Энзимодефицитные гемолитические анемии Острая лекарственная гемолитическая анемия у лиц с врожденной недостаточностью в эритроцитах дегидрогеназы глюкозо-6-фосфата

В настоящее время значительно возрос интерес к острым гемолитическим состоя­ниям, возникающим в связи с приемом неко­торых лекарственных веществ. Причиной повышенного интереса к этим состояниям послужили два обстоятельства: во-первых, значительно увеличившийся за последние десятилетия список лекарственных препара­тов, вызывающих у особо чувствительных лиц массивный внутрисосудистый распад крови, и, во-вторых, обнаружение новых фактов, позволивших выдвинуть принци­пиально новую, энзимодефицитную, концепцию острых медикаментозно провоци­руемых гемолитических анемий.

Впервые представление о возможности возникновения гемолитической анемии в свя­зи с нарушением энзимных структур эритро­цитов возникло после того, как работами Weinstein, Dern и др. было показано, что по­вышенная чувствительность эритроцитов к примахину зависит от интринзивного (т. е. внутреннего) дефекта в самих эритроци­тах. В настоящее время имеются все осно­вания считать, что гемолитические состоя­ния, вызванные приемом лекарств, обуслов­лены не прямым токсическим действием или передозировкой лекарственного вещества, а врожденной, генетически обусловленной энзимопенией, т. е. дефицитом опреде­ленных ферментных структур в самих эри­троцитах.

Этиология и патогенез. Согласно данным современных исследователей (Beutler и соавторы), чувствительные к некоторым лекарствам эритроциты отличаются от нор­мальных, устойчивых эритроцитов снижен­ным содержанием редуцированного глютатиона (GSH). Это свойство выявля­ется особенно демонстративно при помощи так называемого теста на стабиль­ность глютатиона («Glutathione stability test»), заключающегося в испытании устойчи­вости эритроцитов in vitro, после инкубации с фенилгидразином.

В то время как в нормальных, «нечувствитель­ных» к воздействию лекарственных веществ эри­троцитах содержание редуцированного глютатиона после инкубации с фьнилгидразином составляет 44 мг%, в «чувствительных» эритроцитах (у лиц, предрасположенных к лекарственному гемолизу) содержание глютатиона падает до 12 мг%.

Доказано, что «нестабильность», т. е. на­клонность к снижению содержания глюта­тиона в эритроцитах под влиянием некоторых фармакологических средств, связана с дефицитом в эритроцитах дегидрогеназы глюкозо-6-фосфата (ДГ6Ф).

Непосредственные определения содержа­ния ДГбФ в эритроцитах (Sansone, Zinkham, Gross и др.) обнаружили дефицит этого фер­мента во всех случаях медикаментозно спро­воцированного гемолиза. Это дало основание считать, что основным нарушением при лекарственном гемолизе явля­ется врожденная ДГ6Ф-недостат о ч н о с т ь эритроцитов.

Роль ДГ6Ф во внутриэритроцитарных энзимных процессах, обеспечивающих со­хранность эритроцитов при воздействии раз­личных агентов (в том числе лекарственных) окисляющего действия, будь то лекарствен­ные препараты или растительные фенолы бобовых, сводится к участию в пентознофосфатном цикле метаболизма глюкозы и в цикле глютатиона (см. схему).

Роль дегидрогеназы глюкозо-6-фосфата во внутриэритроцитарном цикле глютатиона

Как видно из представленной схемы, основное значение ДГбФ в цикле глютатиона заключается в том, что при каталитическом участии этого фермента осуществляется вос­становление важнейшего донатора водоро­да — никотинамид-аденин-динуклеотидфосфата, или NADP (по старой номенклату­ре трифосфопиридин-нуклеотида, или TPN) в NADPH₂. В качестве донатора водорода NADPH₂ обеспечивает восстановление окиси глютатиона GSSG в редуцированный глютатион — GSH при посредстве фермента глютатион-редуктазы (ГР).

Окислительно — восстановительный цикл глютатиона, в процессе которого глютатион то присоединяет водород, то, самоокисляясь, отдает его, представляет собой важнейшую форму бескислородного дыхания.

