Глава 5 патология иммунитета

Основные патогенетические механизмы развития иммунодефицитов, т.е. вопросы патологии иммунитета, весьма сложно рассматривать без анализа современных общих представлений о реактивности организма. Не имея, к сожалению, возможности привести такой анализ в рамках одной лекции, ограничимся лишь некоторыми определениями понятия реактивности.

Итак, реактивность (от латинского reactia — противодействие) — свойство организма как целого отвечать изменениями жизнедеятельности на воздействие окружающей среды, представляет собой такое же важное свойство всего живого, как обмен веществ, рост, размножение.

В процессе эволюции вместе с усложнением организации живых существ усложнялись формы и механизмы реактивности. Наиболее сложной и многообразной является реактивность человека.

Виды реактивности: индивидуальная, видовая, физиологическая, патологическая, специфическая и неспецифическая.

Иммунологическая реактивность является важнейшим выражением реактивности вообще и специфической индивидуальной (физиологической или патологической) реактивности в частности.

Под иммунитетом понимают способ защиты организма от живых тел или веществ, несущих на себе генетически чужеродную информацию.

Иммунобиологические механизмы обеспечивают: 1) невосприимчивость человека к инфекционным болезням; 2) генетическое постоянство клеток.

По способу происхождения различают видовой и приобретенный иммунитет.

Видовой иммунитет является наследственным признаком данного вида животных. Например, рогатый скот не болеет сифилисом, гонореей, малярией.

По прочности (стойкости) видовой иммунитет разделяют на абсолютный и относительный.

Абсолютный иммунитет возникает с момента рождения и является настолько прочным, что никакими воздействиями внешней среды его не удается ослабить или уничтожить. Например, не удается вызвать полимиелит у собаки, даже на фоне любых дополнительных воздействий (голодание, охлаждение, травма и др.).

Относительный видовой иммунитет менее прочен и зависит от воздействий внешней среды.

Приобретенный иммунитет делят на естественно и искусственно приобретенный. Каждый из них по способу возникновения разделяется на активный и пассивный.

Естественно приобретенный активный иммунитет возникает после перенесения соответствующего инфекционного заболевания.

Естественно приобретенный пассивный иммунитет (врожденный или плацентарный) обусловлен переходом антител из крови матери к плоду, может также передаваться и с молоком матери. Пассивным путем новорожденные дети получают иммунитет к кори, скарлатине, дифтерии.

Искусственный иммунитет воспроизводится человеком в целях предупреждения заразных заболеваний.

Активный искусственный иммунитет достигается путем прививки здоровым людям или животным культуры убитых или ослабленных патогенных микробов, ослабленных бактерийных токсинов (анатоксинов) или вирусов. В этих случаях прививочный материал называют вакциной.

Пассивный искусственный иммунитет воспроизводится введением человеку сыворотки, содержащей антитела против микробов и их токсинов (эффективно против дифтерии, столбняка, ботулизма). Сыворотки получают обычно из крови лошадей, которых иммунизируют соответствующим токсином.

К иммуннокомпетентным клеткам относят: Т- и В -лимфоциты, NK-клетки и антигенпредставляющие клетки (макрофаги, дендритные клетки, клетки Лангерганса, отросчатые клетки лимфоузлов).

Клеточные элементы иммунной системы организованы в тканевые и органные структуры: это селезенка, лимфатические узлы, пейеровы бляшки кишечника, миндалины, тимус и костный мозг (в определенной степени можно отнести кровь и лимфу, за счет части лимфоцитов и макрофагов, там циркулирующих). Лимфоциты составляют исключительно неоднородную популяцию клеток. Установлено, что индивидуальные лимфоциты способны отвечать лишь на ограниченную группу структурно сходных антигенов. Эта «специализированность» существует еще до первого контакта с данным антигеном и определяется наличием у лимфоцита мембранных рецепторов, специфических для детерминант этого антигена.

Таким образом, одна группа (клон) лимфоцитов будет отличаться от другой группы структурой антигенсвязывающего центра своих рецепторов, и следовательно, тем набором антигенов, которые могут стимулировать ответ этих клеток. Способность организма отвечать на любой антиген обеспечена очень большим количеством клонов лимфоцитов.

Лимфоциты на своей поверхности экспрессируют большое количество молекул, по которым при помощи моноклональных антител идентифицируют их принадлежность к определенной клеточной популяции. Чаще с этой целью выявляют дифференцировочные антигены CD. Лимфоциты различаются не только по специфичности рецепторов, но и по функциональным свойствам.

Различают два основных класса лимфоцитов: 1) B-лимфоциты (30 %), которые служат предшественниками антителообразующих клеток; 2) Т- или тимусзависимые лимфоциты (60 %).

Т-лимфоциты подразделяются на ряд клонов:

а) Т-хелперы (CD₄) — распознают детерминанты антигенной молекулы и стимулируют В-клетки к пролиферации и дифференцировке в антителообразующие клетки. Хелперная функция осуществляется путем образования растворимых неспецифических факторов — лимфокинов.

