Хроническая гемолитическая анемия с постоянной гемосидеринурией и пароксизмальной ночной гемоглобинурией (пнг). Болезнь маркиафава

Заболевание является особой формой хро­нической гемолитической анемии, характери­зующейся внутрисосудистым гемолизом. От­личительной особенностью болезни служит постоянное выделение с мочой гемосидерина, а временами и свободного гемоглобина.

Болезнь встречается преимущественно у лиц среднего возраста (20—40 лет). Характе­ризуется хроническим циклическим течением с наклонностью к обострениям под влиянием различных экзогенных и эндогенных факто­ров. Наряду с тяжелым течением описаны случаи заболевания, протекающие относи­тельно благоприятно — длительностью до 32 лет. Имеются даже единичные наблюде­ния выздоровления от болезни Маркиафава.

Клиническая картина. Клиника болезни Маркиафава складывается из проявлений тяжелой гемолитической анемии, постоянной гемосидеринурии с периодическими гемоглобинурийными кризами, гемолитической жел­тухи и сосудистых тромбозов. Жалобы боль­ных общего характера: слабость, головокру­жения, одышка, сердцебиения, головные боли и повышенная утомляемость — обусловли­ваются выраженностью анемии. Другие жа­лобы: боли в пояснице, абдоминальные боли, темная моча, рвота, озноб, коллапс — связа­ны с гемоглобинурийными и тромботическими кризами.

Специфическим проявлением болезни Мар­киафава является пароксизмальная ночная гемоглобинурия. На этом основании принято обозначать болезнь, как ПНГ. Следует, однако, помнить, что это на­звание отражает лишь наиболее выраженную степень гемолиза, проявляющуюся в виде гемоглобинурийных кризов, частота которых весьма вариабильна. В клинической прак­тике нередко наблюдаются случаи, проте­кающие с длительными — помногу меся­цев — «светлыми» (в буквальном смысле слова) интервалами, когда единственным до­стоверным клиническим симптомом болезни является почти постоянная гемосидеринурия. Если не учитывать этого обстоя­тельства, то болезнь будет не распознана в течение длительного времени, до тех пор, пока не выявится типичный пароксизм ноч­ной гемоглобинурии. Поэтому название ПНГ, хотя и отражает весьма яркий момент кли­нической картины рассматриваемого заболе­вания, для болезни, отличающейся по суще­ству необычайно длительным, хроническим течением, может быть принято лишь услов­но, для краткости обозначения.

Генез ночной гемоглобинурии объясняется физиологическим ацидозом, на­ступающим во время сна, и активацией в ночное время свертывающей и пропердиновой систем крови, провоцирующих ге­молиз.

Связь внутрисосудистого гемолиза с со­стоянием физиологического ацидоза во время сна ярко демонстрируется следующим опы­том: если изменить ритм сна и бодрствова­ния, то изменится и ритм выведения кровя­ных пигментов с мочой — в случае гемоли­тического криза ночная гемоглобинурия ста­новится дневной.

Из физиологии известно, что гемоглобин, поступающий из распавшихся эритроцитов непосредственно в кровь, соединяется со спе­цифическим белком — носителем из группы -глобулинов — гаптоглобином. В ре­зультате возникает крупномолекулярный комплекс гемоглобин—гаптоглобин (мол. вес 310000), не проходящий через по­чечный фильтр.

По данным современных исследователей, у здоровых лиц в сосудистом русле распа­дается около 10% эритроцитов циркулирую­щей крови. В нормальных условиях в плаз­ме содержится 1—4 мг% гемоглобина.

Физиологическая роль гаптоглобина заключается в связывании этого .небольшого количества гемоглобина, чем предупрежда­ются потери гемоглобина с мочой и развитие гемосидероза почек. Дальнейший метаболизм гемоглобина плазмы осуществляется в клет­ках ретикуло-гистиоцитарной системы, глав­ным образом печени, по типу внутриклеточ­ного гемоглобинолиза.

Гемоглобинсвязывающая способность гап­тоглобина (при нормальном содержании по­следнего) такова, что гемоглобин плазмы на­чинает проходить через почечный фильтр при концентрации, превышающей 135 мг%.

Как показали исследования современных авторов, при болезни Маркиафава отмеча­ется резкое снижение гаптоглобина (гипогаптоглобинемия).

Поэтому у больных ПНГ прохождение ге­моглобина в мочу — гемоглобинурия может иметь место и при невысокой концентрации гемоглобина в плазме — не более 30—50 и даже 22 мг% (И. Ф. Корчмару).

Появление в плазме свободного гемоглоби­на, не связанного гаптоглобином, ведет к про­хождению гемоглобина через клубочковый фильтр. Образующийся на уровне эпителия почечных канальцев гемосидерин выделяется с мочой — таков механизм гемосидеринурии как постоянного симптома неинтенсивного внутрисосудистого гемолиза, В моче гемоси­дерин обнаруживается в виде золотисто-коричневатых зерен и глыбок, обычно вклю­ченных в почечные эпителиальные клетки и цилиндры и дающих положительную реак­цию на железо при прибавлении железосинеродистого калия и соляной кислоты (образу­ется берлинская лазурь).

