Гемобластозы

Гемобластозами обозначают опухоли, возникающие из кроветворных клеток. К гемобластозам относят две разновидности опухолей: лейкозы и гематосаркомы. Лейкозы представляют собой опухоли, диффузно поражающие гемопоэтическую ткань костного мозга. Долгое время в качестве синонима термина «лейкоз» использовался термин «лейкемия» — «белокровие», предложенный Р. Вирховым. Сейчас от него отказались в связи с тем, что к лейкозам относятся (помимо опухолей, поражающих лейкопоэтический росток) также новообразования из эритро- и мегакариопоэтических ростков кроветворной ткани. Кроме того, термин «лейкемия» подразумевает и увеличение числа лейкоцитов в крови, что при лейкозах наблюдается не всегда.

Уровень заболеваемости лейкозами в разных странах колеблется от 3 до 10 человек на 100 000 населения. При этом мужчины болеют различными формами лейкоза в 1,5 раза чаще, чем женщины. Максимальный уровень заболеваемости хроническими лейкозами отмечается у людей старше 40–50 лет, а острыми — в возрасте до 10–18 лет.

Гематосаркомы также происходят из кроветворных клеток, но находятся вне костного мозга. Кроме того, гематосаркомы, в отличие от лейкозов, характеризуются местным, локальным ростом. Их клетки не распространяются по системе кроветворения (до этапа метастазирования). Однако лейкозы и гематосаркомы могут «переходить» друг в друга: метастазирование лейкозных клеток за пределы костного мозга (в лимфоузлы, селезенку, миндалины) приводит к развитию гематосарком и наоборот — попадание клеток гематосарком в костный мозг обусловливает развитие лейкоза.

Этиология и патогенез гемобластозов. Причинами гемобластозов, как и других опухолей, являются канцерогенные агенты химической, физической и биологической природы.

Одно из важных условий, способствующих возникновению гемобластозов, — «наследственно-генетический» фактор. Об этом свидетельствуют, в частности: 1) наличие так называемых «лейкозных семей», 2) частое развитие лейкозов у людей с патологией хромосом (при трисомии 21-й пары, синдроме Дауна лейкоз бывает в 18–20 раз чаще), 3) высокая частота структурных изменений в хромосомах лейкозных клеток. Другим условием, способствующим реализации действия канцерогенных факторов, служит низкая активность антиканцерогенных механизмов противоопухолевой резистентности организма.

Трансформация нормальных гемопоэтических клеток в опухолевые является следствием изменения в геноме, обеспечивающим «переключение» нормальной генетической программы на программу формирования опухолевого атипизма. При этом под действие канцерогена опухолевой трансформации попадает одна гемопоэтическая клетка, затем дающая в процессе пролиферации начало клону «однотипных» гемобластозных клеток. Важное условие, способствующее опухолевой трансформации клеток гемопоэтической ткани, — это снижение активности антимутационных механизмов противоопухолевой защиты (первичный или вторичный иммунодефицит).

Характеристика атипизма гемобластозов. В основе формирования атипизма гемобластозов лежит процесс опухолевой прогрессии. Опухолевая прогрессия по своему существу является механизмом нарастания степени злокачественности опухолевых клеток. Повышенная и постоянная изменчивость свойств опухолей, обусловливая их гетерогенность, создает условия для все большей приспособленности их клеток к условиям среды, включая и возможность «ускользания» от цитостатической терапии.

К числу основных проявлений опухолевой прогрессии гемобластозов относят следующие: 1) трансформацию гемобластозов из моноклоновых в поликлоновые; 2) переход лейкозов от алейкемической формы к лейкемической; 3) метастазирование гематосарком в костный мозг — «лейкемизация» их; 4) метастазирование лейкозных клеток во внекостно-мозговую гемопоэтическую ткань, а также — вне органов гепоэза; 5) угнетение нормальных ростков кроветворной ткани с развитием анемии, тромбоцитопении; 6) снижение числа относительно дифференцированных опухолевых клеток и увеличение бластных их форм; 7) утрату ферментной специфичности лейкозных клеток; 8) нарастание признаков клеточного атипизма; 9) формирование устойчивости к воздействию противоопухолевых агентов. Процесс опухолевой прогрессии является основой формирования атипизма роста, обмена, функции и структуры гемобластозов.

Атипизм роста. В костном мозге при лейкозах обнаруживают клетки, относящиеся к двум качественно разным типам гемопоэза: нормальному и лейкозному. Кроме того, выявляются признаки патологического «омоложения» состава гемопоэтических клеток. Это отражает процесс диффузного увеличения числа делящихся лейкозных костно-мозговых клеток, в основном I–III классов, сопровождающегося нарастанием количества атипичных бластных и молодых клеток гемопоэтической ткани.

В периферической крови происходит следующий комплекс изменений:

1) нередко наблюдается лейкемическая картина крови, характеризующаяся увеличением количества лейкоцитов разной степени зрелости: бластных форм и их предшественников, молодых клеток. Этому способствует увеличение проницаемости (в условиях опухолевого процесса) гистогематического барьера, который в норме препятствует элиминации незрелых и бластных клеток из костного мозга в кровь.

В зависимости от общего количества лейкоцитов и наличия бластных клеток в единице объема крови выделяют четыре формы лейкоза: лейкемическую, когда число лейкоцитов больше 50–8010⁹/л и обнаруживается большое количество бластных форм лейкозных клеток; сублейкемическую, когда число лейкоцитов больше 910⁹/л, но меньше 8010⁹/л, при наличии большого количества бластных клеток; лейкопеническую, когда число лейкоцитов ниже нормы и обнаруживаются единичные бластные лейкозные клетки; алейкемическую, при которой количество лейкоцитов в периферической крови нормально, а также отсутствуют бластные клетки. В данном случае увеличение количества атипичных лейкоцитов, их бластных и молодых форм выявляется в ткани костного мозга.