Быстрая регенерация глютатиона предо­храняет гемоглобин от окислительной дена­турации, промежуточным этапом которой является метгемоглобинемия с образованием телец Гейнца—Эрлиха, а конечным резуль­татом — гемолиз.

С истощением процессов регенерации глю­татиона вследствие физиологического старе­ния эритроцитов и снижения активности ДГ6Ф прекращаются внутриклеточные окис­лительно-восстановительные процессы, на­ступает «химическая», а, следовательно, и биологическая смерть эритроцита — послед­ний либо становится «добычей» фагоцитирующих клеток ретикуло-гистиоцитарной си­стемы (при физиологическом старении), либо подвергается внутрисосудистому распаду под влиянием окислительных агентов — лекар­ственных препаратов, бобовых «токсинов», диабетического ацидоза (при врожденной не­достаточности ДГ6Ф).

Итак, непосредственная причина острого лекарственного гемолиза — это недостаточ­ное содержание в эритроцитах восстанов­ленного глютатиона, вызванного в свою оче­редь недостаточным содержанием восстанов­ленного NADP в связи с дефицитом ДГ6Ф.

Сниженными по сравнению со здоровыми лицами запасами восстановленного глюта­тиона в эритроцитах объясняется основной конституциональный дефект лиц с дефици­том ДГ6Ф, состоящий в том, что гемолиз у таких лиц вызывается значительно мень­шими, терапевтическими дозами лекарствен­ных веществ. Эти же лекарства у здоровых лиц или совсем не вызывают гемолиза, или вызывают его в значительно больших, ток­сических дозах, под влиянием которых в конце концов иссякают запасы глютатиона и в нормальных эритроцитах.

Непосредственный механизм гемолиза еще недостаточно изучен. Полагают, что вслед­ствие нарушения глютатионового цикла («дыхания») повышается проницаемость мембраны эритроцита по отношению к ионам натрия, что ведет к острому набуханию эри­троцитов и гемолизу.

Совершенно естественно, что гемолизу в первую очередь подвергаются наиболее ста­рые эритроциты с наиболее низким содержа­нием ДГ6Ф.

В отличие от эритробластов, безъядерные эритроциты, не обладающие митохондриальным аппаратом, не в состоянии синтезиро­вать ДГ6Ф. Поэтому запасы энзимов, в том числе ДГ6Ф, в эритроцитах постепенно исся­кают. При врожденной недостаточности ДГ6Ф в эритроцитах последние с возрастом утрачивают тот минимум ДГ6Ф, который необходим для защиты клетки от деструк­тивного влияния окисляющих агентов, и про­исходит массовый гемолиз «старой» популя­ции эритроцитов. Появляющаяся на смену старой популяции новая популяция «моло­дых» эритроцитов как обладающая более бо­гатым содержанием тех же энзимов менее уязвима по отношению к окислительным агентам.

Нестойкость (нестабильность) фермента­тивных систем эритроцитов, приводящая к развязыванию гемолиза, провоцируется в ряде случаев не только приемом медика­ментов, но и другими биологическими при­чинами — инфекционными (вирусными) воз­будителями, употреблением в пищу и даже вдыханием цветочной пыльцы некоторых ра­стений, так называемый фавизм.

В настоящее время известно свыше 40 раз­личных видов медикаментов, антибиотиков, растений, грибков и грибов, не считая бакте­риальных и вирусных инфекций, вызываю­щих гемолиз у лиц с недостаточностью в эритроцитах ДГ6Ф.

Медикаментозные и другие средства, могущие спро­воцировать острый гемолитический криз у лиц с ДГбФ-дефицитными эритроцитами (по Bernard и Ruffie с дополнениями)

1. ХИМИОПРЕПАРАТЫ

а) хинолиновые: хинин, хинакрин, хиноцид, хинидин, примахин, плазмохин (проэхин, памахин), пентахин, хлорохин (резохин, делагил).