При более значительной степени гемоглобинемии, достигающей 100—150 (в среднем 135) мг%, канальцевая реабсорбция оказыва­ется недостаточной и гемоглобин появляется в моче — возникает гемоглобинурия, свой­ственная массивному внутрисосудистому распаду крови (рис. 54, а, б, в).

Таким образом, усиление внутрисосуди­стого гемолиза проявляется вначале повы­шением гемоглобинемии, затем выделением с мочой гемосидерина и, наконец, гемоглобинурией. Одновременно с гемоглобинурией наблюдается иногда и гематурия, т. е. выде­ление выщелоченных и поврежденных эри­троцитов.

Характерной особенностью болезни Мар­киафава является возникновение обострений под влиянием самых различных факторов: (интеркуррентные инфекции, переливания крови, лекарственные препараты — железа, мышьяка, витамины, вакцины, аспирин, хи­нин, камполон, сода, нитриты): менструации, алкоголь, психическое и физическое пере­утомление, оперативные вмешательства, пи­щевые нагрузки (мясо, рыба) и даже прием кортикостероидов (!). Наиболее сильным про­воцирующим влиянием обладают инфекции, гемотрансфузии и стимуляторы эритропоэза.

В отличие от пароксизмальной холодовой гемоглобинурии пароксизмальная ночная ге­моглобинурия, как правило, не провоциру­ется холодом.

Гемоглобин распавшихся эритроцитов, не прошедший через почечный фильтр (реабсорбировавшийся на уровне почечных ка­нальцев), подвергается в органах ретикуло-гистиоцитарной системы расщеплению до конечных безжелезистых продуктов — били­рубина и уробилина. Результатом этого про­цесса является развитие желтухи гемолити­ческого типа.

В крови отмечается периодически повы­шенная непрямая билирубинемия и постоян­но — гемоглобинемия. Плейохромия желчи и испражнений выражена в меньшей степе­ни, чем при других гемолитических анемиях, так как выделение пигментов (гемоглобина) происходит преимущественно с мочой. Все эти симптомы усиливаются в периоды гемо­литических кризов.

Рис. 54. Патофизиология гемосидеринурии и гемоглобинурии (по Казалю).

а — в нормальных условиях в плазме крови ничтожные следы свободного гемоглобина, не пропускаемые почечным фильтром; б — гемосидеринурия. При гемоглобинемии меньше 1,35 г/л часть гемоглобина, проходящая через почеч­ные клубочки на уровне канальцев, полностью подвергается реабсорбции. В результате возникает гемосидероз эпите­лия почечных канальцев и в моче появляется гемосидерин; в — гемоглобинурия. При гемоглобинемии выше 1,35 г/л гемоглобин, подвергающийся обратному всасыванию на уровне почечных канальцев, полностью «насыщает» эпите­лиальные клетки. Излишек гемопобина выделяется с мочой, придавая ей черноватый цвет. Из реабсорбированного на уровне канальцев гемоглобина образуется гемосидерин. Часть его, теряя железо, превращается в билирубин, посту­пающий в кровь и дающий картину гемолитической желтухи.

В связи с гемоглобинурийными кризами состояние больных резко ухудшается: ане­мия и желтуха усиливаются, развивается цианоз, больные впадают в коллаптоидное состояние; в редких случаях наступает смер­тельный исход при явлениях анемической комы в период так называемых арегенераторных кризов. Обычно же вслед за гемоглобинурийным кризом наблюдается регене­рация крови и наступает состояние субком­пенсации — анемия и желтуха полностью не исчезают. Вне приступов гемоглобинурии больные бледны и несколько иктеричны.

Спленомегалия нехарактерна для болезни Маркиафава. Лишь на высоте тяжелого гемоглобинурийного криза наблюдается умерен­ное преходящее увеличение печени и селе­зенки. В отдельных случаях, осложненных тромбозами в системе воротной и селезеноч­ной вен, отмечается более стойкое увеличе­ние селезенки. Последняя может быть уве­личенной и в связи с развитием посттрансфузионного гемосидероза.

Несмотря на постоянное выделение почка­ми гемосидерина, концентрационная и выде­лительная функции почек в большинстве случаев не нарушаются.

Травматизация мочевых путей продуктами кровяного распада создает благоприятную почву для развития в них инфекции, что в некоторых случаях, при снижении иммун­ной сопротивляемости организма, может слу­жить причиной развития сепсиса и гибели больных. В других Случаях осложнение бо­лезни пиелонефритом приводит к развитию почечной недостаточности.

Редким осложнением (по данным Г. Б. Берлинера, у 2 из 72 больных) является возни­кающая на высоте тяжелого гемоглобинурийного криза «гемолитическая почка» с развитием преходящей острой анурии и азотемии.

