Этиология и патогенез злокачественных опухолей

На протяжении всей истории онкологии было предложено много теорий, пытающихся объяснить, почему и как развиваются опухоли. Многие из этих теорий теперь имеют лишь исторический интерес. Нами будут рассмотрены лишь те гипотезы, которые и сейчас не потеряли своей актуальности и сочетаются как с клиническими наблюдениями, так и с экспериментальными данными.

Наиболее ранней является принадлежащая Вирхову, уже упоминавшаяся выше воспалительная теория опухолевого генеза. Как уже говорилось, она может быть принята в той части, которая касается значения хронических пролиферативных воспалительных процессов как предраковых состояний.

Несколько позже Вирхова его соотечественник Конгейм выдвинул теорию эмбриональных зачатков. Конгейм считал, что в процессе эмбриогенеза некоторые клетки или группы клеток могут «заблудиться» и попасть в совершенно другой орган. Другими словами, произойдет их дистопия, т. е. неправильное расположение. Эти «заблудившиеся» клетки могут существовать в организме всю жизнь и ничем себя не проявлять, а иногда они могут начать бурно размножаться и дать основу возникновения злокачественной опухоли.

Гипотеза Конгейма вполне применима к опухолям-уродствам: тератомам и гамартомам. Такой «эмбриональный» генез опухолей не может быть исключен и в ряде других случаев.

Одной из важнейших концепций этиологии злокачественных опухолей является теория химического канцерогенеза. Наиболее мощным канцерогенным действием обладают производные циклических углеводородов (метилхонантрен, дибензопирен и др.).

Данные по химическим канцерогенам достаточно полно изложены в учебниках, поэтому на них останавливаться не будем. Добавлю лишь, что помимо химических веществ канцерогенным действием обладают и некоторые физические факторы, в частности проникающая радиация, ультрафиолетовое излучение, озон и др.

В изучении опухолей важнейшей датой является 1911 г., когда Роус впервые произвел перевивку злокачественных опухолей у птиц бесклеточным фильтратом опухолевой ткани, т. е. показал возможность вирусной этиологии злокачественных новообразований.

С тех пор был обнаружен ряд опухолей животных, которые можно перевить бесклеточным фильтратом опухолевой ткани. Однако пока установлены лишь три вируса, которые связаны с опухолями у человека: вирус Эпштеин–Барр (вызывающий лимфому Беркитта), вирус цитомегалии (саркома Капоши), вирус папилломы.

Приведенные выше теории посвящены этиологии злокачественных опухолей. Что же касается их патогенеза, то здесь наиболее приемлема мутационная теория, одинаково подходящая и к химическому, и к физическому, и к вирусному канцерогенезу.

Согласно этой теории химический или физический фактор является канцерогенным лишь в том случае, если он приводит к деполимеризации молекулы ДНК. В этом случае образуются отдельные группы нуклеотидов, которые затем, в силу способности ДНК к самосборке, рекомбинируются в новую молекулу ДНК, в которой могут быть закодированы и новые наследственные свойства, в том числе и способность к безудержному росту и размножению клетки без явлений ее созревания. Что же касается вирусного канцерогенеза, то здесь также происходит мутация. Вирус либо «встраивается» в молекулу ДНК, либо «переписывает» на нее свою информацию, после чего данная клетка начинает воспроизводить себе подобные согласно уже не своему генетическому коду, а в соответствии с генетическим кодом данного вируса. Так как вирус — внутриклеточный паразит и клетка представляет для него питательную среду, его код обеспечивает беспредельное размножение клеток, т. е. задает программу безудержного создания питательной среды для вируса. В связи с изложенным можно дать объяснение и тому факту, что пока не установлено ни одного вируса, вызывающего злокачественную опухоль у человека. Поскольку вирус играет лишь роль «пускового толчка» в канцерогенезе, он, «встроившись» в молекулу ДНК или же «переписав» на нее свою информацию, далее уже может не быть обнаруженным.

Как известно, генетическая информация должна транслироваться лишь в одном направлении: от ДНК к РНК, но не наоборот. В то же время все идентифицированные в настоящее время онкорнвирусы (канцерогенные вирусы) в химическом отношении представляют собой РНК, а не ДНК. Однако с помощью ревертазы (обратной транскриптазы) они могут осуществлять трансляцию информации от РНК к ДНК.

Современные представления о молекулярных механизмах канцерогенеза. Канцерогенез — ряд изменений генетического материала клетки, которые окончательно придают ей фенотипические признаки злокачественной (малигнизированной).

В 1960–1970-х гг. было впервые высказано предположение, что изменения генетического материала в небольшом числе генов как причина канцерогенеза в первую очередь нарушают реакцию клетки на системные и местные интегрирующие воздействия, в том числе и в виде эффектов факторов клеточного роста. Гены, мутации которых могут быть одним из этапов озлокачествления, назвали онкогенами.

