Генные болезни

Итак, в результате мутаций образуется аномальный ген с измененным кодом. Реализация действия аномального гена — завершающее звено патогенеза наследственных болезней. Различают три основных пути реализации действия аномального гена, образовавшегося вследствие мутаций. Рассмотрим их и приведем примеры моногенных заболеваний.

1-й путь реализации действия аномального гена: аномальный ген, утративший код нормальной программы синтеза структурного или функционально важного белка, — прекращение синтеза информационной РНК — прекращение синтеза белка — нарушение жизнедеятельности — наследственная болезнь.

Примеры моногенных болезней, возникающих в связи с этим вариантом:

• гипоальбуминемия — резкое снижение количества альбуминов в крови, что предрасполагает к пастозности, наследуется как аутосомно-рецессивный признак;

• гипофибриногенемия — резкое снижение количества фибриногена в крови, что ведет к несвертыванию крови и кровоточивости, наследуется по аутосомно-рецессивному типу;

• гемофилия А — дефицит прокоагулянтного фактора VIII, кровоточивость, наследование рецессивное, сцепленное с Х-хромосомой;

• гемофилия В — дефицит прокоагулянта IX, кровоточивость, наследование рецессивное, сцепленное с Х-хромосомой;

• гемофилия С — дефицит прокоагулянтного фактора XI;

• а-, гипогаммаглобулинемия — резкое снижение количества гамма-глобулинов, снижение резистентности к бактериальным инфекциям, наследование рецессивное, сцепленное с Х-хромосомой и др.

2-й путь: аномальный ген, утративший код нормальной программы синтеза фермента,  прекращение синтеза информационной РНК  прекращение синтеза фермента  нарушение жизнедеятельности  наследственная болезнь.

Фенилкетонурия — последствия недостаточности ряда ферментов, наиболее частая форма возникает в результате мутации структурного гена, кодирующего биосинтез фенилаланингидроксилазы. В этом случае фермент отсутствует в печени, что блокирует превращение фенилаланина в тирозин. Концентрация фенилаланина в крови уже через 4–7 дней после рождения резко повышается. Его высокая концентрация индуцирует биосинтез аминотрансферазы, которая катализирует переход фенилаланина в фенилпируват. Кроме того, образуется фенилацетат, придающий моче мышиный запах. Высокая концентрация фенилаланина обусловливает токсическое поражение мозга, поскольку фенилаланин ингибирует активный транспорт многих аминокислот в нейроны. Это, в свою очередь, ведет к снижению биосинтеза белков. У такого ребенка, начиная с 6-месячного возраста, отмечается отставание умственного развития. Он не может научиться стоять и ходить, не умеет говорить, развивается идиотия. Отмечается обесцвечивание кожи и волос (недостаток меланина), повышается тонус мышц, развивается гиперрефлексия.

Диагностика: «пеленочный тест». В пеленки вкладывается индикаторная бумага, смоченная FeCl₃ . В присутствии фенилаланина цвет становится оливково-зеленым.

Терапия основана на быстрейшем ограничении потребления фенилаланина. С этой целью в рационе питания природные белки заменяются гидролизатом казеина. Лечение должно быть начато в первую неделю и продолжаться не менее 8–10 лет.

Альбинизм (кожно-глазного типа). Причиной заболевания является недостаток фермента тирозиназы в меланоцитах — клетках, синтезирующих пигмент меланин. При отсутствии меланина кожа приобретает молочно-белый цвет с белесым оволосением, наблюдается светобоязнь, снижение остроты зрения. Солнечное облучение вызывает эритему. Альбинизм может сопровождаться глухотой, немотой и эпилепсией.

3-й путь реализации действия аномального гена: аномальный ген с патологическим кодом  синтез патологической информационной РНК  синтез патологического белка  нарушение жизнедеятельности  наследственная болезнь.

Серповидно-клеточная анемия (S-гемоглобиноз) — характеризуется синтезом патологического S-гемоглобина, отличающегося от нормального А-глобулина тем, что в 6-м положении бета-полипептидной цепи Hb вместо глютаминовой кислоты находится валин, благодаря этому молекулы S-гемоглобина (в восстановленной форме) становятся электронейтральными и легко образуют комплексы, особенно при нехватке кислорода; эти комплексы (тактоиды) деформируют эритроциты, которые вследствие этого приобретают серповидную форму и легко подвергаются гемолизу. В результате возникает тяжелая гемолитическая анемия (с серповидными эритроцитами — отсюда название, с гипоксией, заканчивающаяся у гомозигот смертью еще в детском возрасте).

Муковисцидоз — множественное поражение экзокринных желез, сопровождающееся накоплением и выделением ими вязких секретов. Среди новорожденных частота примерно составляет 1:1500. Кистозный фиброз является одним из самых распространенных моногенных заболеваний в Европе. Наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Наиболее часто в основе лежит мутация delF508, приводящая к отсутствию фенилаланина в 508-м положении трансмембранного регуляторного белка. При мутации нарушается регуляция переноса хлора через мембраны эпителиальных клеток (транспорт хлора тормозится, а натрия усиливается). Болезнь характеризуется закрытием протоков желез вязким секретом, который образуется в связи с повышенной резорбцией натрия клетками протоков экзокринных желез. Нередко в протоках образуются кисты и развивается воспаление. При хроническом течении в железах развивается склероз. У новорожденных нередко выявляется непроходимость кишечника. У детей наиболее часто развивается легочная или легочно-кишечная форма.