2. Медиаторы, синтезируемые при активации тучных клеток

а. Метаболизм арахидоновой кислоты. Арахидоновая кислота образуется из липидов мембраны под действием фосфолипазы A₂ (см. рис. 2.3). Существует два основных пути метаболизма арахидоновой кислоты — циклоксигеназный и липоксигеназный. Циклоксигеназный путь приводит к образованию простагландинов и тромбоксана A₂, липоксигеназный — к образованию лейкотриенов. В тучных клетках легких синтезируются как простагландины, так и лейкотриены, в базофилах — только лейкотриены. Основной фермент липоксигеназного пути метаболизма арахидоновой кислоты в базофилах и тучных клетках — 5-липоксигеназа, 12- и 15-липоксигеназа играют меньшую роль. Однако образующиеся в незначительном количестве 12- и 15-гидропероксиэйкозотетраеновые кислоты играют важную роль в воспалении. Биологические эффекты метаболитов арахидоновой кислоты перечислены в табл. 2.2.

1) Простагландины. Первым среди играющих роль в аллергических реакциях немедленного типа и воспалении продуктов окисления арахидоновой кислоты по циклоксигеназному пути появляется простагландин D₂. Он образуется в основном в тучных клетках, в базофилах не синтезируется. Появление простагландина D₂ в сыворотке свидетельствует о дегрануляции и развитии ранней фазы аллергической реакции немедленного типа. Внутрикожное введение простагландина D₂ вызывает расширение сосудов и повышение их проницаемости, что приводит к стойкой гиперемии и образованию волдыря, а также к выходу лейкоцитов, лимфоцитов и моноцитов из сосудистого русла. Ингаляция простагландина D₂ вызывает бронхоспазм, что свидетельствует о важной роли этого метаболита арахидоновой кислоты в патогенезе анафилактических реакций и системного мастоцитоза. Синтез остальных продуктов циклоксигеназного пути — простагландинов F_2альфа, Е₂, I₂ и тромбоксана A₂ — осуществляется ферментами, специфичными для разных типов клеток (см. рис. 2.3).

2) Лейкотриены. Синтез лейкотриенов тучными клетками человека в основном происходит при аллергических реакциях немедленного типа и начинается после связывания антигена с IgE, фиксированными на поверхности этих клеток. Синтез лейкотриенов осуществляется следующим образом: свободная арахидоновая кислота под действием 5-липоксигеназы превращается в лейкотриен A₄, из которого затем образуется лейкотриен B₄. При конъюгации лейкотриена B₄ с глутатионом образуется лейкотриен C₄. В дальнейшем лейкотриен C₄ превращается в лейкотриен D₄, из которого, в свою очередь, образуется лейкотриен E₄ (см. рис. 2.3). Лейкотриен B₄ — первый стабильный продукт липоксигеназного пути метаболизма арахидоновой кислоты. Он вырабатывается тучными клетками, базофилами, нейтрофилами, лимфоцитами и моноцитами. Это основной фактор активации и хемотаксиса лейкоцитов в аллергических реакциях немедленного типа. Лейкотриены C₄, D₄ и E₄ раньше объединяли под названием «медленно реагирующая субстанция анафилаксии», поскольку их высвобождение приводит к медленно нарастающему стойкому сокращению гладких мышц бронхов и ЖКТ. Ингаляция лейкотриенов C₄, D₄ и E₄, как и вдыхание гистамина, приводит к бронхоспазму. Однако лейкотриены вызывают этот эффект в 1000 раз меньшей концентрации. В отличие от гистамина, который действует преимущественно на мелкие бронхи, лейкотриены действуют и на крупные бронхи. Лейкотриены C₄, D₄ и E₄ стимулируют сокращение гладких мышц бронхов, секрецию слизи и повышают проницаемость сосудов. У больных атопическими заболеваниями эти лейкотриены можно обнаружить в слизистой носа. Разработаны и с успехом применяются для лечения бронхиальной астмы блокаторы лейкотриеновых рецепторов — монтелукаст и зафирлукаст.

б. Фактор активации тромбоцитов синтезируется в тучных клетках, нейтрофилах, моноцитах, макрофагах, эозинофилах и тромбоцитах. Базофилы этот фактор не вырабатывают. Фактор активации тромбоцитов — мощный стимулятор агрегации тромбоцитов. Внутрикожное введение этого вещества приводит к появлению эритемы и волдыря (гистамин вызывает такой же эффект в 1000 раз большей концентрации), эозинофильной и нейтрофильной инфильтрации кожи. Ингаляция фактора активации тромбоцитов вызывает сильный бронхоспазм, эозинофильную инфильтрацию слизистой дыхательных путей и повышение реактивности бронхов, которая может сохраняться в течение нескольких недель после однократной ингаляции. Из дерева гинкго выделен ряд алкалоидов — природных ингибиторов фактора активации тромбоцитов. В настоящее время на их основе разрабатываются новые лекарственные средства. Роль фактора активации тромбоцитов в патогенезе аллергических реакций немедленного типа заключается также в том, что он стимулирует агрегацию тромбоцитов с последующей активацией фактора XII (фактора Хагемана). Активированный фактор XII, в свою очередь, стимулирует образование кининов, наибольшее значение из которых имеет брадикинин (см. гл. 2, п. I.Г.3.б).