2. Биопсия

а. Биопсия легкого. Поражение легких наблюдается почти у всех больных как генерализованной, так и ограниченной формами гранулематоза Вегенера. Обычно проводят торакоскопическую или открытую биопсию легкого, поскольку при трансбронхиальной биопсии редко удается получить необходимое количество материала для исследования.

б. Биопсия почки — метод выбора при диагностике генерализованной формы заболевания. Хотя сегментарный гломерулонефрит не патогномоничен для гранулематоза Вегенера, в сочетании с поражением органов дыхания и повышением титра антител к цитоплазме нейтрофилов он служит важным диагностическим признаком.

в. Биопсия носоглотки. Несмотря на то что жалобы больных чаще всего связаны с поражением верхних дыхательных путей, характерная морфологическая картина при биопсии носоглотки обнаруживается лишь у 25% больных. Отрицательные результаты биопсии можно объяснить тем, что из носоглотки трудно получить достаточное для исследования количество ткани.

3. Дифференциальная диагностика. Исключают другие заболевания, протекающие с васкулитом, гранулемами или гломерулонефритом, — узелковый периартериит, аллергические васкулиты, срединную гранулему лица, лимфоматоидный гранулематоз, коллагенозы, синдром Гудпасчера, злокачественные новообразования, инфекции, сопровождающиеся гранулематозным воспалением. Возможность определения антител к цитоплазме нейтрофилов значительно облегчает диагностику гранулематоза Вегенера.

Е. Лечение

1. Иммуносупрессивная терапия — метод выбора как при генерализованном, так, почти во всех случаях, и при ограниченном гранулематозе Вегенера. Назначают циклофосфамид, 2 мг/кг/сут внутрь, в сочетании с преднизоном, 1—2 мг/кг/сут внутрь.

а. Циклофосфамид в более высокой дозе — 3—5 мг/кг/сут внутрь — назначают при молниеносном течении заболевания и неэффективности лечения препаратом в обычных дозах. По достижении ремиссии препарат назначают в поддерживающей дозе, 2 мг/кг/сут в течение по крайней мере 1 года, после чего постепенно снижают ее на 25 мг каждые 2—3 мес. Лечение циклофосфамидом проводят под контролем абсолютного числа нейтрофилов, которое не должно быть ниже 1500 мкл^–1. По данным эпидемиологических исследований, циклофосфамид в 2,4 раза повышает риск злокачественных новообразований, особенно рака мочевого пузыря (в 33 раза) и лимфом (в 11 раз).

б. Кортикостероиды. Применяют преднизон, 1 мг/кг/сут внутрь в течение 1 мес, затем 60 мг внутрь через день в течение 2—3 мес. В зависимости от состояния дозу препарата постепенно снижают вплоть до полной отмены. Общая продолжительность лечения обычно составляет около 12 мес. Риск инфекционных осложнений особенно велик при ежедневном приеме преднизона, после перехода на прием препарата через день он снижается более чем на 50%. При молниеносном течении заболевания кортикостероиды в течение нескольких суток назначают в/в. Обычно применяют метилпреднизолон, до 15 мг/кг/сут.

2. Другие схемы лечения. Некоторые авторы при ограниченной форме гранулематоза Вегенера предпочитают назначать только кортикостероиды. Однако эффективность этой схемы лечения у разных больных неодинакова. Известно несколько случаев успешного лечения ТМП/СМК, однако в исследовании, проведенном Национальным институтом здоровья США, препарат был эффективен лишь у 1 из 9 больных. В исследовании, проведенном тем же институтом, показано, что при гранулематозе Вегенера у 14 из 18 больных был эффективен метотрексат в низких дозах. Однако поскольку длительность наблюдения в этом исследовании пока невелика, в настоящее время при гранулематозе Вегенера рекомендуется иммуносупрессивная терапия с применением циклофосфамида и кортикостероидов.

Ж. Прогноз

1. В отсутствие лечения прогноз крайне неблагоприятный, средняя продолжительность жизни после постановки диагноза составляет 5 мес, 93% больных умирают в течение 2 лет. При ограниченной форме заболевания прогноз несколько лучше, есть сообщения о самопроизвольных ремиссиях, однако прогрессирующее поражение легких в большинстве случаев достаточно быстро приводит больных к смерти.

2. Иммуносупрессивная терапия вызывает улучшение более чем у 90% и полную ремиссию — у 75% больных. Медиана продолжительности ремиссии составляет 12 мес, затем примерно у половины больных возникает обострение. У 13% больных, несмотря на лечение, болезнь прогрессирует, у 40—50% больных из-за иммунодефицита возникают тяжелые инфекционные осложнения.

VI. Саркоидоз — это системный гранулематоз неизвестной этиологии, протекающий с поражением легких (почти во всех случаях) и других органов. Распространенность саркоидоза в США составляет 11:100 000, она выше среди негров (40:100 000), пуэрториканцев (36:100 000) и выходцев из Скандинавии (64:100 000). Заболевают саркоидозом обычно в 20—40 лет. Возможность заражения саркоидозом от больного не доказана, однако отмечаются семейные случаи заболевания, которые можно объяснить либо генетической предрасположенностью, либо действием неблагоприятных факторов окружающей среды.