Более постоянным симптомом является увеличение печени. Возникновение гепато­мегалии связано в основном с дистрофиче­скими изменениями, а также с застойными явлениями на почве анемической миокардиодистрофии. Имеют значение и сосудистые тромбозы в системе портальной вены и во внутрипеченочных (центральных, дольковых) и печеночных венах. Известны случаи развития портального цирроза печени, а так­же синдрома Хиари (на почве тромбоза пе­ченочных вен). В некоторых случаях, реже, чем при других формах гемолитической ане­мии, болезнь осложняется холелитиазом.

В период гемолитических кризов у боль­ных нередко наблюдаются абдоминальные боли, связанные, по-видимому, с тромбозами мелких сосудов брюшной полости и дающие картину «острого живота», что в некоторых случаях служило поводом к неоправданному оперативному вмешательству.

Реже, чем при других формах гемолитиче­ской анемии, наблюдаются трофические язвы нижних конечностей, развивающиеся вслед­ствие тромбозов периферических сосудов.

Опасным осложнением болезни являются тромбозы мозговых сосудов, дающие картину инсульта, иногда с летальным исходом (Ю.И.Лорие, 1964).

Как факт, заслуживающий внимания, сле­дует отметить относительно хорошую пере­носимость беременности и родов женщина­ми, больными ПНГ (И. Ф. Корчмару, 1966). Crosby (1953) наблюдал даже уменьшение симптомов гемолиза в последние месяцы бе­ременности.

Картина крови. Имеется выраженная ане­мия: количество эритроцитов падает до 2 000 000 и ниже. Анемия носит нормохромный или слегка гиперхромный характер за счет макроцитарного сдвига эритроцитов. Средний объем эритроцитов увеличен, ретикулоцитоз в период гемолитических кризов повышен; напротив, в период арегенераторных кризов отмечается ретикулоцитопения.

Эритроциты при ПНГ на обычных пре­паратах крови, рассматриваемых в оптиче­ском микроскопе, не представляют каких-либо существенных изменений; средний диа­метр эритроцитов 7,5—8 мкм, т. е. соответствует нормомакроцитозу.

Осмотическая резистентность эритроцитов перед кризами слегка пониже­на, а после гемолитического криза, как и при других гемолитических анемиях, может стать повышенной, что свидетельствует о на­личии при болезни Маркиафава двух попу­ляций эритроцитов — «старой», менее стой­кой, подвергающейся гемолизу, и «новой», более стойкой.

Белая кровь характеризуется лейкопе­нией, уменьшением количества сегменто­ядерных нейтрофилов; при инфекционных осложнениях развивается палочкоядерный сдвиг. Количество кровяных пласти­нок несколько понижено. Сравнительно редко наблюдается выраженная тромбоцито­пения, сопровождающаяся кровотечениями.

Более частым осложнением болезни явля­ются сосудистые тромбозы и эмболии, воз­никающие в связи с тромбированием мелких сосудов стромой гемолизированных эритро­цитов. Известное значение имеют повышение свертываемости крови за счет выхода в кровь тромбопластического фактора из ге­молизированных эритроцитов (а также тром­боцитов) и угнетение фибринолитической активности плазмы.

При тяжелом и длительном течении забо­левания вследствие значительных потерь железа с мочой, достигающих в день 20 мг, что в 10 раз превышает пищевой рацион же­леза, наступает истощение тканевых запасов железа — развивается гипосидероз. При этом анемия приобретает железодефицитный характер: цветной показатель уменьшается до 0,5—0,6. Уровень железа плазмы вне кри­за снижается до 14 мг% и меньше (в период криза может наблюдаться временная гиперсидеремия — до 210 мг%). В редких случаях у больных наблюдаются даже pica chlorotica. Железосвязывающая способность плазмы (определяемая по уровню трансферрина) Снижена.

Таким образом, своеобразие обмена железа при ПНГ состоит в том, что, несмотря на по­стоянный, приобретающий временами харак­тер «кризов» гемолиз, у больных в силу утечки железа из организма («железный диабет»), как правило, гемосидероза органов (за исключением почек) не наблюдается, притом даже в тех случаях, когда произво­дятся многочисленные — до 200 (!) и боль­ше — переливания крови.

Костномозговое кроветворение характери­зуется выраженной эритронормобластической гиперплазией. В этом отношении крове­творение при болезни Маркиафава принци­пиально ничем не отличается от кроветворе­ния при других гемолитических анемиях. Однако длительный хронический характер заболевания и частые пароксизмы гемоглобинурии, предъявляющие повышенные тре­бования к костному мозгу, в конечном итоге приводят к выраженному истощению по­следнего, что проявляется в развитии панцитопении. Изредка возникают так называемые апластические, вернее арегенераторные, кризы. Костный мозг в этих слу­чаях обнаруживает картину либо изолиро­ванной эритробластопении и даже эритробластофтиза (что соответствует понятию «парциальной» аплазии кроветворения), либо тотального миелопареза. При этом резко на­растает анемия, развивается лейкопения и тромбоцитопения; количество ретикулоцитов может снизиться до полного аретикулоцитоза. Нередко развиваются инфекционно-септические агранулоцитарные осложнения и кровоточивость. Острые арегенераторные кризы при ПНГ, как и при других гемолити­ческих анемиях, обратимы. Нарастание числа лейкоцитов и тромбоцитов за несколько дней до появления ретикулоцитов свидетельствует об окончании арегенераторного криза и во­зобновлении гемопоэза. Костный мозг обыч­но регенерирует быстро — в этом принци­пиальное отличие арегенераторных кризов от истинно апластических состояний.