Нормальный ген, мутация которого приводит к образованию онкогена, называют протоонкогеном. Протоонкоген — это нормальный ген, который приобретает свойства онкогена в результате изменения нуклеотидной последовательности ДНК.

Озлокачествление клетки начинается с изменения структуры ДНК под влиянием способной вызывать изменения нуклеотидной последовательности ДНК формы канцерогена (реактивной формы канцерогена) или свободных кислородных радикалов при их усиленном образовании в клетке. Изменение структуры ДНК служит причиной мутации определенных генов (протоонкогенов) и генов-супрессоров опухолей. Экспрессия измененного генома клетки, содержащего онкогены и инактивированные гены-супрессоры опухолей, патологически меняет клеточный фенотип. В результате клетка приобретает свойства, характеризующие ее как злокачественную.

Когда у определенного химического вещества выявляют свойство вступать в реакцию с ДНК, меняя ее структуру и вызывая мутации генов как причину озлокачествления различных клеток, то его относят к ДНК-реактивным или генотоксическим канцерогенам. Большинство канцерогенов — именно генотоксические. Протоонкогены кодируют белки (протоонкопротеины), необходимые для нормальной регуляции клеточного роста. Протоонкопротеины непосредственно влияют на экспрессию генов или участвуют в передаче сигнала геному от цитокинов — факторов клеточного роста. Мутация протоонкогенов ведет к их активации, т. е. к приобретению продуктами их экспрессии свойств онкопротеинов. Онкопротеины — это белки, чье действие на клетку на уровне наружной мембраны, цитоплазматических рецепторов и ядра может вызвать канцерогенез.

Онкогены составляют разнородную группу «раковых генов» (более 50), которые, возникая в результате мутации протоонкогенов, обладают способностью вызывать злокачественное перерождение клетки.

Кроме точечных мутаций, механизмом активации протоонкогенов могут быть цитогенетические аномалии: транслокация, амплификация генов, а также потеря хромосомами своих частей (делеция).

Напомню, что транслокация — это перемещение сегмента одной хромосомы в другую.

Амплификация генов (в пер. с лат. – увеличение) — это возникновение в ядре клетки одного или нескольких дубликатов целой хромосомы, ее частей или отдельных фрагментов генетического материала.

Делеция, т. е. потеря хромосомами части входящего в их состав генетического материала, служит причиной канцерогенеза, когда эта часть содержит ген-супрессор опухолей.

Процесс возникновения выявляемых при обследовании больного раковых опухолей или клона злокачественных клеток из одной малигнизированной или группы озлокачествленных клеток называют промоцией (от англ. — содействие).

Экзогенное вещество или эндогенный агент эндокринной природы, пара- или аутокринной регуляции, чье действие на клетки обусловливает промоцию, называют промотором. Промотор не может вызывать рак без предшествующего многоэтапного и комплексного изменения генетического материала клетки.

Канцерогены, чье действие не затрагивает генетический материал клетки и которые выступают исключительно в роли промоторов, называют эпигенетическими канцерогенами. Они вызывают злокачественные новообразования и клоны малигнизированных клеток через свои цитотоксические эффекты, хроническое травмирование тканей, при эндокринопатиях, приводя к иммунодефициту и другим расстройствам функциональных систем.

Общие стадии патогенеза опухолей.-

1. Превращение протоонкогенов в активные клеточные онкогены. Механизмы: мутации, включение промотора, амплификация, транслокация и др.

2. Экспрессия активных клеточных онкогенов. Заключается в увеличении синтеза онкобелков или в синтезе структурно измененных онкобелков.

3. Трансформация нормальной клетки в опухолевую. Предполагаемые механизмы: а) онкобелки соединяются с рецепторами для факторов роста и образуют комплексы, генерирующие сигналы к делению клеток; б) онкобелки повышают чувствительность рецепторов к факторам роста или понижают чувствительность к ингибиторам роста; в) онкобелки действуют как факторы роста.

4. Размножение опухолевой клетки и образование первичного опухолевого узла.

5. Дальнейший рост и прогрессия опухоли.

Наличие причины опухолей и даже включение механизмов канцерогенеза сами по себе еще недостаточны для возникновения и развития опухолей. Для этого необходимо снижение антибластомной резистентности, под которой понимают устойчивость организма к возникновению и развитию опухолей.

Подробно о механизмах антибластомной резистентности читайте в учебниках, здесь укажем лишь, что все эти механизмы могут быть условно разделены на три вида: 1) антиканцерогенные; 2) антитрансформационные (антионкогенные); 3) антицеллюлярные.

Теперь остановимся на двух разделах патофизиологии злокачественных новообразований, которые являются ключевыми в понимании того, что же такое опухоль.