logo
Патология_обмена_в-в_7

Нарушения межуточного обмена аминокислот

Межуточный обмен аминокислот складывается из реакций дезамиинирования, трансаминирования и декарбоксилирования.

Дезаминирование. При окислительном дезаминировании аминокислот образуются соответствующие кетокислоты. В этой реакции принимают участие оксидазы аминокислот и дегидрогеназы.

L-глутамат → NH3 + α-кетоглутарат

Дезаминирование является универсальным процессом в образовании аминокислот, когда неиспользованные для синтеза белка аминокислоты теряют аминогруппы и превращаются в безазотистые продукты. Из аминогруппы образуется аммиак, а из безазотистой части - кетокислоты. Дезаминирование осуществляется ферментом аминооксидазой, коферментом которой является ФАД или НАД. Благодаря образованию α-кетоглутарата дезаминирование обеспечивает работу цикла Кребса, а благодаря образованию ионов аммония в почечных канальцах – участвует в регуляции кислотно-основного состояния (аммониогенез).

Ослаблен этот процесс при поражении печени, при гипоксии, при авитаминозах С, РР, и В2. Нарушение дезаминирования приводит к ослаблению мочевинообразования увеличению аминокислот в крови (аминоацидемии), что сопровождается аминоацидурией.

Также последствиями снижения дезаминирования являются: уменьшение синтеза белка вследствие недостаточности смежных реакций трансаминирования, подавление активности цикла Кребса, подавление энергообразования, ацидоз, гипераммониемия.

Причинами увеличения дезаминирования могут быть: голодание, когда энергетические потребности организма удовлетворяются за счет белка.

Последствиями усиления дезаминирования являются увеличение образования α-кетоглутарата, ведущее к повышению энергообразования и образования кетокислот, уменьшение синтеза белка, повышение синтеза аммиака и увеличение мочевинообразования.

Трансаминирование (переаминирование) - это обратимый перенос аминогруппы с аминокислоты на α-кетоглутарат с образованием новой кетокислоты (КК) и общего коллекторного вещества L-глутамата:

А-та + α-кетоглутарат ↔ КК (ПК, ЩУК) + L-глутамат

Трансаминирование - это ос новная биосинтетическая реакция заменимых ами нокислот, протекающая в присутствии кофермента, роль которого выполняет пиридоксальфосфат. Аминокислоты являются донаторами аминогруппы, а кетокислоты - акцепторами. Реакция катализируется специфическими ферментами трансаминазами, коферментом которых является фосфопиридоксаль (витамин В6).

Трансаминирование поставляет кетокислоты (щавелевоуксусную кислоту) в цикл Кребса, тем самым поддерживает энергетический обмен, пировиноградную кислоту – для обеспечения глюконеогенеза, синтеза заменимых аминокислот. В результате трансаминирования образуется L-глутамат (коллектор аминогрупп разных аминокислот), используемый в синтезе мочевины.

Уменьшение трансаминирования отмечается при:

гиповитаминозе В6 вследствие недостаточного содержания витамина в пище, при высокой потребности во время беременности, при нарушении его усвоения и фосфорилирования во время лечения фтивазидом, при подавлении кишечной микрофлоры, частично синтезирующей витамин, под воздействием длительного применения сульфаниламидных препаратов.

Снижение активности трансаминаз происходит также при ограничении синтеза белка (при голодании и тяжелых заболеваниях печени), при недостаточности коры надпочечников и щитовидной железы.

Вследствие уменьшения трансаминирования отмечается:

ПК + L-глутамат → α-Аланин + α-кетоглутарат

В процессе трансаминирования из триптофана образуется никотиновая кислота. Отсутствие фосфопиридоксаля приводит к нарушению синтеза никотиновой кислоты, в результате чего развивается пеллагра.

При рядк причин: избыток кетокислот (ПК, α-кетоглутарата), увеличении глюкокортикоидов отмечается повышение трансаминирования.

Последствиями повышенного трансаминирования является уменьшение содержания незаменимых аминокислот и снижение синтеза белка, повышение синтеза мочевины и гиперазотемия

Если в отдельных органах возник некроз (панкреатит, гепатит, инфаркт миокарда или легких), то вследствие разрушения клеток тканевые трансаминазы поступают в кровь и повышение активности в крови является одним из диагностических тестов. Повышение уровня аспартатаминотрансферазы (АСТ) характерно для болезней сердца и аланинаминотрансферазы (АЛТ) - характерно для болезни печени.

Декарбоксилирование. Декарбоксилированию с образованием биогенных аминов и углекислоты подвергаются только некоторые аминокислоты.

А-та → Амины (биогенные) + СO2

Первичные амины образуются декарбоксилированием аминокислот. В эту реакцию вступают вcе аминокислоты. Процесс декарбоксилирования осуществляется специфическими декарбоксилазами, коферментом которых является фосфопиридоксаль (витамин В6). Образующиеся амины далее превра щаются под действием моноаминооксидазы или диаминоксидазы.