Патологоанатомическая картина. Патолого­анатомические изменения характеризуются гемосидерозом почек, что свидетельствует о внутрисосудистой локализации гемолиза. Наиболее интенсивно выражено «ожелезение» эпителия извитых канальцев (табл. 28).

Признаков внепочечного гемосидероза, как правило, не наблюдается.

Известный интерес представляет гистоло­гическое исследование селезенки. В отличие от других форм гемолитической анемии, с преимущественно внутриклеточным распа­дом эритроцитов, при болезни Маркиафава не отмечается гиперплазии эндотелия сину­сов и эритрофагоцитоза. Увеличение селезен­ки, достигающее изредка значительной сте­пени (1000 г—наше наблюдение), происходит за счет множественных сосудистых тромбо­зов с развитием периваскулярного склероза.

Изменения в печени сводятся к дистрофи­ческим и некробиотическим процессам, свя­занным с венозными тромбозами и с мало­кровием.

Этиология и патогенез. В течение ряда лет (с 1946 г.) патогенез болезни Маркиафава (ПНГ), как и большинства приобретенных гемолитических анемий, рассматривался с точки зрения возможной аутоиммунизации организма. Оказалось, однако, что пробы Кумбса при ПНГ, как правило, выпа­дают отрицательно. Наблюдающиеся в от­дельных случаях ПНГ положительные тесты Кумбса (чаще непрямой), так же как обнару­жение антилейкоцитарных антител, следует рассматривать как результат изоиммунизации, возникающей в связи с повторными гемотрансфузиями.

Отрицательные результаты иммунологиче­ских исследований наряду с неэффектив­ностью кортикостероидной терапии (см. ни­же) и спленэктомии позволяют отвергнуть аутоиммунный генез ПНГ.

Не подтвердилось и высказывавшееся не­которыми авторами мнение о возможной связи ПНГ с серологическими особенностя­ми, в частности с резус-принадлежностью больных. Так, И. Ф. Корчмару (1966) среди 35 больных ПНГ обнаружил всего 7 резус-отрицательных, что составляет 20%, т.е. отношение, близкое к статистической вели­чине (16%), полученной при исследовании контрольной группы в 9766 человек (по дан­ным М. А. Умновой и Р. М. Уринсон).

Табл. 28. Болезнь Маркиафава. Значительные отло­жения гемосидерина в канальцевом аппарате почек. Виден неизмененный почечный клубочек.

Отсутствие семейных форм болезни Мар­киафава, в частности отсутствие сочетанных заболеваний у однояйцевых близнецов⁶, дало основание рассматривать эритроцитопатию при ПНГ в плане соматической мута­ции (Dacie), возникающей под влиянием еще неизвестных мутагенных факторов.

Согласно гипотезе Beutler и соавторов, про­лиферация патологического клона клеток при ПНГ, подобно хроническому миелолей­козу, может быть обусловлена нарушением со стороны 21-й пары хромосом.

Предпосылкой для данной гипотезы послу­жили биохимические исследования, выявившие при ПНГ (как при хроническом миело­лейкозе) пониженное содержание в лейкоци­тах щелочной фосфатазы, продукция кото­рой, как известно, регулируется 21-й парой хромосом. Отсюда родилась идея, что ПНГ представляет собой не первично гемолитиче­скую болезнь, а системное заболевание кост­ного мозга, при котором патологический клон клеток, вступая в «конкуренцию» с нормально функционирующей кроветвор­ной тканью, постепенно ее замещает. На позиции признания первичного поражения кро­ветворной системы стоит ряд авторов, в том числе Dameshek, рассматривающий ПНГ в ка­честве панмиелопатии с появлением патоло­гического клона эритроцитов, подвергаю­щихся внутрисосудистому гемолизу.

В последние годы патогенез пароксизмаль­ной ночной гемоглобинурии рассматривается в плане приобретенной эритроцитопатии, при которой патологические эритроциты оказы­ваются повышенно чувствительными по от­ношению к физиологической гемолитической системе крови. В пользу данного предполо­жения свидетельствуют опыты in vitro (Ham и др.), обнаружившие быструю разрушаемость эритроцитов больных ПНГ в крови здоровых реципиентов. При этом оказалось, что не все эритроциты донора, больного ПНГ, циркулируют в крови реципиента одинако­вый срок. На этом основании авторами были выделены две популяции эритроцитов: одна с коротким сроком «жизни», другая — со сроком, приближающимся к нормальному. Наблюдения, проведенные рядом авторов, в частности И. Ф. Корчмару, с эритроцитами больных ПНГ, меченными Cr¹⁵¹, показали, что наряду с эритроцитами, T_1/2, которых со­ставляет 21—25 дней (т. е. близко к нормаль­ному), обнаруживается группа («популяция») эритроцитов с чрезвычайно укороченным Т,, составляющим всего от 1—2 (!) до 7—8 дней. Аналогичные данные (Т_1/2 = 2—3 дня) получены Brabec и соавторами.