б) сульфаниламиды: сульфидин, сульфадимезин, сульфадиазин, сульфацитамид (альбуцид), ацетилсульфаниламид, сульфатиазол, сульфоксон, тиазосульфон, белый стрептоцид, сульфапиридин, сульфамеразин, сульфизоксазол, азульфидин, сульфабензоиламид, дисулон.

2. антипиретики и анальгетики: аспирин, ацетатанилид, фенацитин, амидопирин, антипирин, криогенин, фенилсемикарбазид.

3. антибиотики и другие противомикробные (противопаразитарные) средства: хлорамфеникол (хлормицетин), фурадантин, фуразолидин, нитрофуразон, ПАСК, метиленовая синяя.

4. гемолитики: фенилгидразин, ацетилфенилгидразин.

5. витамин к и его водорастворимые дериваты.

fi. растительные продукты: стручковые и некото­рые бобовые (Vicia fava).

7. микроорганизмы: вирус инфлюэнцы.

Предполагавшаяся гемолитическая роль других растительных продуктов [вербена, люпин, альпийская фиалка (Cyclamen), смор­чок обыкновенный, мужской папоротник], а также сальмонеллезной инфекции, равно как аскорбиновой кислоты, не получила под­тверждения.

Развитие острого внутрисосудистого гемо­лиза у особо чувствительных лиц отмечено и в связи с эндогенными интоксикациями, в частности диабетическим ацидозом.

Все вещества, способные вызывать острый внутрисосудистый гемолиз, объединяются общностью химической структуры, а именно наличием ароматической (обычно фенольной) группы, богатой кетоновыми соедине­ниями и обладающей высокой окислитель­ной способностью.

Сенсибилизация эритроцитов к тем или иным медикаментозным и прочим агентам является строго индивидуальной и вместе с тем весьма закономерной как в смысле определенного «набора» средств, вызываю­щих гемолиз, так и в смысле критической, гемолитической, дозы для того или другого средства. Так, примахинчувствительные эри­троциты дают гемолиз в ответ на введение следующих средств (в соответствующих дневных дозах): примахина (0,03 г), фенил-гидразина (0,03 г), сульфаниламида (3,6 г), фенацетина (3,6 г) и т.д., но не вызывают гемолиза в ответ на введение следующих средств: анилина (0,03 г), пара-аминобензойной кислоты (8 г), хлорамфеникола (2 г), сульфадиазина (5 г) и т. д.

Многочисленными исследованиями доказа­но, что не все возрастные стадии эритроци­тов в одинаковой мере устойчивы по отно­шению к внешним гемолизирующим факто­рам. Как и следовало ожидать, молодые формы эритроцитов (включая ретикулоциты) более устойчивы, старые формы менее устойчивы. Естественно, что под влиянием гемолитического агента массовому гемолизу подвергается менее устойчивая, более старая популяция эритроцитов.

Морфология лекарственнонеустойчивых (медикаментозно-сензитивных) эритроцитов при обычных методах окраски не отличается от морфологии обычных эритроцитов. Един­ственным морфологическим выражением не­полноценности ферментных структур эри­троцитов может служить появление в эри­троцитах телец Гейнца, обнаруживаемых in vivo в период гемолитического криза или in vitro при добавлении ацетилфенилгидразина.

Электронномикроскопические исследования (Danon и др., 1961) с применением особой ме­тодики постепенного гемолиза эритроцитов позволили установить морфологические раз­личия в структуре мембран нормальных и ДГбФ-дефицитных эритроцитов. Было пока­зано, что у носителей ДГбФ-дефицитных эритроцитов преобладают «старые» (вернее, «рано состарившиеся») эритроциты, отли­чающиеся от «юных» эритроцитов структу­рой мембраны. В то время как мембрана юных эритроцитов при данной методике по­степенного гемолиза обнаруживает зерни­стую структуру, старые эритроциты харак­теризуются бесструктурной, гладкой мембра­ной. На основании своих исследований авторы приходят к заключению о «прогерии» (преждевременной старости) энзимодефицитных эритроцитов.

