельным исходом.

При ингаляциях пенициллина могут развиться фарингиты и ларингиты аллергического характера, приступы бронхиальной астмы.

В случае выраженных аллергических реакций назначают адреналин, глюкокортикоиды, противогистаминные препараты (димедрол или другие), кальция хлорид. Применяют также ферментный препарат пенициллиназу (см.). При тяжелых аллергических реакциях назначают преднизолон или другие глюкокортикостероиды.

При первых признаках анафилактического шока должны быть приняты меры для выведения больного из этого состояния (введение адреналина, димедрола, кальция хлорида, применение сердечных средств, вдыхание кислорода, согревание и др.; сразу после выведения больного из состояния асфиксии и шока вводят 1 000 000 ЕД пенициллиназы).

Применение очень больших доз бензилпенициллина и особенно при эндолюмбальном введении может вызвать нейротоксические явления (тошнота, рвота, повышение рефлекторной возбудимости, симптомы менингизма, судороги, кома). Эндолюмбальные инъекции должны проводиться с большой осторожностью.

При назначении бензилпенициллина и препаратов, содержащих пенициллин, необходимо выяснить, не наблюдалось ли у больного осложнений (токсико-аллергические реакции) при предшествующем применении пенициллина.

В связи с возможностью появления грибковых поражений слизистых оболочек и кожи, особенно у новорожденных, лиц пожилого возраста и ослабленных больных, целесообразно при лечении пенициллином назначать витамины группы В и витамин С, а при необходимости - нистатин или леворин.

Бензилпеницллин и все другие препараты пенициллина противопоказаны больным с повышенной чувствительностью к пенициллину, страдающим бронхиальной астмой, крапивницей, сенной лихорадкой и другими аллергическими заболеваниями, а также лицам с повышенной чувствительностью и необычными реакциями при приеме других антибиотиков и других лекарственных препаратов.

Противопоказанием к эндолюмбальному введению служит также эпилепсия.

Рекомендуется не вводить свыше 20 000 000 ЕД в сутки лицам в возрасте старше 60 лет и не вводить массивные дозы беременным.

ФЕНОКСИМЕТИЛПЕНИЦИЛЛИН (Рhenoxymethylpenicillinum).

Синонимы: Вегациллин, Пенициллин-фау, Арореn, Аscillin, Вramcillin, Distасillin, Faucilline, Fenoxypen, Меropenin, Оracillinе, Оratren, Реncillin V, Рhenoсillin, Stabicillin, Vaucillin, V-Сilin, Vegacillin и др.

Феноксиметилпенициллин (феноксиметилпенициллиновая кислота) является антибактериальным веществом; продуцируемым грибом Penicillium notatum или различными микроорганизмами.

По химическому строению, отличается от бензилпенициллина наличием в молекуле феноксиметильной группы вместо бензильной; отличается от бензилпенициллина кислотоустойчивостью, что делает его пригодным для применения внутрь. Не разрушается кислотой желудочного сока; хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта и создает высокую и более длительную концентрацию пенициллина в крови. Под действием пенициллиназы феноксиметилпенициллин разрушается.

Применают феноксиметилпенициллин при лечении инфекционных заболеваний, вызванных чувствительными к пенициллину микроорганизмами. Назначают его главным образом при инфекциях средней тяжести.

Препарат используют с профилактической целью при вспышках скарлатины, при ангине, после тонзиллэктомий, для профилактики ревматических атак, а также при дифтерийном носительстве. При гонорее феноксиметилпенициллин менее эффективен, чем препараты пенициллина, вводимые парентерально. Для лечения больных сифилисом (детей и взрослых) его используют в случаях, если затруднено применение препаратов пенициллина в виде инъекций, при этом препарат назначают внутрь в дозах, превышающих вдвое дозы пенициллина при парентеральном введении.

Назначают феноксиметилпенициллин внутрь в виде таблеток или суспензии. Принимают за 1/2 - 1 ч до еды. Суточную дозу дают в 4 - 6 приемов.