С этими данными согласуются результаты определения осмотической и кислотной рези­стентности эритроцитов, дающие характер­ные «двугорбые» кривые с двумя пиками, соответствующими двум популяциям эритро­цитов — с повышенной и пониженной стой­костью. Факт существования двух групп («популяций») эритроцитов при ПНГ под­тверждается и структурными изменениями эритроцитов, обнаруживаемыми при элек­тронной микроскопии.

Как ни подкупает «клоновая» теория пато­генеза ПНГ своей квазиперспективностью — возможностью воздействовать на патологиче­ский клеточный клон антиметаболитами, факты свидетельствуют не в ее пользу.

На наш взгляд, существование двух попу­ляций эритроцитов при хроническом, перио­дически обостряющемся гемолизе — болезни Маркиафава,. равно как при врожденном ми­кросфероцитозе, не означает генетической обусловленности и самостоятельности двух клонов. Речь идет лишь о двух популяциях эритроцитов, возникающих по выходе из костного мозга вторично, в условиях со­судистой циркуляции.

В отличие от болезни Минковского, харак­теризующейся тем, что в крови циркулируют эритроциты в прегемолитическом со­стоянии — микросфероциты, — оконча­тельное разрушение которых происходит внесосудисто в клетках ретикулогистиоцитарной системы селезенки, при бо­лезни Маркиафава в крови циркулируют уже гемолизирующиеся эритроциты, находящиеся на последней стадии ге­молиза, осуществляемого внутрисосудисто. Естественно, что при последней фор­ме — ПНГ — особенно рельефно должны сказываться биологические различия между «популяцией», т. е. группой более молодых эритроцитов, еще сохранивших свои основ­ные качества — стойкость по отношению к гипотоническим растворам и кислотам и способность удерживать радиоактивный хром (Cr⁵¹), и популяцией эритроцитов, уже на­ходящихся в стадии распада.

Концепция Dacie о соматической мутации, ведущей к возникновению патологического клона эритроцитов, не подтверждается и дан­ными изучения кариотипа: ни у одного из больных ПНГ не было обнаружено ни эуплоидии, ни каких-либо других ненормальностей в хромосомной структуре костно­мозговых клеток.

Ведущиеся на протяжении последних лет (с 1951 г.) исследования с помощью фазово-контрастной и электронной микроскопии, выявили в эритроцитах больных ПНГ изме­нения, рассматривавшиеся первоначально как специфические для данного заболевания.

Однако, как показали современные электронномикроскопические исследования, суб­микроскопические изменения структуры эри­троцитов не являются постоянными и строго специфическими для ПНГ и могут быть рас­ценены как изменения, свойственные строме поврежденных эритроцитов. В этом аспекте структурные изменения эритроцитов при ПНГ следует рассматривать не как причину, а, напротив, как следствие внутрисосудистого гемолиза, с наличием в сосудистом русле гемолизированных (или гемолизирующихся) эритроцитов, чьи «тени» в силу своеобразных условий внутрисосудистого гемолиза отлича­ются от артефициально гемолизированных (дистиллированной водой) эритроцитов своей пятнистой, как бы «гранулированной» стромой.

Доказательством этого положения могут служить новейшие электронномикроскопические исследования Jean и соавторов (1965). Изучая ультраструктуру эритроцитов боль­ных ПНГ и, в качестве контроля, эритроци­тов здоровых лиц, авторы получили следую­щие результаты: ультраструктуры эритроци­тов здоровых лиц и больных ПНГ вне гемо­лиза не обнаруживают каких-либо суще­ственных отличий. Зато эритроциты больных ПНГ, подвергнутые инкубации в условиях кислотного теста Хэма (см. ниже), отлича­ются от эритроцитов, взятых у здоровых лиц и обработанных тем же способом, наличием грубой пятнистости в виде коагулированных хлопьев. Более того, оказалось, что совер­шенно идентичная пятнистость обнару­живается в эритроцитах больных пароксиз­мальной холодовой гемоглобинурией (ПХГ), предварительно подвергнутых воздействию двухфазных холодовых гемолизинов Дона­та—Ландштейнера.

Из этих исследований следует вывод, что грубая грануляция (пятнистость), обнаружи­ваемая в строме эритроцитов при ПНГ (рав­но как при ПХГ), неспецифична; она свиде­тельствует лишь об однотипных особенно­стях внутрисосудистого патологического ге­молиза.

Многие авторы, начиная с Audkore и Hartmann, придают патогенетическое значение обнаруженному у больных ПНГ пониже­нию ацетил-холинэстеразной ак­тивности (АХЭ) эритроцитов. Полагают, что этот энзим обеспечивает нормальную проницаемость мембраны эритроцитов. Со снижением активности АХЭ в эритроцитах нарушается их проницаемость.

Понижение активности АХЭ при болезни Маркиафава является почти постоянным симптомом, отмечаемым у подавляющего большинства больных, особенно в период обострения болезни. В период ремиссии активность АХЭ нормальная (по данным Г. Б. Берлинера).

