Патогенез постишемического цитолиза клеток сердца. Действие свободных кислородных радикалов и другие патогенетические меха­низмы

Острая ишемия миокарда вызывает гипоэргоз кардиомиоцитов. Кри­тический недостаток свободной энергии запускает ряд патологических процессов.

При определенной тяжести и длительности ишемии патологические процессы не подвергаются обратному развитию восстановлением дос­тавки клеткам сердца О₂. При этом длительность ишемии является детерминантой необратимости постишемической гибели клеток сердца.

Непосредственные причины постишемической гибели кардиомиоци­тов возникают в результате действия ряда основных патогенетических механизмов:

1. Накопление в цитозоле кардиомиоцитов лактата и ацидоз вследствие недостаточности аэробного гликолиза.

2. Активация фосфолипаз (связанных с мембранами клеток).

3. Образование свободных кислородных радикалов.

4. Альтерация при воспалении вследствие активации (в частности аци­дозом и свободными кислородными радикалами) мононуклеаров, эндотелиальных клеток и полиморфонуклеаров.

5. Рост содержания свободного кальция в цитозоле кардиомиоцитов.

6. Рост содержания в клетках сердца натрия как следствие гипоэргоза и причина клеточного отека.

Гипоксический гипоэргоз обуславливает аккумуляцию в цитозоле клеток цитотоксичных продуктов метаболизма, в частности поверхнос­тно-активных липидов, образующихся из неокисленных жирных кислот.

При гипоксии миокарда в нем активируется фосфолипаза А₂, при воздействии которой на лецитин клеточных мембран образуется лизолецитин. Лизолецитин, вступая в соединение с молекулой любой сво­бодной внутриклеточной кислоты (линолевой и др.), образует высоко поверхностно-активные лизофосфолипидные мицеллы, которые разру­шают мембраны клеток сердца.

Свободные кислородные радикалы — высокореактогенные молекулы. В основном повреждающее действие свободных кислородных ради­калов составляют:

1. Перекисное окисление полиненасыщенных жирных кислот, состав­ляющих плазматическую и цитоплазматические клеточные мембра­ны.

2. Окисление и инактивация энзимов, молекулы которых содержат сульфогидрильные группы.

3. Деполимеризация полисахаридов.

4. Повреждение дезоксирибонуклеиновой кислоты (ДНК).

Основная внутриклеточная система инактивации свободных кисло­родных радикалов — это система фермента супероксиддисмутазы. Супероксиддисмутаза — это катализатор восстановления свободных кисло­родных радикалов до молекулярного кислорода и воды.

Инактиватор свободных кислородных радикалов — это любая из экзоэндогенных молекул, которая обладает свойством предотвращать и ос­лаблять патогенное влияние свободных кислородных радикалов на клет­ку. Кроме супероксиддисмутазы, к ним относят церулоплазмин, цистеин, глутатионредуктазу, трансферрин, витамин Е и D-пенициламин.

Свободные радикалы образуются через захват атомом кислорода электронов в присутствии протонов. Добавление одного электрона при­водит к образованию супероксидного аниона. Добавление двух элект­ронов — к образованию Н₂О₂. Захват трех электронов — к образованию гидроксильного радикала. В основном в гипоксичных тканях (в ишемизированном миокарде) свободные кислородные радикалы образуются и высвобождаются эндотелиоцитами и нейтрофилами. При этом радикалы активируют названные клетки, превращая их в клеточные эффекторы воспаления.

Причина усиленного образования свободных кислородных радика­лов во время ишемии состоит в том, что при острой гипоксии идет вос­становление элементов электронно-транспортной цепи митохондрий, что приводит к усиленной утечке электронов из дыхательной цепи. Данные электроны, вступая во взаимодействие с молекулярным кислородом, образуют свободные кислородные радикалы. Возобновление снабжения тканей артериальной кровью восстанавливает биологическое окисле­ние, но интенсивность при этом тока электронов по электронно-транс­портной цепи сразу после восстановления кровообращения невелика. Таким образом значительная часть кислорода, поступающего в ткани после восстановления кровообращения, служит субстратом образования сво­бодных кислородных радикалов. В этой связи можно постулировать, что длительность периода ишемии во многом определяет интенсивность образования свободных кислородных радикалов в период реперфузии.

Ишемия повышает содержание в тканях одного из субстратов об­разования свободных кислородных радикалов, свободных ионов водо­рода. После возобновления кровоснабжения тканей в них растет содер­жание другого субстрата образования свободных кислородных радикалов, кислорода. В результате после возобновления нормального крово­обращения в ранее ишемизированных тканях в них во много раз возра­стает содержание свободных кислородных радикалов, что обуславли­вает повреждение тканей при устранении ишемии («реперфузионный» синдром).

Свою роль в постишемическом нарастании образования сво­бодных кислородных радикалов играет снижение при ишемии активно­сти в клетке инактиваторов кислородных радикалов. Известно, что ишемия снижает активность митохондриальной супероксиддисмутазы на 50 %.

Мононуклеарные фагоциты действуют как клетки, способные вызывать постишемическое воспаление. Мононуклеары интенсив­но высвобождают в зоне инфаркта миокарда фактор некроза опу­холей, что является одним из звеньев патогенеза постишемического ци­толиза кардиомиоцитов. Чем больше длительность ишемии, тем боль­ше активация мононуклеаров в зоне ишемии миокарда. Рост транскрип­ции провоспалительных цитокинов с генов мононуклеаров начинается сразу после возникновения ишемии.

Гипоксический гипоэргоз кардиомиоцитов снижает скорость актив­ного связывания кальция саркоплазматическим ретикулумом. Накоп­ление свободного кальция в цитозоле кардиомиоцитов усиливает постишемический цитолиз клеток сердца посредством действия следующих патогенетических механизмов:

1) контрактуры рабочих кардиомиоцитов, которая через сдавление мик­рососудов обостряет ишемию;

2) увеличения концентрации кальция в митохондриях, что снижает улавливание свободной энергии клетками сердца;

3) активации фосфолипаз как причины деструкции клеточных мемб­ран;

4) активации нейтральных протеаз как причина деструкции белковых структур кардиомиоцитов.

Гипоксический гипоэргоз, угнетая активный трансмембранный пе­ренос катиона натрия в межклеточные пространства, повышает содер­жание катиона натрия и воды в клетках. Отек клеток служит одним из механизмов их постишемического цитолиза.

Время ишемии — детерминанта необратимых постишемических по­вреждений кардиомиоцитов. В этой связи способом выбора экстренной реваскуляризации ишемизированного миокарда следует считать интер­венционную пластику венечных артерий (В.Ю. Шанин, 2000).

Ч А С Т Ь II

ПАТОФИЗИОЛОГИЯ ОРГАНОВ И СИСТЕМ