VI. Лечение отдельных иммунодефицитов

А. Недостаточность гуморального иммунитета

1. Заместительная терапия нормальными иммуноглобулинами — основной способ лечения тяжелой недостаточности гуморального иммунитета. Цель заместительной терапии — поддержать нормальный уровень IgG. Нормальные иммуноглобулины вводят в дозе, достаточной для предупреждения сепсиса и лечения инфекций дыхательных путей, приводящих к ХОЗЛ. Эти препараты показаны при X-сцепленной агаммаглобулинемии, общей вариабельной гипогаммаглобулинемии, синдроме гиперпродукции IgM, тяжелом комбинированном иммунодефиците, синдроме Вискотта—Олдрича. Преходящая гипогаммаглобулинемия у детей в большинстве случаев не требует лечения нормальными иммуноглобулинами. Нормальные иммуноглобулины противопоказаны при изолированном дефиците IgA (из-за высокого риска анафилактического шока, обусловленного выработкой IgE против экзогенного IgA).

а. Дозы

1) Назначают нормальный иммуноглобулин для в/в введения. Он имеет следующие преимущества перед нормальным иммуноглобулином: 1) в/в введение иммуноглобулина менее болезненно, чем в/м; 2) в/в можно ввести более высокую дозу препарата; 3) при в/в введении достигается более высокий уровень IgG в сыворотке. Существует много препаратов нормального иммуноглобулина для в/в введения (см. табл. 18.10). Большинство этих препаратов хорошо переносятся и эффективны при иммунодефицитах. Начальная доза обычно составляет 300—400 мг/кг/мес. Минимальный уровень IgG в сыворотке через 4 нед лечения должен приближаться к нижней границе нормы и составлять не менее 500 мг%. В некоторых исследованиях показано, что при хронических инфекциях дыхательных путей эффективны более высокие дозы нормального иммуноглобулина для в/в введения (до 600 мг/кг/мес). Дозу и частоту введения препарата подбирают индивидуально с учетом эффективности лечения и минимального уровня IgG в сыворотке.

2) Нормальный иммуноглобулин. Поддерживающая доза обычно составляет 100 мг/кг/мес (0,6 мл/кг/мес), насыщающая в 2—3 раза превышает поддерживающую. Поддерживающую дозу вводят каждые 3—4 нед. Однократно взрослому можно вводить не более 20 мл нормального иммуноглобулина, за месяц — на более 40 мл. Введение большой дозы нормального иммуноглобулина достаточно болезненно, поэтому детям старшего возраста и взрослым разовую дозу делят и вводят по 5 мл в разные участки, повторяя инъекции каждые 1—2 нед. Лучше всего вводить препарат в ягодицы и переднюю поверхность бедер. Для профилактики инфекции и поддержания уровня IgG в сыворотке выше 200 мг% более эффективно частое введение нормального иммуноглобулина. Частое измерение уровня IgG в сыворотке для оценки эффективности нормального иммуноглобулина нецелесообразно, поскольку у разных больных уровень IgG в сыворотке после введения препарата увеличивается неодинаково и зависит от скорости всасывания, протеолиза в месте инъекции и распределения в тканях. При острой инфекции метаболизм иммуноглобулинов повышается, в связи с этим нередко приходится вводить дополнительную дозу препарата.

б. Побочные действия

1) Местные реакции особенно выражены при применении нормального иммуноглобулина. Они включают болезненность в месте инъекции, асептический абсцесс, фиброз, повреждение седалищного нерва (встречается редко). При геморрагическом синдроме нормальный иммуноглобулин противопоказан.

2) Системные реакции. При применении нормальных иммуноглобулинов возможны лихорадка, озноб, тошнота, рвота, боль в спине. Риск системных реакций зависит от скорости введения препарата и наличия сопутствующей инфекции. Более тяжелые реакции, например анафилактический шок и бронхоспазм, отмечаются редко. Они могут быть обусловлены внутрисосудистой агрегацией IgG (особенно при случайном внутрисосудистом введении нормального иммуноглобулина) или синтезом IgE, направленных против IgA, содержащихся в нормальных иммуноглобулинах. Лечение анафилактических реакций описано в гл. 11, п. V. Если в анамнезе имелись тяжелые анафилактические реакции на нормальные иммуноглобулины, необходимо соблюдать следующие правила.