Как установлено современными исследо­ваниями, дефицит ДГ6Ф наследуется по кодоминантному типу, сцепленному с женской половой (X) хромосомой. Это значит, что локус, ответственный за нормальный синтез ДГ6Ф, располагается в Х-хромосоме. Этим обстоятельством объясняется тот факт, что клинические проявления ДГ6Ф-недостаточ­ности (в виде лекарственно спровоцирован­ного гемолиза или фавизма) наблюдаются подобно гемофилии преимущественно у муж­чин, являющихся обладателями одной де­фектной Х-хромосомы. У женщин подобные проявления могут иметь место лишь в слу­чаях гомозиготного состояния, т. е. при нали­чии двух дефектных Х-хромосом.

Путем подсчета числа рекомбинаций вы­считано, что локус ДГ6Ф в Х-хромосоме на­ходится на расстоянии 5 морганит от локуса цветной слепоты (отсюда нередкие сочетания ДГ6Ф-недостаточности с дальтонизмом) и 12 морганит от локуса антигемофильного глобулина-АГГ.

Распространение энзимодефицитных ане­мий среди населения земного шара неравно­мерно. Как показали ведущиеся в разных странах исследования, дефицит ДГ6Ф, пируваткиназы, глютатион-редуктазы и других «защитных» ферментов чаще встречается среди населения, проживающего или прожи­вавшего в далеком историческом прошлом в зоне распространения тропической маля­рии — так называемом малярийном поясе, что связывают с относительной резистентностью ДГ6Ф-дефицитных эритроцитов к Plasm, falciparum. В этом аспекте дефицит ДГ6Ф в эритроцитах, подобно S-аномалии ге­моглобина, приобретает значение защитного признака, выработанного человеком в про­цессе многовековой борьбы с экзогенными кровопаразитами — малярийным плазмо­дием. Содержание и стабильность фермент­ных систем в эритроцитах не связаны с расо­выми особенностями. Это доказывается не­равномерным распределением дефицита ДГ6Ф среди лиц одной и той же расы, рассе­ленных с давних времен в различных гео­графических зонах.

Так, например, доказано, что дефицит ДГ6Ф среди евреев встречается в довольно значительном проценте у сефардимов, т. е. выходцев из стран Юга и Востока, располо­женных в зоне «малярийного пояса», тогда как среди ашкенази — выходцев из стран Севера и Запада, лежащих вне малярийного пояса, ДГ6Ф-недостаточность эритроцитов встречается как редчайшее исключение (лич­ное наблюдение в клинике Dameshek, США).

В нашей стране гемоглобинурийная лихо­радка в связи с приемом хинина или синтети­ческих противомалярийных препаратов в на­стоящее время представляет большую ред­кость, что следует отнести за счет успешной ликвидации малярии как массового заболе­вания.

Все наблюдавшиеся нами с 1954 г. случаи острого внутрисосудистого гемолиза возник­шие, как показал последующий анализ, на почве врожденной ДГ6Ф-недостаточности, были обусловлены приемом сульфаниламид-ных препаратов. Эти случаи, так же как ана­логичные случаи, описанные в нашей стране другими авторами (М. С. Кушаковский, 1966) наблюдались у лиц различных национально­стей в различных районах нашей страны. «Очаговое» распространение дефицита ДГ6Ф к настоящему времени установлено в неко­торых районах Азербайджанской ССР, в ко­торых обнаружены случаи фавизма.

Клиническое течение гемоглобинурии от приема хинолиновых, сульфаниламидных и других лекарственных препаратов воспроиз­водит течение классической, хинно-малярийной «черноводной» лихорадки.

Проявления гемолиза у особо чувствитель­ных лиц начинаются на 2—3-й день после приема обычной терапевтической дозы хини­на (0,3—0,5), примахина (0,03) или другого из перечисленных выше препаратов; у некото­рых лиц, нечувствительных к обычным фар­макологическим дозам, гемолиз возникает с увеличением дозы препарата, например для примахина до 0,12 в день. Последующие повторные приемы того же медикамента не влияют ни на продолжительность латентного периода (в отличие от гемолиза в связи с иммунными факторами), ни на продолжи­тельность гемолитического криза. Последний продолжается обычно около недели, после чего начинается фаза реконвалесценции.