2) для острого миелобластного лейкоза (очень частая форма) характерно наличие признака «Hiatus leukaemicus» — лейкемического «провала». Он характеризуется наличием в крови, с одной стороны, бластных и молодых лейкозных клеток (чаще нейтрофильного ряда), с другой — зрелых сегментоядерных нейтрофилов и с третьей — отсутствием одной или нескольких переходных форм, например, миелоцитов, промиелоцитов. Причина — торможение или блок процесса созревания лейкозных клеток. Это характерное проявление атипизма дифференцировки опухолевых клеток вообще;

3) при хроническом миелолейкозе отсутствует признак лейкемического «провала», но, как правило, наблюдается так называемая «эозинофильно-базофильная ассоциация», которая характеризуется одновременным существенным увеличением количества базофилов и эозинофилов в периферической крови. Это следствие того, что образуется большое количество атипичных бластных клеток и их предшественников миелоцитарного «ростка» гемопоэза. Из них созревает соответственно и большее количество зрелых форм лейкозных гранулоцитов (в том числе эозинофилов и базофилов, которые в норме обнаруживаются в небольшом количестве);

4) спутником большинства лейкозов является анемия. Степень ее интенсивно нарастает при острых формах лейкозов. При хронических лейкозах анемия прогрессирует медленно.

Причины развития анемии: а) подавление пролиферации клеток нелейкозного-эритропоэтического «ростка» гемопоэза лейкозными клетками (в частности их метаболитами), а также интенсивным потреблением лейкозными клетками субстратов обмена веществ; б) торможение деления нормальных стволовых клеток, в том числе дифференцирующихся в эритроциты;

5) развитие лейкозов часто сопровождается выраженной тромбоцитопенией. Причины те же, что и при анемии;

6) тромбоцитопения и эритропения обусловливают снижение свертываемости крови. Мы знаем, что тромбоциты и эритроциты содержат большинство факторов свертывания;

7) геморрагический синдром. Проявляется частыми кровотечениями, в том числе в полости тела и полые органы (желудок, кишечник, мочевой пузырь). Причина — снижение свертываемости крови, а также «разрыхление» стенок сосудов в связи с образованием в них метастазов (гематосарком). Это биохимический атипизм, он проявляется в следующем: а) прекращается синтез в лейкозных клетках отдельных ферментов или, напротив, образуются новые, ранее отсутствовавшие в этих клетках энзимы. Например, нарастание степени «малигнизации» миелолейкоза сопровождается утратой опухолевыми клетками маркерных ферментов: кислой фосфатазы, миелопероксидазы; б) развиваются пара- и диспротеинемии. Парапротеинемия характеризуется появлением в крови иммуноглобулинов, синтезируемых атипичными В-лимфоцитами, которые отличаются от нормальных по биохимическому составу. Примером могут быть аномальные моноклоновые иммуноглобулины: свободные легкие цепи (белок Бенс–Джонса); «полумолекулы» иммуноглобулинов, состоящие из отдельных белковых цепей без дисульфидных связей.

В основе дис- и парапротеинемий лежит изменение генетической информации в атипичных лимфоцитах (экспрессия ранее «молчавших» или подавление «активированных» генов).

Структурный атипизм. Проявляется, с одной стороны, тканевым атипизмом — это изменение соотношения числа клеток (лейкозных) с другими клетками гемопоэтической ткани, а с другой — клеточным атипизмом (нарушением структуры отдельных клеток). Последний характеризуется увеличением объема клеток, изменением формы (уродливые клетки), нарастанием объема ядра, изменением числа, формы и объема субклеточных структур.

Главная причина формирования тканевого и клеточного атипизма лейкозов — изменения в геноме, что сопровождается нарушением синтеза нуклеиновых кислот, белков и липидов, необходимых для пластических процессов.

Функциональный атипизм. Характеризуется расстройством функций лейкозных клеток:

1) нарушением функционирования опухолевых клеток, относящихся к иммунокомпетентной системе (Т,-В-лимфоциты). Проявляется снижением фагоцитарной активности лейкоцитов, нарушением механизмов реализации клеточного и гуморального иммунитета. Все это обусловливает развитие иммунодефицита и, следовательно, снижение противоинфекционной устойчивости организма (часто развивается сепсис, фурункулез, пневмонии);

2) снижением специфических функций атипичных эритроцитов и тромбоцитов, соответственно при эритромиелозе, мегакариобластном и мегакариоцитарном лейкозах. Как следствие — развитие анемии, нарушение гемостаза с формированием тромбогеморрагического синдрома.

Совокупность указанных изменений при опухолевом атипизме лейкозных клеток приводит к ряду других проявлений, в частности, к развитию лихорадочных состояний, наблюдаются они у 60 % пациентов с лейкозами. Это следствие повышенного лизиса атипичных лейкоцитов, сопровождающегося высвобождением из них интерлейкина-1. Повышение температуры тела нередко возникает из-за развивающейся инфекции.

Кроме того, лейкозы характеризуются нарушением течения адаптивных процессов и реакций. Например, воспаление у пациентов с лейкозами протекает с преобладанием альтеративных, экссудативных и язвенно-некротических реакций (следствие депрессии иммунных механизмов, гипопротеинемии).