а) Пересмотреть показания к назначению и обосновать необходимость лечения нормальными иммуноглобулинами.

б) Если они необходимы, сначала п/к вводят препараты разных фирм в дозе 0,02 мл и оценивают местные и системные реакции. В некоторых лабораториях определяют IgE и IgG к IgA. Если реакция обусловлена этими антителами, вводят пробную дозу препарата, содержащего наименьшую примесь IgA. Следует учитывать, что разные партии препарата одной и той же фирмы могут различаться по содержанию IgA. Если пробная доза не вызвала местной или системной реакции, осторожно вводят всю дозу. В связи с высоким риском анафилактических реакций нормальные иммуноглобулины таким больным вводят только в стационаре.

в) Некоторые авторы рекомендуют за 1 ч до введения нормальных иммуноглобулинов назначать кортикостероиды или дифенгидрамин. Однако эти меры не всегда предупреждают анафилактическую реакцию и, кроме того, могут маскировать ее ранние проявления.

г) Для снижения риска и тяжести побочных действий нормальный иммуноглобулин иногда вводят в/м со скоростью 2—3 мл/ч, а нормальный иммуноглобулин для в/в введения — п/к в течение 24 ч. Для введения используются игла-бабочка 23 G и инфузионный насос.

д) Если избежать системных реакций не удается, вместо нормальных иммуноглобулинов переливают плазму от близкого родственника, обычно от отца.

2. Специфические иммуноглобулины получают из крови здоровых лиц, имеющих иммунитет к какой-либо инфекции. Введение специфического иммуноглобулина, содержащего антитела к какому-либо возбудителю, позволяет предотвратить инфекцию, вызванную им, или уменьшить ее тяжесть (см. гл. 21, п. XV.Б).

3. Свежезамороженная плазма. При наличии тяжелых системных реакций на нормальные иммуноглобулины в анамнезе больным с недостаточностью гуморального иммунитета иногда вводят свежезамороженную плазму.

а. Свежезамороженная плазма имеет следующие преимущества перед нормальными иммуноглобулинами.

1) Она содержит иммуноглобулины всех классов, а не только IgG.

2) После иммунизации донора можно получить плазму с высоким содержанием антител к определенному возбудителю.

б. Основной недостаток свежезамороженной плазмы — риск передачи инфекции и трансфузионных реакций. Риск инфекции можно свести к минимуму, ограничив число доноров плазмы и подбирая их среди членов семьи больного. У донора обязательно исключают ВИЧ-инфекцию, гепатиты B и C. Из-за риска передачи инфекции, а также в связи с доступностью нормальных иммуноглобулинов переливание свежезамороженной плазмы при иммунодефицитах в настоящее время проводится редко.

в. Дозы. Свежезамороженную плазму вводят в дозе 15—20 мл/кг в/в каждые 3—4 нед, в зависимости от состояния больного. Насыщающая доза превышает поддерживающую в 2—3 раза. Во избежание перегрузки объемом насыщающую дозу вводят в несколько приемов в течение нескольких суток. Ежемесячную поддерживающую дозу вводят в течение нескольких часов. При недостаточности клеточного иммунитета во избежание реакции «трансплантат против хозяина» свежезамороженную плазму облучают в дозе 30 Гр.

Б. Недостаточность клеточного иммунитета. Поскольку недостаточность клеточного иммунитета, особенно при тяжелом комбинированном иммунодефиците, может быть обусловлена разными механизмами, единой схемы лечения этой группы иммунодефицитов не существует. Больных с недостаточностью клеточного иммунитета, как правило, лечат в специализированных центрах.