Падение показателей красной крови (пока­зателя гематокрита) начинается со 2-го по 4-й день после приема лекарства. Наиболее сильное падение гемоглобина отмечается между 7-м и 12-м днем после приема лекар­ства, после чего начинается обратный подъем до исходных величин.

Отличительной особенностью примахинового и сульфаниламидного гемолиза, не встречающегося при «хинно-малярийной» гемоглобинурии, является присутствие в эри­троцитах телец Гейнца—Эрлиха.

Осмотическая резистентность эритроцитов нормальна. Со стороны белой крови на вы­соте кровяного распада отмечается нейтро­фильный гиперлейкоцитоз до 15000—18000 — со сдвигом влево и моноцитоз. Нами наб­людалась лейкемоидная реакция с появле­нием миелоцитов, промиелоцитов и даже миелобластов.

В костномозговом пунктате наряду с кар­тиной реактивной гиперплазии кроветворе­ния с преобладанием клеток эритробластического ряда, составляющих 50—75% общего числа миелокариоцитов, обнаруживаются явления эритрофагоцитоза.

Интересно, что после окончания острей­шего гемолитического криза последний не возобновляется даже в том случае, когда больной продолжает прием спровоцировав­шего гемолиз лекарственного вещества.

Данный факт, казавшийся в свое время необъяснимым, расценивается ныне в аспек­те сосуществования двух популяций эритро­цитов — одной молодой и другой «пожилой», вернее, преждевременно «состарившейся» («прогерийной»). Первая популяция, лекар­ственно устойчивая, содержит нормальную или приближающуюся к нормальной концен­трации ДГ6Ф, во второй же популяции эри­троцитов содержание (активность) фермента снижено или совершенно отсутствует.

Молодая популяция эритроцитов (включая «преэритроциты» — ретикулоциты) характе­ризуется нормальной (или чуть повышенной по сравнению со средней нормой) резистентностью по отношению к эндогенным (ацидоз) и экзогенным (лекарственные вещества, бо­бы) гемолитикам, нормальной активностью ферментных систем (ДГ6Ф, глютатион редуктазы и др.) нормальным Сроком (Т,) био­логического полувыведения Сr⁵¹, нормаль­ной электронномикроскопической струк­турой.

Напротив, «пожилая», преждевременно «состарившаяся («прогерийная», «отживаю­щая») популяция эритроцитов характеризу­ется пониженной активностью (или полным угасанием) ферментных систем, резким со­кращением (до 3—4 дней) Т„, иногда изме­нениями электронномикроскопической струк­туры.

«Рефрактерный» период по отношению к медикаментам-гемолитикам продолжается 4—6 недель (время «постарения» новой по­пуляции эритроцитов), после чего вновь воз­никает повышенная чувствительность к ле­карственным препаратам, могущим спрово­цировать повторный гемолитический криз.

Соотношение медикаментозно-сенситивных и несензитивных эритроцитов обусловливает различное отношение организма к воздей­ствию факультативного гемолитического агента — от полнейшей к нему нечувстви­тельности до большей или меньшей готовно­сти к массивному гемолизу.

Степень (острота) гемолитического процес­са в основном зависит от степени недоста­точности ДГ6Ф. Несомненное значение имеет и доза принятого лекарства. Для аспирина, например, дозой, развязывающей острый внутрисосудистый гемолиз у лиц с ДГ6Ф-недостаточностью, является 4—5 г. Меньшая доза, 1 г, или не вызывает или вызывает лишь легкий гемолиз. Эти наблюдения поз­воляют прийти к выводу, что для каждого индивидуума существует своя «критиче­ская норма», или градиент содержания ДГ6Ф в эритроцитах, ниже которого под воздей­ствием медикаментозного средства в соответ­ствующей дозе происходит распад «устарев­шей», с низким содержанием фермента, пониженно устойчивой популяции эритро­цитов.

Клиника болезни складывается из общих симптомов (высокая лихорадка, силь­ная головная боль, общая разбитость) и симптомов бурно протекающего гемолиза с гемолитической желтухой, проявляющейся через 2—3 часа от начала болезни и дости­гающей максимума через 15—20 часов (не­укротимая рвота огромными массами желчи и нередко жидкие билиозные испражнения).