Суспензию феноксиметилпенициллина назначают главным образом детям. Готовят ее из порошка для суспензии. Срок годности готовой суспензии (хранят при температуре от + 4 до + 6 'С) не более 14 дней, при комнатной температуре - не более 8 дней.

Длительность лечения феноксиметилпенициллином устанавливают индивидуально в зависимости от характера заболевания.

При тяжелых формах заболеваний рекомендуется начинать с вмутримышечного введения бензилпенициллина и затем назначать феноксиметилпенициллин внутрь.

Так же как бензилпенициллин, феноксиметилпенициллин может вызывать различные побочные явления, в том числе аллергические реакции, расстройства функций желудочно-кишечного тракта (понос, рвота) и др.

П репарат противопоказан при повышенной чувствительности к пенициллину. Не следует назначать феноксиметилпенициллин при нарушениях всасывания из желудочно-кишечного тракта.

Выпускаемый за рубежом препарат оспен (Ospen) [синоним: бимепен (Вimepen)] является производным феноксиметилпенициллина (бензатин-феноксиметилпенициллин).

Всасывается при приеме внутрь медленнее, чем феноксиметилпенициллин, и обеспечивает более длительное и равномерное сохранение терапевтической концентрации в крови.

БИЦИЛЛИН-1 (Вicillinum-1).

N, N-Дибензилэтилендиаминовая соль бензилпенициллина.

Синонимы: Benzacillin, Benzatini, Benzethacil, Benzylpenicillin-Benzatine, Benzylpenicillinum, Diaminpenicillin, Dibencil, Duapen, Duropenin, Extencillin, Moldamin, Penadur, Tardocillin и др.

Бициллин-1 является препаратом пролонгированного действия. При внутримышечном введении в виде суспензии, медленно всасывается и в течение длительного времени поступает в кровь.

Применяют при инфекционных заболеваниях, вызванных возбудителями, чувствительными к пенициллину (стрептококки, пневмококки, стафилококки и др.).

Особенно показано применение бициллина-1 при необходимости создать длительно терапевтическую концентрацию пенициллина в крови. Показан также для профилактики и лечения ревматизма и лечения сифилиса (см. также Бициллин-5).

Препарат вводят только внутримышечно. Внутривенное и эндолюмбальное введение не допускается.

Суспензию бициллина-1 готовят асептически непосредственно перед употреблением: во флакон с бициллином вводят 2 - 3 мл стерильной воды для инъекций или изотонического раствора натрия хлорида, смесь перемешивают до получения равномерной взвеси, которую вводят глубоко в верхний наружный квадрант ягодицы.

Для лечения сифилиса, бициллин-1 применяют по специальной инструкции.

После инъекции препарата (как и других пролонгированных препаратов пенициллина) возможна болезненность в месте введения.

Противопоказания и меры предосторожности такие же, как для бензилпенициллина натриевой соли.

ОКСАЦИЛЛИНА НАТРИЕВАЯ СОЛЬ (Охасillinum-natriu m).

Натриевой соли 3-фенил-5-метил-4-изоксазолил-пенициллина моногидрат.

Синонимы: Вristopen, Сryptocillin, Мicropenin, Оxacillinum natricum, Oхаzocillinе, Реnstaphocid, Рrostaphlin, Resistopen, Stapenor и др.

Оксациллин является полусинтетическим пенициллином. В его молекуле 6-аминопенициллановая кислота ацилирована остатком 5-метил-3-фенилизоксазо-4-карбоновой кислоты.

Спектр антибактериального действия оксациллина подобен спектру бензилпенициллина.

Основной особенностью оксациллина является его эффективность в отношении штаммов микроорганизмов, резистентных к пенициллину, что связано с его устойчивостью к пенициллиназе. Кроме того, оксациллин сохраняет активность в кислой среде желудка, что позволяет применять его не только внутримышечно, но и внутрь.