б) Т-киллеры (СD₈, цитотоксические лимфоциты) — распознают клетки с чужеродными антигенами и лизируют их (с помощью цитолитического белка перфорина). Клетка может участвовать в нескольких циклах лизиса, не разрушаясь при этом сама. Т-киллеры играют особо важную роль в разрушении вируссодержащих клеток и при некоторых формах противоопухолевого иммунитета.

в) Т-супрессоры (CD₈). Их функция состоит в способности угнетать иммунный ответ. Супрессия осуществляется путем регуляции численности хелперных Т-клеток, вовлекаемых в иммунный ответ. Прямое действие Т-супрессоров на В-клетки и Т-киллеры изучено пока плохо.

NK-клетки составляют до 15 % всех лимфоцитов крови. Они не имеют поверхностных детерминант, характерных для Т и В-лимфоцитов, не имеют рецепторов Т-лимфоцитов. В типичных NK-клетках экспрессируются дифференцировочные CD _{2,7, 56, 16}. NK-клетки распознают и уничтожают опухолевые и вирус-инфицированные клетки. Механизм распознавания неясен. NK-клетки располагают рецептором IgG (CD16), способны взаимодействовать с клетками, окруженными IgG, и уничтожать их (феномен АТ-зависимой цитотоксичности). При активации NK-клетки приобретают способность к пролиферации. Дефект их считается одной из причин хронических инфекций.

В-лимфоциты (CD₂₀) — предшественники антителообразующих клеток. Развиваются так же, как и Т-лимфоциты из гемопоэтических стволовых клеток. В-лимфоциты находятся в костном мозге и в меньшем количестве в селезенке. У птиц созревание и дифференцировка В-лимфоцитов идет под влиянием лимфоидного органа — бурзы Фабрициуса (отсюда и название — В-лимфоциты).

При формировании В-лимфоцитов вначале образуется клетка предшественник — пре-В-клетка. Зрелая В-клетка отличается от пре-В-клетки появлением на ее мембране рецептора для антигена. При связывании антигена с этими рецепторами клетка активируется. Процесс активации состоит из двух фаз: 1) пролиферации и 2) дифференцировки.

Пролиферация имеет два последствия:

1) увеличение числа клеток, способных немедленно дифференцироваться в антителообразующие клетки;

2) накопление В-клеток, похожих на клетки-предшественники.

Следовательно, при повторной иммунизации иммунологический ответ будет большей силы, чем в первичном случае. Отсюда понятно, что увеличение числа предшественников ведет к появлению иммунологической памяти.

Пролиферативная фаза В-клеточного ответа находится под управлением продукта Т-хелперов (фактора роста В-клеток).

Часть клеток, пролиферирующих под действием антигена, дифференцируется (II фаза) в антителообразующие клетки. Их несколько типов, в том числе — плазматические клетки.

Иммуноглобулины. Антителопродуцирующие клетки синтезируют молекулы иммуноглобулинов (Ig) — группу белков с некоторыми общими особенностями структуры. Они могут быть мономерами либо полимерами, построенными из нескольких субъединиц. У каждого мономера или субъединицы имеются два антигенсвязывающих центра. Каждая субъединица состоит из двух тяжелых (Н) и двух легких полипептидных цепей (L). Определенные, так называемые константные области Н-цепей, будучи различными у разных классов иммуноглобулинов, определяют особые биологические функции каждого класса антител:

1) IgM — могут активировать систему комплемента. Аутоантитела. Естественные антитела групп крови.

2) IgA — секретируются в различные жидкости организма и обеспечивают секреторный иммунитет (выделяются на слизистых, со слюной, слезами, секретами дыхательных путей).

3) IgE — прикрепляются к специфическим рецепторам на поверхности тучных клеток и базофилов, и, если они связываются с антигеном, из клеток начинают высвобождаться заключенные в них БАВ, вызывая аллергические явления.

4) IgD — функционируют почти исключительно в качестве мембранных рецепторов для антигена (Rh-антитела).

5) IgG — проявляют разнообразные виды активности, в том числе способность проникать через плацентарный барьер.

Отдельная В-клетка способна «переключать» класс синтезируемого иммуноглобулина.

Мононуклеарные фагоциты (макрофаги). Это еще один тип клеток, непосредственно участвующих в формировании гуморального и клеточного иммунных ответов. Напомню, что фагоциты — это макрофаги альвеолярные, перитонеальные, печени. Моноциты — предшественники макрофагов, а гранулоциты — это микрофаги.

Молекулы антигена, попадающие в лимфоидную ткань, быстро поглощаются фагоцитами, выстилающими синусы или разбросанными в лимфоидных органах. Ассоциированный с макрофагами антиген играет ключевую роль в инициации иммунного ответа, осуществляемого лимфоидными клетками.

В отличие от Т-клеток и В-клеток, макрофаги не имеют клональных заданных свойств и не обладают антигенной специфичностью, а действуют как неспецифические вспомогательные клетки.