Вид больных весьма типичен: тяжелое общее состояние, оливково-желтая окраска кожных покровов, коллаптоидное, нередко коматозное состояние. Вследствие бурного распада эритроцитов наступают явления кис­лородного голодания — отмечается резкая одышка. Характерным симптомом заболева­ния является выделение своеобразного вида мочи цвета черного пива или крепкого ра­створа марганца, что обусловлено содержа­нием в ней гемоглобина и образующегося при ее стоянии метгемоглобина, а также продук­тов распада гемоглобина — гемосидерина и уробилина. В части случаев вследствие рез­кого снижения клубочковой фильтрации и закупорки мочевых канальцев кровяными и белковыми свертками развивается анурия с уремическими явлениями.

Содержание желчных пигментов в дуоде­нальном соке и в испражнениях значительно увеличено (плейохромия).

Свободный гемоглобин в сыворотке крови обнаруживается спектроскопически в тех случаях, когда на высоте распада эритроци­тов освобождается столько гемоглобина, что часть его, не выделяясь через почки, посту­пает в общий ток крови.

Циркулирующий в крови свободный гемо­глобин, не прошедший через почки, захватывается ретикуло-гистиоцитарными клетка­ми печени, селезенки и лимфатических узлов и превращается в «непрямой» билирубин, дающий картину гемолитической желтухи. В силу совершающегося в организме распада красных кровяных телец у больных уже в течение первых суток развивается резкая анемия: гемоглобин падает до 20—15 и даже до 10 единиц, количество эритроцитов — до 1000 000. Отмечается гипохромия, анизо-пойкилоцитоз, тени и осколки эритроцитов (шизоциты) наряду с признаками регенера­ции — полихромазией, базофильно пункти­рованными эритроцитами и нормобластами; в дальнейшем появляются в большом коли­честве ретикулоциты.

Осмотическая резистентность эритроцитов нормальная. Пробы Кумбса отрицательны.

Со стороны белой крови во время приступа наблюдаются нейтрофильный гиперлейкоци­тоз со сдвигом влево до миелоцитов и моноцитоз.

Хотя гемоглобинурийная лихорадка неред­ко сочетается с активной малярией, маля­рийных плазмодий, как правило, во время приступа не находят, что объясняется распа­дом в первую очередь инфицированных па­разитами эритроцитов. В костномозговом пунктате наряду с картиной реактивного кроветворения обнаруживаются явления эритрофагоцитоза. Печень всегда увеличена и болезненна. Селезенка, как правило, не уве­личена, она может быть в случае появления гемоглобинурии на фоне свежего малярий­ного заболевания.

По тяжести клинического течения разли­чают легкую (амбулаторную), тяжелую и молниеносную форму гемоглобинурийной лихорадки. В более легких случаях отмечаются незначительное потемнение мо­чи, нерезкая желтушность и небольшой ретикулоцитоз. Через неделю после начала ге­молиз прекращается независимо от того, продолжается ли прием лекарства; постепен­но наступает полная нормализация картины крови.

Вне приема лекарственных веществ при­знаков гемолиза не отмечается.

Наряду с частичным дефицитом ДГ6Ф, обусловливающим острый внутрисосудистый гемолиз при воздействии лекарственных пре­паратов, известны состояния полного отсутствия ДГ6Ф.

Клинически подобные состояния проявля­ются в виде хронической гемолити­ческой желтухи с анемией, проте­кающей по внесосудистому типу, с увеличен­ной селезенкой.

Патогенез хронического гемолиза при пол­ном отсутствии активности ДГ6Ф связан с повышенной утилизацией АТФ-фермента, необходимого для сохранения нормальной продолжительности жизни эритроцитов. В результате повышенного расходования со­держание АТФ в эритроцитах снижается, что приводит к нарушению энергетических ресурсов эритроцитов, их нестойкости и рас­паду.