Значение ацетил-холинэстеразной активно­сти эритроцитов определяется ее отношением к возрасту эритроцитов: известно, что в обычных условиях с «постарением» эри­троцитов (или их преждевременной «прогерией») активность АХЭ снижается.

По данным некоторых авторов (Auditore и Hartmann), содержание АХЭ при ПНГ пони­жено и в костномозговых эритробластах.

Как показали современные исследования, понижение ацетил-холинэстеразной активно­сти эритроцитов не является строго специфи­ческим признаком болезни Маркиафава — оно может быть и при других гемолитиче­ских процессах: при врожденной гемолити­ческой анемии, гемолитической болезни но­ворожденных (связанной с изосенсибилизацией в системе АВО), аутоиммунном гемоли­зе и даже при пернициозной анемии в стадии обострения.

Исследования Metz и соавторов показали, что блокада АХЭ при помощи октаметилпирофосфамида не влияет на продолжитель­ность «жизни» нормальных эритроцитов. Та­ким образом, между активностью АХЭ в эри­троцитах и их устойчивостью не обнаружи­вается корреляции. На основании этих дан­ных высказывается мнение, что повышенный гемолиз при ПНГ не стоит в каузальной свя­зи со снижением активности АХЭ в эритро­цитах.

Другие ферменты в эритроцитах не обна­руживают особых отклонений: кислая фос­фатаза в нормальных пределах; уровень аденозинтрифосфата (АТФ), аденозиндифосфата (АДФ) в части случаев лишь слегка снижен. Содержание редуцированного глютатиона, по одним данным, слегка повышено, по другим данным, слегка понижено. Актив­ность дегидрогеназы глюкозо-6-фосфата (ДГ6Ф) не понижена, а по некоторым наблю­дениям даже повышена. Не обнаруживается каких-либо характерных изменений в содер­жании сульфгидрильных (SH) групп в эри­тробластах и эритроцитах.

Подытоживая все эти данные, следует прийти к выводу, что характер энзиматического дефекта при болезни Маркиафава до настоящего времени остается неясным. По­лагают, что имеется повреждение не одного, а целого комплекса ферментов — протеинов стромы эритроцитов, а также системы по­верхностных (мембранных) энзимов и липидов.

С 1955 г. внимание исследователей было привлечено тем фактом, что лизис патоло­гически измененных эритроцитов при ПНГ усиливается в присутствии выделенного Pillemer и его группой из свежей плазмы че­ловека пропердина — иммунного, противоинфекционного фактора, вступающего во взаимодействие с третьей фракцией (С3) комплемента, а также ионов магния (Mg²⁺). Показано, что с удалением пропердина или комплемента из плазмы, последняя теряет свои литические свойства, напротив, добав­ление очищенного пропердина полностью восстанавливает гемолитические свойства по отношению к эритроцитам больного ПНГ. Гемолиз неполноценных эритроцитов при ПНГ осуществляется третьим компонентом комплемента (С3) путем непосредственной адсорбции пропердина стромой патологически измененных эритроцитов. В аспекте этих данных получает объяснение провоцирующее ПНГ влияние интеркуррентной или при­соединяющейся к заболеванию инфекции, при которой содержание в крови пропердина возрастает.

Рис. 55. Этиология и патогенез пароксизмальной ночной гемоглобинурии (ПНГ) (Г. А. Алексеев и Г. Б. Берлинер).

Crosby и Dameshek показали, что гемолити­ческие свойства плазмы активируются при добавлении тромбина и инактивируются при добавлении гепарина, а также оксалата и цитрата, связывающих ионизированный кальций. На этом основании Crosby предло­жил тромбиновую пробу, т.е. исполь­зовать активирующее влияние тромбина на гемолитическую систему в качестве диффе­ренциально-диагностического теста при ПНГ.

Интенсивность гемолиза повышается и под влиянием отдельных факторов свертывания крови — протромбина, проакцелерина, проконвертина, а также протамин-сульфата.

В свете наших современных знаний вза­имоотношения между свертывающей и гемо­литической системой при пароксизмальной ночной гемоглобинурии принимают характер цепной реакции: свертываю­щие факторы плазмы активи­руют гемолиз, в результате же распада эритроцитов из последних выделяется тромбопластический фактор — эритроцитин, который активирует свертывающую систему крови.

Современные представления о патогенезе болезни Маркиафава могут быть обобщены в виде следующей схемы (рис. 55).

Диагноз. В типичных слу­чаях, протекающих с парок­сизмами гемоглобинурии, диа­гноз болезни Маркиафава не представляет затруднений. О возможности ПНГ следует думать в каждом случае ане­мии или панцитопении, про­текающей с признаками по­вышенного гемолиза, без увеличенной селезенки, рефрактерной к антиане­мической терапии (включая кортикостероидные гормоны) и дающей нередко ухудшение, вплоть до развития гемолити­ческого — гемоглобинурийного — криза под влиянием препаратов железа, перелива­ния крови и т. п. Наиболее по­стоянным (по нашим наблю­дениям, встречающимся почти в 100% случаев) признаком болезни является гемосидеринурия, выявляемая в натив­ном виде при обычном микроскопировании осадка мочи и при реакции на железо с по­лучением «берлинской лазури». Нам неодно­кратно приходилось убеждаться в ценности этого признака, являющегося в ряде случаев первым диагностическим симптомом, наце­ливающим врача на диагноз ПНГ.