А. Клиническая картина

1. Общие сведения. Примерно 80% больных обращаются к врачу самостоятельно, в остальных случаях заболевание выявляется случайно при рентгенографии грудной клетки. Примерно в трети случаев постепенно нарастают общие симптомы — лихорадка, похудание, повышенная утомляемость, недомогание. При внезапном появлении высокой лихорадки и узловатой эритемы ремиссия, как правило, наступает быстрее.

2. Поражение легких. Хотя поражение легких отмечается у 90% больных, клинически оно проявляется лишь у 40—60%. Наиболее частые симптомы — одышка, сухой кашель, боль в груди, иногда кровохарканье. При физикальном исследовании отмечаются тахипноэ, звучные влажные хрипы, диффузные или выслушиваемые только над нижними отделами легких, при поражении бронхов — свистящее дыхание. Все эти симптомы неспецифичны и зависят от стадии заболевания.

3. Поражение других органов. При саркоидозе также наблюдаются увеличение лимфоузлов (у 32% больных), гепатомегалия (у 27%), поражение кожи (у 23%), увеит (у 17%), поражение периферических нервов (у 15%), спленомегалия (у 13%), артрит (у 10%), аритмии (у 5%), увеличение слюнных желез, сопровождающееся болью и сухостью во рту (у 5%), отек слизистой носа (у 5%) и поражение лицевого нерва (у 2%). Многие из этих поражений выявляются только при биопсии или аутопсии. Всем больным с подозрением на саркоидоз для исключения увеита проводят исследование со щелевой лампой.

4. Лабораторные исследования. У 60—75% больных отмечается повышение активности АПФ в сыворотке, во время обострения активность этого фермента повышена у 90% больных. Чем она выше, тем больше распространенность и выше активность процесса. Во время обострения обычно повышена СОЭ. Типична лейкопения, анемия отмечается редко. У 50% больных выявляется поликлональная гипергаммаглобулинемия. Гиперкальциурия (гиперкальциемия при этом может отсутствовать) обусловлена, вероятно, секрецией 1,25-дигидроксивитамина D₃ гранулемами. Иногда выявляется кожная анергия. Раньше для диагностики саркоидоза применяли пробу Квейма — внутрикожную инъекцию суспензии, полученной из селезенки больного саркоидозом. У больных саркоидозом через 4—6 нед в месте инъекции возникала типичная гранулема. В настоящее время из-за отсутствия стандартизированного антигена и риска передачи целого ряда инфекций пробу Квейма почти не применяют.

5. Рентгенография грудной клетки. У 5—10% больных при первом обращении к врачу изменения на рентгенограмме грудной клетки отсутствуют (стадия 0), у 35—45% больных выявляется двустороннее увеличение прикорневых лимфоузлов (стадия I), у 25% — линейные тени, сетчато-узелковое поражение и двустороннее увеличение прикорневых лимфоузлов (стадия II), у 25% — ограниченные затемнения в легких (стадия III). Конечная стадия заболевания (стадия IV) проявляется необратимыми изменениями в легких — пневмосклерозом, смещением корней легких, бронхоэктазами, эмфиземой. Изредка наблюдаются пневмоторакс, односторонний плевральный выпот, единичные или множественные полости и очаговые тени, обызвествление лимфоузлов. КТ и сцинтиграфия легких с галлием при саркоидозе обычно не применяются.

6. Исследование функции внешнего дыхания. Обычно выявляются рестриктивные нарушения дыхания со снижением общей емкости легких, ЖЕЛ и диффузионной способности легких. При поражении бронхов возможны обструктивные нарушения дыхания.

Б. Иммунологические исследования. Ведущую роль в патогенезе саркоидоза играют аллергические реакции замедленного типа, хотя, что их вызывает, неизвестно. В легких возникают лимфоцитарные инфильтраты, состоящие преимущественно из лимфоцитов CD4. Соотношение CD4:CD8 в жидкости, полученной при бронхоальвеолярном лаваже, колеблется от 2:1 до 10:1 (в норме — 1,2:1—1,6:1). Типичная для саркоидоза кожная анергия может быть следствием скопления лимфоцитов CD4 в легких и других органах. Содержащиеся в гранулемах T-лимфоциты активированы: они усиленно продуцируют интерлейкин-2, интерферон гамма, гранулоцитарно-моноцитарный колониестимулирующий фактор, фактор хемотаксиса моноцитов и растворимые рецепторы к интерлейкину-2. Макрофаги легких также активированы, о чем свидетельствует увеличение секреции интерлейкина-1, фактора некроза опухолей и повышенная способность к представлению антигенов. Однако ни один их перечисленных показателей не позволяет оценить тяжесть и прогноз заболевания.

В. Гистологическое исследование. Самый характерный признак саркоидоза — гранулемы без казеозного некроза, состоящие из эпителиоидных и гигантских многоядерных клеток. В гранулемах часто обнаруживаются включения Шаумана. В центре гранулем иногда наблюдается фибриноидный некроз, воспалительная реакция по периферии отсутствует. Со временем гранулема рубцуется или полностью рассасывается. Гранулемы выявляются во всех пораженных органах. В легких их обнаруживают даже в отсутствие изменений на рентгенограммах грудной клетки.

Г. Диагностика