1. Трансплантация костного мозга. Костный мозг содержит как полипотентные стволовые клетки (предшественницы эритроцитов, лимфоцитов, гранулоцитов, макрофагов, мегакариоцитов), так и зрелые T- и B-лимфоциты. Трансплантацию костного мозга с успехом применяют при тяжелом комбинированном иммунодефиците, синдроме Вискотта—Олдрича и других иммунодефицитах с недостаточностью клеточного иммунитета, а также при апластической анемии, острых миелолейкозе и лимфолейкозе, хронической гранулематозной болезни и врожденной нейтропении. Эти больные нуждаются в интенсивном лечении как до, так и после трансплантации костного мозга. Трансплантацию костного мозга проводят только в специализированных центрах.

а. Трансплантация совместимого по HLA цельного костного мозга. Техника трансплантации заключается в следующем. Под общей анестезией проводят многократную аспирацию небольших объемов костного мозга из подвздошного гребня донора. Необходимый для трансплантации объем костного мозга определяют из расчета 10 мл/кг веса реципиента, число лимфоцитов и моноцитов — из расчета 300—500 млн клеток на 1 кг веса реципиента. Костный мозг собирают в контейнер с гепарином и фильтруют через тонкую проволочную сетку для удаления мелких костных фрагментов. Профильтрованный костный мозг вводят реципиенту в/в. Для успешной трансплантации костного мозга и предупреждения реакции «трансплантат против хозяина» необходимы тщательное типирование и подбор донора по антигенам HLA. Доноров костного мозга обычно подбирают среди братьев и сестер реципиента, определяя совместимость с реципиентом с помощью генетических методов типирования по антигенам HLA. В последнее время предпринимаются попытки использовать для трансплантации костный мозг, взятый не от родственника и типированный по HLA с помощью серологических методов. Однако при такой трансплантации довольно высок риск реакции «трансплантат против хозяина» (см. гл. 17).

б. Трансплантация совместимого по HLA костного мозга, очищенного от T-лимфоцитов, применяется для лечения тяжелой недостаточности клеточного иммунитета с 1981 г. Донорами костного мозга в этом случае обычно служат родители реципиента. Такая трансплантация требует большого объема (как правило, 1 л) донорского костного мозга. Для удаления зрелых T-лимфоцитов из костного мозга применяются следующие методы: 1) агглютинация соевым лектином; 2) розеткообразование с эритроцитами барана; 3) разрушение T-лимфоцитов, опосредованное антителами и комплементом. После удаления зрелых T-лимфоцитов в костном мозге остаются стволовые клетки и зрелые B-лимфоциты. При тяжелом комбинированном иммунодефиците трансплантация очищенного от T-лимфоцитов костного мозга восстанавливает клеточный иммунитет, однако продукция антител остается нарушенной. Такая трансплантация эффективна не у всех больных с недостаточностью клеточного иммунитета. Так, при дефиците аденозиндезаминазы и пуриннуклеозидфосфорилазы она не приводит к восстановлению клеточного иммунитета. При трансплантации очищенного от T-лимфоцитов костного мозга повышается риск лимфомы Беркитта.

2. Заместительная терапия. Цель заместительной терапии при недостаточности клеточного иммунитета — восполнить дефицит биологически активных веществ, необходимых для нормального функционирования T-лимфоцитов, не вводя больному источник этих веществ — жизнеспособные донорские клетки.

а. Заместительная терапия ферментами. Как уже отмечалось выше, аутосомно-рецессивный тяжелый комбинированный иммунодефицит обусловлен недостаточностью аденозиндезаминазы. В качестве источника этого фермента можно использовать облученную эритроцитарную массу. Это хотя и не приводит к субъективному улучшению, но повышает число эритроцитов в крови и уровень иммуноглобулинов, а также стимулирует пролиферативный ответ лимфоцитов на митогены и аллогенные клетки. В последнее время для заместительной терапии аденозиндезаминазой используют бычий фермент, конъюгированный с полиэтиленгликолем. По сравнению с эритроцитарной массой этот препарат значительнее повышает активность аденозиндезаминазы плазмы. Введение бычьей аденозиндезаминазы не вызывает нормализации иммунологических показателей, однако приводит к субъективному улучшению. Недостаток заместительной терапии препаратами аденозиндезаминазы заключается в том, что она вызывает лишь временное улучшение.