Диагноз острой, медикаментозно спрово­цированной анемии у лиц с врожденной не­достаточностью дегидрогенезы глюкозо-6-фосфата ставится на основании следующих клинических, анамнестических и лаборатор­ных данных: 1) типичной клинической кар­тины острого внутрисосудистого гемолиза, дающего в тяжелых случаях картину гемоглобинурийной («черноводной») лихорадки; 2) непосредственной связи остро вспыхнув­шей гемоглобинурии и гемолитической ане­мии с приемом медикамента; 3) специальных лабораторных исследований, выявляющих у больного (а иногда и у его родных) сни­женную до почти полного отсутствия фер­мента ДГ6Ф в эритроцитах.

Большинство методик изучения активности ДГ6Ф основано на определении концентрации восстанов­ленного глютатиона в эритроцитах после действия гемолизирующего агента — ацетилфенилгидразина в присутствии глюкозы. У больных отмечается па­дение содержания восстановленного глютатиона почти до нуля. У нормальных лиц содержание вос­становленного глютатиона почти не изменяется.

Brewer и соавторы (1960, 1962) предложили про­стой, но не абсолютно точный метод, основанный на получении искусственной метгемоглобинемии (путем воздействия на гемоглобин нитрата натрия) с последующим применением метиленовой синей для восстановления нормального гемоглобина. При дефиците ДГ6Ф процесс восстановления метгемоглобина в гемоглобин нарушен.

При массовых исследованиях, особенно в экспе­диционных условиях, применяются цитохимические методы определения ДГ6Ф непосредственно в эритроцитах. При этом в результате цитохимической реакции происходит выпадение фермента ДГ6Ф в виде темных гранул, которые можно наб­людать и считать в световом и фазовоконтрастном микроскопе. По количеству образовавшихся гранул судят об активности фермента.

Наиболее достоверным тестом является метод прямого биохимического определения активности ДГ6Ф в эритроцитах, предложенный Motulsky и модифицированный Л И. Идельсоном и Е. Д. Жуков­ской. Содержание ДГ6Ф в эритроцитах здоровых лиц, по данным Л. И. Идельсона и Е. Д. Жуковской, у здоровых лиц колеблется от 7 до 20 мкМ/мин 10" эритроцитов,

Прогноз. Предсказание определяется тремя факторами: 1) массивностью гемолиза; 2) функцией почек; 3) своевременностью и эффективностью терапии. При благоприят­ном течении гемолиз заканчивается и в те­чение 2—4 недель наступает полное выздо­ровление.

Неблагоприятный прогноз дают заболева­ния, осложненные анурией и почечной недо­статочностью. Смерть наступает обычно к концу 2-й недели (на 12—14-й день болез­ни) в состоянии уремической комы. При мол­ниеносной форме смерть наступает от шока и острой аноксии в течение 1—2 суток.

Патологическая анатомия. Изменения ха­рактеризуются желтушностью кожи и внут­ренних органов, увеличением и полнокро­вием селезенки и печени, умеренным увели­чением и набуханием почек.

Микроскопически капилляры печени и ве­нозные синусы селезенки забиты кровяным детритом; в почках отмечается картина некронефроза: характерно наличие гемоглобиновых цилиндров в прямых канальцах и мелкозернистых цилиндров, дающих поло­жительную реакцию на железо, в извитых канальцах. В печени, селезенке и костном мозгу — выраженная макрофагальная реак­ция; в макрофагах содержатся частицы кро­вяных пигментов — гемосидерина и гематина.

Лечение. Терапия гемоглобинурии состоит в проведении неотложных мероприятий, рас­считанных на купирование гемолиза и лик­видацию наиболее опасных и тягостных симптомов — коллапса, анурии, рвоты.

Наилучшим методом лечения следует при­знать повторные переливания совместимой крови по 250—500 мл, в общей сложности до 1—2 л.

Наряду с переливаниями крови применяют сердечно-сосудистые средства (кофеин, кам­фара), кислород (при одышке), противошоковые средства (морфин, пантопон, адреналин, кортин), внутривенные вливания 40% раство­ра глюкозы в больших дозах. При отсутствии анурии показаны кортикостероидные гормо­ны: инъекции гидрокортизона по 100—200 мг, преднизон (преднизолон) внутрь по 25—50 мг в день.