Оксациллин хорошо всасывается из желудочно-кишечного тракта. Он относительно быстро выделяется почками; для поддержания терапевтической концентрации в крови его необходимо принимать каждые 4 - 6 ч.

Применяют оксациллин при инфекциях, вызванных пенициллиназообразующими стафилококками, устойчивыми к бензилпенициллину и феноксиметилпенициллину (септицемии, пневмонии, эмпиемы, абсцессы, флегмоны, остеомиелит, инфицированные ожоги, раневые инфекции и др.). Препарат назначают также при смешанных инфекциях, когда одновременно имеются чувствительные и устойчивые к бензилпенициллинам грамположительные микроорганизмы. При инфекциях, вызванных стафилококками, чувствительными к бензилпенициллину, применять оксациллина натриевую соль нецелесообразно. Препарат эффективен при лечении больных сифилисом.

Назначают внутрь, внутримышечно или внутривенно.

При невозможности приема препарата внутрь или недостаточной эффективности его при таком способе введения, назначают внутримышечно или внутривенно.

Для парентерального введения готовят растворы ех tempore.

Продолжительность лечения составляет обычно 7 - 10 дней, а при тяжелых заболеваниях (сепсис, септическнй эндокардит и др.) - 2 -3 нед или более.

При лечении оксациллином могут наблюдаться аллергические реакции. В отдельных случаях возможны тошнота, рвота, диарея. При выраженных побочных явлениях прекращают временно или полностью прием препарата; при необходимости одновременно с оксациллина натриевой солью назначают противогистаминные препараты, глюкокортикостероиды.

Оксациллин противопоказан при повышенной чувствительности к пенициллину и аллергических заболеваниях.

КАРБЕНИЦИЛЛИНА ДИНАТРИЕВАЯ СОЛЬ (Carbenicillinum-dinatricum).

Динатриевая соль 6-(a -карбоксифенилацетамидо)-пенициллановой кислоты.

Синонимы: Аnabactyl, Саrbapen, Саrbecillinum disodium, Саrbecin, Сarbipen, Fugacillin, Geopen, Gripenin, Мicrocillin, Рiopen, Руocianil, Руocillin, Руораn, Руореn, Rexcilina и др.

Препарат является полусинтетическим производным пенициллина. Обладает широким спектром антимикробной активности в отношении грамотрицательных и грамположительных микроорганизмов. На штаммы стафилококков, образующие пенициллиназу, препарат не действует.

Выделяется в значительной степени почками.

Назначают при заболеваниях, вызванных грамотрицательными микроорганизмами, чувствительными к этому антибиотику: инфекции мочевых путей, септицемия, эндокардит, менингит, остеомиелит, перитонит, гнойный отит, раневые инфекции, инфицированные ожоги и др. Применение препарата при инфекциях, вызванных грамположительными микроорганизмами, нецелесообразно.

Вводят внутримышечно или внутривенно (струйно или капельно).

При тяжелых инфекциях (септицемия, менингит, эндокардит, остеомиелит, перитонит), вызванных Рs. аеruginosa, Рroteus vulgaris и другими грамотрицательными микроорганизмами, необходимо поддержание в крови высоких концентраций препарата, что достигается его внутривенным введением.

Растворы карбенициллина динатриевой соли готовят непосредственно перед введением. Длительность лечения зависит от формы и тяжести заболевания и составляет 10 - 14 дней.

При применении карбенициллина динатриевой соли возможны аллергические реакции, что требует отмены препарата и десенсибилизирующей терапии. Внутримышечное введение может быть болезненным, а при введении в вену могут развиться флебиты. У больных с нарушениями функции почек высокие дозы препарата могут привести к развитию геморрагического синдрома (вследствие нарушения свертывания крови). Препарат усиливает действие пероральных антикоагулянтов.

Карбенициллин противопоказан при повышенной чувствительности к другим пенициллинам.