б. Генная инженерия. В Национальном институте здоровья США был применен экспериментальный метод лечения аутосомно-рецессивного тяжелого комбинированного иммунодефицита. Суть метода заключается в перенесении гена, кодирующего аденозиндезаминазу, в геном T-лимфоцитов больных. Эффективность этого метода лечения изучена недостаточно. В настоящее время предпринимаются попытки введения гена аденозиндезаминазы в геном стволовых клеток. Возможно, в будущем генная инженерия позволит успешно лечить разные первичные иммунодефициты.

в. Фактор переноса — это смесь низкомолекулярных (молекулярная масса не более 10 000) биологически активных веществ, выделенных из разрушенных лейкоцитов. Фактор переноса, применяемый при иммунодефицитах, получают из лейкоцитов здоровых доноров, иммунизированных распространенными антигенами, например антигенами микобактерий и грибов. Механизмы действия фактора переноса не изучены, однако известно, что он вызывает как специфическую, так и неспецифическую активацию клеточного иммунитета. Достоверных сведений об эффективности фактора переноса нет, контролируемые исследования не проводились. Однако показано, что он улучшает состояние больных при хроническом кандидозе кожи и слизистых. При тяжелом комбинированном иммунодефиците фактор переноса неэффективен. Зарегистрировано несколько случаев гемобластозов на фоне лечения фактором переноса. Хотя четкой связи между их развитием и проводившимся лечением не установлено, фактор переноса следует назначать с крайней осторожностью.

г. Гормоны тимуса. Существует несколько препаратов на основе пептидных гормонов тимуса (тимозина, тимопоэтина и других). Тимозин представляет собой пептид, экстрагированный из тимуса быка и состоящий из 28 аминокислот. По-видимому, тимозин действует не на все клетки—предшественницы T-лимфоцитов. У большинства больных с тяжелым комбинированным иммунодефицитом тимозин неэффективен. Однако при менее тяжелых иммунодефицитах с недостаточностью клеточного иммунитета, в частности синдроме Вискотта—Олдрича, алимфоцитозе и синдроме Ди Джорджи, первые результаты лечения тимозином оказались обнадеживающими. При синдроме Ди Джорджи и алимфоцитозе некоторое улучшение отмечается при введении тимопентина — синтетического пентапептида, аналогичного фрагменту тимопоэтина (с 32-го по 36-й аминокислотный остаток). Тимопентин не оказывает тяжелых побочных действий, однако примерно у 30% больных при его введении наблюдаются местные реакции.

д. Цитокины — большая группа медиаторов, вырабатываемых разными клетками и участвующих в регуляции функций иммунной системы (см. гл. 1, п. IV.Б и табл. 1.3). При тяжелом комбинированном иммунодефиците с нарушением синтеза интерлейкина-2 применяется рекомбинантный интерлейкин-2. В ряде случаев лечение оказывается эффективным. При синдроме гиперпродукции IgE и диффузном нейродермите применяется интерферон гамма. Он угнетает синтез интерлейкинов-4 и -5 T-хелперами. Интерферон альфа эффективен при лимфоме Беркитта. Филграстим, молграмостим и интерлейкин-3 применяются для стимуляции созревания нейтрофилов и моноцитов в костном мозге после иммуносупрессивной терапии.

е. Микроэлементы. Врожденное нарушение всасывания цинка в ЖКТ приводит к тяжелой недостаточности гуморального и клеточного иммунитета в сочетании с энтеропатическим акродерматитом. Заболевание проявляется тяжелым поражением кожи и ЖКТ и сопровождается синдромом нарушенного всасывания, поносом и психическими расстройствами, без лечения приводит к смерти. Препараты цинка устраняют все проявления этого заболевания.