Особые трудности представляют тяжелые случаи гемоглобинурии, протекающие с ану­рией и почечной недостаточностью. Показа­ны обменные переливания крови. Следует также прибегать к внутривенным капельным инфузиям кровезамещающих жидкостей — поливинилпирролидона, декстрана, полиглюкина, 40 % раствора глюкозы и растворов электролитов — в общей сложности до 400— 500 мл в день. При отсутствии эффекта от консервативной терапии и нарастании явле­ний почечной недостаточности (азотемии) показна операция гемодиализа, совершаемая при помощи аппарата «искусственная почка» в соответствующих центрах.

После ликвидации приступа гемоглобинурийной лихорадки дальнейшее лечение сво­дится к восстановлению общего состояния больного и нормализации картины крови пу­тем применения препаратов железа и B12.

Профилактика. Профилактические меры против гемоглобинурийной лихорадки в энде­мических зонах сводятся к предупреждению заражений малярией. Больных, перенесших приступ гемоглобинурии, а также здоровых лиц с выявленным дефицитом Г6ДФ нужно предостеречь от приема противомалярийных и других (в частности, сульфаниламидных) препаратов,

Фавизм

Этим названием обозначается острая гемо­литическая анемия, вызванная употребле­нием в пищу бобов Vicia fava или даже про­стым вдыханием цветочной пыльцы этих растений.

Заболевание, описываемое первоначально как эндемическое в некоторых местностях Италии, в дальнейшем было обнаружено в ряде стран всех континентов у лиц различ­ных национальностей. В СССР случаи фавизма отмечены в Юго-восточных районах Азербайджана (Р. Б. Джавадов, И. С. Асриян, С. М. Дульцина, 1966).

Патогенез. Исследованиями последних лет, начиная с 1957 г. установлено, что гемолиз при фавизме связан с врожденным де­фектом ферментативной системы эритроцитов — с дефицитом дегидрогеназы глюкозо-6-фосфата. В этом смысле имеется полная патогенети­ческая общность фавизма с острым гемоли­тическим синдромом, спровоцированным приемом медикаментов (примахина и др.). Окончательным доказательством этого поло­жения явились наблюдения Larizza с соавто­рами (1959), показавших, что лица, имевшие в анамнезе фавизм, дают гемолиз в ответ на введение примахина в терапевтической дозе.

Заболевание носит семейный характер, встречается чаще среди детей и молодых лиц. Случаи фавизма наблюдаются чаще весной, в период цветения бобовых и струч­ковых.

Клиническая картина. Симптомы болезни появляются обычно через несколько минут после употребления в пищу бобов (стручков) или вдыхания цветочной пыльцы и дости­гают апогея в течение первых 24 часов. Раз­витие и течение болезни носят бурный, иног­да молниеносный характер. С потрясающим ознобом повышается температура, появля­ются рвота, жестокие головные боли, помра­чение сознания, коллапс, иногда со смер­тельным исходом. При большой степени кро­вяного распада в первые же сутки возникает гемоглобинурия, развивается желтуха гемо­литического типа и нормохромная анемия со снижением гемоглобина до 20 единиц и числа эритроцитов до 1 000 000. Хотя распад крови носит преимущественно внутрисосудистый характер, как правило, в остром периоде наблюдается увеличение селезенки и печени. Острый период болезни продолжается от 2 до 6 дней, после чего наступает фаза рекон­валесценции («самоизлечения») с последую­щим периодом временного «иммунитета», вернее, нечувствительности около 6 недель. Причина этого явления кроется, как выше было сказано (стр. 254), в сохранении и появ­лении новой, пока еще не дошедшей до стадии «прогерии», популяции эритро­цитов.

Прогноз. Предсказание в период гемолити­ческого криза весьма серьезно. Однако ле­тальность сравнительно невысока, не превы­шает 8%. Обычно вслед за острым периодом наступает полное выздоровление.

Лечение. Назначают переливание крови (эритроцитной массы) и проводят противошоковые мероприятия (как при гемоглобинурийной лихорадке).