Патогенетические механизмы повреждений клеток, обусловленных возобновлением кровообращения после ишемии

Известно, что повреждения тканей и клеток, обусловленные ишеми­ей, не подвергаются обратному развитию в результате восстановления кровотока. Наоборот, восстановление кровотока усугубляет поврежде­ния. «Ишемически/реперфузионное» повреждение тканей и клеток свя­зывали с действием молекулярного кислорода и его высокореактогенных метаболитов, супероксида (супероксидного аниона) и перекиси во­дорода. При этом полагали, что причиной расстройств периферическо­го кровообращения и дисфункций на уровне клеток является непосред­ственное действие высокореактогенных метаболитов кислорода (сво­бодных кислородных радикалов) на структуры эндотелиальных клеток и другие элементы сосудистой стенки.

Эндотелиальные клетки и полиморфонуклеарные лейкоциты пред­ставляют собой основные источники высокореактогенных метаболи­тов кислорода. Эндотелиоциты образуют супероксид и перекись водо­рода через рост активности связанной с мембранами митохондриальной клетки ксантиноксидазы. Другой источник — это митохондрии эндотелиальной клетки, в которых ишемия нарушает перенос электронов по цепи дыхательных ферментов.

В настоящее время стало ясным, что патогенез «ишемически/реперфузионного» повреждения тканей составляют следующие основные зве­нья:

1. Активация эндотелиальных клеток, полиморфо- и мононуклеаров (создание пула клеточных эффекторов «ишемически/реперфузионного» повреждения клеток и тканей).

2. Образование высокореактогенных метаболитов кислорода эндотелиальными клетками, которое служит причиной все большей акных фагоцитов в качестве эффекторов повреждений тканей и клеток.

3. Высвобождение активированными нейтрофилами медиаторов, ко­торые повышают проницаемость эндотелиального барьера.

«Ишемически/реперфузионное» повреждение клеток и тканей снижает экспрессию оксида азота эндотелиальными клетками. Оксид азота всту­пает со свободными кислородными радикалами в реакцию. В результа­те образуются молекулы, атомы кислорода которых не содержат непар­ных электронов на внешней орбите. Так как оксид азота представляет собой молекулу, инактивирующую свободные кислородные радикалы, то снижение образования NO служит причиной роста содержания в клет­ках и межклеточных пространствах свободных кислородных радикалов. Аккумуляция свободных кислородных радикалов сопровождается рос­том их образования через активность ксантиноксидазы и через утечку электронов с цепей митохондриальных дыхательных ферментов, расстро­енных ишемией. Данные электроны находят свое место на внешней ор­бите атомов кислорода, становясь непарными и порождая свободные кислородные радикалы.

Под действием свободных кислородных радикалов растет экспрес­сия медиаторов воспаления активированными эндотелиальными клет­ками. Кроме того, источниками медиаторов воспаления являются туч­ные клетки, которые высвобождают и синтезируют флогогены (лейкотриен В₂, фактор активации тромбоцитов и др.) в ответ на действие высокореактогенных метаболитов кислорода.

Действие флогогенов на нейтрофилы и мононуклеарные фагоциты, участвующие в воспалении, вызывает экспрессию на их поверхности адгезивных молекул. Воздействие на эндотелиальные клетки свободных радикалов повышает экспрессию геномом данных клеток транскрипци­онного ядерного фактора. Действие данного фак­тора на соответствующие гены вызывает экспрессию адгезивных моле­кул на поверхности эндотелиальных клеток, в результате чего про­исходит адгезия друг к другу полиморфонуклеаров и эндотелиоцитов. Адгезированные к эндотелию активированные нейтрофилы высвобож­дают протеазы, свободные кислородные радикалы и факторы, повыша­ющие проницаемость стенки эндотелия, что нарушает эндотелиальный барьер между сосудистым сектором и интерстицием. Особенно подвер­жены повреждению активированными в зоне ишемии нейтрофилами стенки венул. Повреждение венул связано с образованием из агрегатов активированных нейтрофилов пробок в просвете капилляров.

Адгезия в зоне ишемии нейтрофилов к эндотелиальным клеткам приводит к эмиграции нейтрофилов в интерстиций. В ходе эмиграции происходит экзоцитоз. Все это заставляет говорить о постишемическом воспалении, повреждающем клетки, которые не встали на путь цитолиза и апоптоза во время ишемии.

Следует заметить, что лишь длительная и разная по силе для разных тканей и клеток ишемия может через «ишемически/реперфузионное» повреждение вызвать постишемическое воспаление, разрушающее струк­турно-функциональные элементы органов-эффекторов и вызывающее недостаточность полезных приспособительных результатов функцио­нальных систем.