Бесспорное диагностическое значение имеет и кровяной детрит, обнаруживаемый в осадке мочи, обычно непосредственно после па­роксизма гемоглобинурии. В распозновании заболевания известную роль в стадии ремис­сии играет определение свободного гемогло­бина плазмы, достигающее, по данным И. Ф. Корчмару, 6,25—18,75 мг% (у здоровых лиц содержание гемоглобина плазмы не пре­вышает 1—4 мг%). Характерной особен­ностью, отличающей ПНГ от других состоя­ний внутрисосудистого гемолиза, является повышение гемоглобинемии во время сна.

Раннюю диагностику ПНГ облегчает при­менение простых гемолитических тестов.

1. Кислотный тест Хэма. Исходя из изве­стного факта повышенной чувствительности эри­троцитов больных пароксизмальной ночной гемоглобинурией к кислой среде, Ham (1937) предложил диагностическую пробу, заключающуюся в том, что эритроциты больного ПНГ в свежей подкисленной человеческой сыворотке подвергаются гемолизу (нормальные эритроциты в этих условиях не гемолизируются).

2. Проба на спонтанный аутогемолиз Хегглина и Майера, основанная на ускорен­ном разрушении эритроцитов после инкубации при 37° в течение 6—24 часов, оказалась неспецифич­ной для болезни Маркиафава, так как она может давать положительные результаты и при других гемолитических процессах.

3. Тест Кросби основан на повышенной чув­ствительности эритроцитов больных ПНГ к тром­бину.

4. Сахарная проба (Гартман и Дженкис) осно­вана на повышенной чувствительности эритроцитов больного ПНГ к комплементу в присутствии саха­розы: при добавлении к ее раствору одногруппной донорской сыворотки эритроциты больного быстро подвергаются гемолизу.

По наблюдениям нашей клиники (Л. И. Идельсон) сахарозная проба является строго специфичной для болезни Маркиафава.

Дифференциально-диагностические затруд­нения возникают в тех случаях, когда на­ряду с гемолитическим синдромом (постоян­ная гемосидеринурия, пароксизмальная гемоглобинурия) наблюдается гипопластическое состояние кроветворения — панцитопения и тромбоцитопенические кровотечения.

Ю. И. Лорие и Л. А. Данилова склонны рас­ценивать подобные случаи как терминальное завершение болезни Маркиафава гипоплазией костного мозга. Мы вместе с Ф. Э. Файнштейном, М. С. Дульциным, Г. Б. Берлинером допускаем и обратную возможность, т. е. вто­рично осложненной гемолитическим компо­нентом гипопластической анемии, причем, что очень существенно, анемия не аде­кватна степени гемолиза. Отличительным признаком гипопластической анемии от бо­лезни Маркиафава является хорошая пере­носимость гемотрансфузий.

Существование вторичного синдрома вну­трисосудистого гемолиза мы отмечали и при системной миелопролиферативной патологии, в частности при остеомиелосклерозе с эритробластической метаплазией селезенки (тип Воган).

Прогноз. Предсказание при болезни Мар­киафава серьезно. Даже при относительно благоприятном течении заболевания могут наступать внезапные тяжелые обострения с летальным исходом за счет развития тром­бозов или генерализации латентной инфек­ции; опасны арегенераторные кризы.

По статистическим данным, смерть в 50% случаев наступает в результате разви­тия сосудистых осложнений: тромбозов, кро­воизлияний, инфарктов — в любых обла­стях, главным образом в системе мезентериальных и мозговых сосудов. В остальных 50% случаев смертельный исход развивается в результате инфекционных осложнений (уросепсиса) и анемической комы (при арегенераторных кризах), изредка почечной недостаточности — уремии.

Лечение. Терапия больных ПНГ представ­ляет сложную задачу, если учесть, что боль­ные ПНГ отличаются необыкновенно повы­шенной чувствительностью ко всевозможным медикаментозным и гемотерапевтическим средствам. Сложность заключается прежде всего в провоцирующем влиянии многих те­рапевтических средств. По выражению Crosby, «пароксизмальную ночную гемоглобинурию лучше всего лечит тот врач, кото­рый назначает меньше лекарств».

Заместительная гемотрансфузионная тера­пия продолжает оставаться наиболее эффек­тивным средством лечения. Предложенные в свое время переливания плазмы, так же как переливания цельной крови, как прави­ло, вызывают бурную реакцию с усилением признаков гемолиза и поэтому должны счи­таться противопоказанными.

Что касается переливаний эритроцитной массы, то, как показывает накопленный кли­никой опыт, и они нередко дают обострения, обусловленные примесью плазмы.