Содержание ГИСТАМИНА повышается при аллергических заболеваниях (бронхиальная астма, отек КВИНКЕ и др), при ожогах, распаде опухолей, при шоках (анафилактическом, травматическом и гемотрасфузионном), при укусах ядовитых насекомых, при нервном возбуждении, кислородном голодании. Избыток гистамина повышает проницаемость сосудов, вызывает их дилятацию, нарушает микроциркуляцию, вызывает спазм гладкой мускулатуры.

СЕРОТОНИН образуется в митохондриях хромаффинных клеток кишечника. Разрушается в основном в легких с помощью фермента аминооксидазы. Серотонин повышает тонус гладкой мускулатуры, тонус и резистентность сосудов, является медиатором нервных импульсов в ЦНС, уменьшает агрессивность. Кислородное голодание снижает выработку серотонина. Увеличивается содержание серотонина в крови при карциноиде кишечника, при обострении хронического панкреатита, иммобилизационном стрессе у крыс.

Гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) тормозит синаптическую передачу поверхностных слоев коры головного мозга. Гипоксия и ацидоз снижают выработку ГАМК, при дефиците которой возникают судороги.

ПРИЧИНАМИ повышения содержания биогенных аминов могут быть не только увеличение декарбоксилирования соответствующих аминокислот, но также угнетение окислительного распада аминов и нарушение их связи с белками. Так, например, при гипоксических состояниях, ишемии, деструкции тканей (травмы, облучение и т.д.) ослабляются окислительные процессы, что уменьшает превращение аминокислот по пути их обычного распада и усиливает декарбоксилирование. Наряду с этим из-за повреждения тканей нарушается связывание аминов белками.

Появление большого количества биогенных аминов в тканях (особенно гистамина и серотонина) может вызвать значительные нарушения местного кровообращения, повышение проницаемости сосудов и повреждение нервной системы.

Снижение активности декарбоксилирования отмечается при дефиците витамина В6

Нарушение метаболизма отдельных аминокислот в большей своей части представляют наследственные энзимопатии.

У человека известно много различных наследственных нарушений аминокислотного обмена. В основе этих нарушений лежит мутация какого-нибудь гена, кодирующего определенный фермент, участвующий в превращении данной аминокислоты. В результате наследственно измененный фермент либо неактивен вообще, либо проявляет часть присущей ему активности.

Большинство врожденных нарушений аминокислотного обмена у человека сопряжено с накоплением тех или иных промежуточных продуктов этого обмена. При некоторых наследственных заболеваниях такого рода нарушается нормальное развитие нервной ткани, что приводит к умственной отсталости.

Фенилаланин-тирозиновый путь заслуживает специального упоминания, так как при его нарушении могут возникать три вида врожденных нарушений обмена. Дефект фенилаланин-гидроксилазы, катализирующего гидроксилирование фенилаланина до тирозина может служить причиной фенилкетонурии (1: 10 000) (рис. ). В оезультате на первый план выступает второстепенный путь обмена фенилаланина, в норме мало используемый. На этом пути фенилаланин претерпевает трансаминирование в реакции с α-кетоглутаратом, что приводит к образованию фенилпирувата. Фенилпируват и фенилаланин накапливаются в крови и тканях, а заетм выводятся с мочой. Избыток фенилпирувата в крови у новорожденных нарушает нормальное развитие мозга и служит причиной умственной отсталости.

При достаточно раннем выявлении фенилкетонурии можно с помощью соответствующей диеты создать условия для нормального развития и избежать умственной отсталости. Из рациона должны быть исключены любые продукты, в состав которых входят белкт с высоким содержанием фенилаланина. Затраты на подобную диету в США превышают 1000 долларов в год на одного ребенка. При отсутствии лечения многие больные фенилкетонурией не доживают до 25 лет, других приходится содержать в соответствующих учреждениях и тратить на это много средств (10 000 долларов в год на одного человека).

В некоторых случаях в результате генетической мутации дефектным оказывается четвертый фермент фенилаланинового пути – гомогентизат – 1,2-диоксигеназа, вследствие чего не подвергается дальнейшему расщеплению один из промежуточных продуктов катаболизма – гомогентизат, который накапливается в жидкостях тела и выводится из организма с мочой. На воздухе такая моча темнеет (гомогентизат на воздухе окисляется и превращается в темный пигмент). Это врожденное нарушение обмена носит название алкаптонурии.

Другими врожденными нарушениями обмена аминокислот являются:

блок а (фенилкетонурия) - нарушается синтез фермента фенилаланингидроксилазы;

блок б (тирозиноз) - недостаточное превращение парагидроксифенилпировиноградной кислоты в гомогентизиновую;

блок в (алкаптонурия) - задержка окисления тирозина на этапе превращения гомогентизиновой кислоты в малеилацетоуксусную вследствие недостаточности оксидазы гомогентизиновой кислоты;

блок г - нарушение образования гормонов щитовидной железы вследствие дефицита фермента катализирующего процесс йодирования тирозина свободным йодом;

блок д (альбинизм) - уменьшение превращения тирозина в меланин вследствие недостаточности тирозиназы.