Согласно клиническим наблюдениям «ста­рая» эритроцитная масса переносится боль­ными несколько лучше свежей. Исходя из этих данных, Ю. И. Лорие предложил пере­ливать эритроцитную массу со сроком кон­сервирования не менее 7 дней (срок инактивации пропердина).

С целью избегнуть гемотрансфузионных реакций Dacie предложил при болезни Мар­киафава переливание эритроцитов, предва­рительно трижды отмытых от плазмы в фи­зиологическом растворе и вводимых реципиенту немедленно или не позже 48 часов после хранения в леднике при 4°. Отмытые эритроциты хорошо переносятся больными даже при условии повторного — раз в 4—5 дней — введения в больших дозах (200— 400 мл) и являются по общему признанию лучшим средством лечения болезни Маркиа­фава.

Абсолютными, жизненно важными показа­ниями и трансфузии эритроцитной массы являются арегенераторные кризы.

Применение глюкокортикоидных гормонов в сочетании с переливаниями эритроцитной массы, по нашим наблюдениям, в отдельных случаях дает благоприятный эффект, снижая повышенную реактивность организма по отношению к перелитой крови.

Со времени введения в клиническую прак­тику безреактивных переливаний отмытых эритроцитов отпала необходимость прибегать к гормональной «защите», тем более что, как показывает клинический опыт, некоторые больные болезнью Маркиафава дают реакции даже на введение кортикостероидных препа­ратов.

По мнению современных авторов, отрица­тельный эффект кортикостероидных гормо­нов обусловлен их активирующим влиянием на свертывающую систему крови и тормозя­щим влиянием на фибринолитическую си­стему, что может привести к усилению гемо­лиза и к тромбоэмболическим осложнениям. Неблагоприятное влияние кортикостероид­ных гормонов связывают также с обостре­нием латентной инфекции и ее генерали­зацией.

На основании представления о существую­щей взаимосвязи процессов гемолиза и тромбообразования (см. выше) для купирования гемолиза предложены антикоагулянты.

Антигемолитическое действие антикоагу­лянтов, четко выраженное in vitro, оказалось весьма незначительным in vivo. Большинство авторов, занимавшихся антикоагулянтной те­рапией больных ПНГ, рекомендует ее в основном в период тяжелых гемоглобинурийных кризов для профилактики и лече­ния тромбозов, при этом предпочтение отда­ется антикоагулянтам непрямого действия (неодикумарин, пелентан, фенилин), так как терапия гепарином признается небезопасной (угроза кровотечения). Лечение антикоагу­лянтами, естественно, должно проводиться под контролем свертываемости крови и протромбинового времени.

Препараты железа ввиду их обычно плохой переносимости и возможного усиле­ния гемолиза (описаны многократные случаи гемоглобинурии, спровоцированной приемом железа) многие авторы считают противо­показанными даже тем больным, у кото­рых отмечаются явления гипосидероза (pica chlorotica).

Тем не менее следует согласиться с авто­рами, считающими, что в тех случаях бо­лезни Маркиафава, когда дефицит железа является основным компонентом в патоге­незе анемии, «не давать больным препаратов железа нельзя».

В известной мере реакции при введении препаратов железа можно избежать, приме­няя препараты железа вместе с анаболическими стероидными гормонами — андрогенами.

Назначение метиландростендиола, флюоксиместерона, неробола и других синтетиче­ских стеранаболов, назначаемых в день по 15—60 мг (в зависимости от выраженности анемии и интенсивности гемолиза) одновре­менно с препаратами железа, по нашим наб­людениям, уменьшает реакцию от введения железа и способствует улучшению показате­лей красной крови. Препараты витамина B12 даже в случае их хорошей переносимости не эффективны.

Хотя в литературе имеются указания на положительный эффект спленэктомии (урежение гемолитических кризов, уменьшение посттрансфузионных реакций, улучшение морфологических показателей крови) в от­дельных случаях болезни Маркиафава, опе­рацию удаления селезенки при данном забо­левании в принципе следует считать непо­казанной.

У наблюдавшегося нами больного с синдро­мом Маркиафава, развившимся на фоне метамалярийной спленомегалии, спленэктомия дала лишь временное улучшение — пароксизмы гемоглобин­урии повторялись и после операции.

Не увенчались успехом и попытки (Beutler, Collins) применить при ПНГ цитостатики — иммунодепрессанты, в частности 6-меркаптопурин.

В период гемолитического криза с гемоглобинурией благоприятный эффект (в плане некоторого уменьшения и даже купирования гемолиза) достигается внутривенными вли­ваниями плазмозаменителей — декстрана или полиглюкина — в обычных дозах (500— 1000 мл). Полагают, что эти препараты свя­зывают пропердиновую систему и тем пред­отвращают гемолиз.

При развитии острой почечной недостаточ­ности в связи с массивной гемоглобинурией показаны новокаиновые околопочечные блокады, внутривенное введение новокаина, плазмозамещающих жидкостей (полиглюкин), в случае анурии — операция гемодиализа («искусственная почка»).

Исключительно важное значение приобре­тает применение антибиотиков в борьбе с очаговой инфекцией — хроническим пиело­нефритом и др.