Эндокринная система и ионизирующее излучение

Наиболее подробные сведения о динамике развития радиационных повреждений в различных звеньях нейро­эндокринной системы были получены в эксперименталь­ных исследованиях с внешним однократным облучением в дозах, вызывающих ОЛБ.

Гипоталамус. Общее внешнее гамма-облучение у кро­ликов и крыс (соответственно 6,0 и 4,0 Гр) возбуждает нервные центры гипоталамуса, что приводит, в частности, к увеличению секреции нейрогипофизарных гормонов уже через 5–60 мин после лучевого воздействия. Если в нейрогипофизе отмечалось уменьшение содержания нейро-гормонов, то в гипоталамусе они практически не выявля­лись. При этом антидиуретическая активность крови резко возрастает. Через 3 ч после облучения у таких жи­вотных повышалась функциональная активность нейро-секреторных клеток переднего гипоталамуса. Увеличива­лась антидиуретическая, вазопрессорная и окситотическая активность экстрактов гипоталамуса. Между тем антидиуретическая активность плазмы крови эксперимен­тальных животных не изменяется. Если в норме стиму­ляция гипоталамуса приводит к усилению антидиурети­ческой активности плазмы у кролика, то стимуляция ги­поталамуса через 3 ч после облучения (4,0> Гр) не вызы­вает аналогичного эффекта. По-видимому, нарушалось выведение гормонов в кровь или оказалась сниженной физиологи­ческая активность нейрогормонов, поступивших в кровь. Полагают, что на ранних сроках после облучения нару­шается механизм секреции в кровь нейросекреторного материала, депонированного в задней доле нейрогипофиза. Быстрая ответная реакция гипоталамо-гипофизарной нейросекреторной системы была отмечена у кроликов как при общем гам­ма-облучении (4,0–8,0 Гр), так и при локальном облу­чении только головы (8,0 Гр). Первичная реакция систе­мы, оцениваемая по изменению концентрации вазопрессина в крови, характеризуется кратковременным сниже­нием уровня гормона и последующим усилением его секреции, достигающей максимума через 2 ч. Через 5 сут после облучения по изменению концентрации вазопрессина выделяются две группы кроликов: с повышением уровня гормона у одной и снижением у другой. Такое подразделение вероятнее всего отражает различия в ин­дивидуальной радиочувствительности кроликов. Более выраженные нарушения водно-солевого обмена у кроли­ков 1-й группы предопределило повышение секреции АДГ-вазопрессина.

Реакция нейросекреторных клеток переднего гипоталамуса на общее внешнее облучение в дозах, вызывающих острую лучевую реакцию, имеет чет­кий фазовый характер. «Ранняя» реакция (в течение минут и часов) заключается в возбуждении и активизации секретообразования в нейроцитах гипоталамуса. Фаза возбуждения и активизации сменяется функциональным перенапряжением, дистрофией, дисфункцией и выраженной деструкцией нейросекре­торных клеток (кульминация и разгар острого лучевого поражения). В период относительного восстановления преобладают компенсаторные и репаративные процессы, сопровождающиеся активизацией секретообразования в секреторных нейроцитах гипоталамуса, которое посте­пенно понижается и затем поддерживается на уровне, близком к нормальному. Если фазу возбуждения и акти­визации нейросекреторных клеток гипоталамуса можно объяснить неспецифическим эффектом ионизирующей ра­диации, о чем свидетельствуют большинство исследований, то дальнейшее последовательное развитие гиперфункционального состояния и истощения с последующей дисфункцией, дистрофией и деструкцией секреторных нейроцитов является, по-видимому, следствием биохи­мических нарушений, которые опосредованы в клетке и окружающей ткани ионизирующей радиацией.

Гипофиз. Определяющим признаком изменений в аденогипофизе также является их фазность, коррелирующая с основными стадиями раз­вития и течения ОЛБ. Для латентного периода острого лучевого поражения характерны значительная активация тройных функций базофильных клеток гипофиза, увели­чение их количества. Однако на протяжении даже этого довольно короткого периода (3– 4 сут) в реакции передней доли гипофиза у крыс выделяют несколько фаз активации нормализации функций на основании измерения содержания в нем АКТГ. Причем в зависимости от величина дозы (6,5; 8,5 и 10,0 Гр) происходил сдвиг фаз во времени. Так, через 3–4 мин после облучения была отмечена ранняя активизация, сопровождающаяся повышением уровня АКТГ, который к 10-й минуте возвращался к исходному. Вторая фаза “ранней” активизации наблюдалась через 1/2– 2 ч, а уже к 3-му часу после облучения уровень АКТГ в гипофизе нормализовался. “Поздняя” активизация АКТГ-функции гипофиза отмечена на 3– 4-е сутки после облучения. Таким образом, активизация АКТГ-функции гипофиза характеризуется фазностью процесса в первые часы после воздействие ионизирующей радиации.

В разгар ОЛБ, а также в кульминационную фазу ее развития, гиперфункциональное состояние базофилов аде­ногипофиза сменялось истощением их функций с после­дующим развитием дистрофии, деструкции и частичной гибелью этих клеток. Развитие деструктивных процессов в базофильных клетках предшествовало аналогичному процессу в оксифильных клетках. Известно мнение, что последние более резистентны к действию ионизирующей радиации, чем дру­гие аденоциты гипофиза. При действии ионизирующего излучения первоначаль­но поражаются гонадо- и тиреотропоциты гипофиза, тогда как нарушение кортико- и соматотропной актив­ности развивается позже. Вместе с тем реакция СТГ-функции гипо­физа крыс на общее облучение определяется также и величиной поглощенной дозы: если небольшие дозы (0,5–1,0 Гр) угнетают, то увеличенные до 2,0–4,0 Гр дозы вызывают резкую активацию этой функции.

Гипофиз – надпочечники. Особый интерес вызывают работы по изучению реакции надпочечных желез и их участие в опосредовании лучевого синдрома. Показано, что функциональные сдвиги в деятельности коркового вещества надпочечников, индуцированные ионизирующей радиацией, имеют фазовый характер. Независимо от дозы радиационного воздействия реакция эндокринной системы направлена на максималь­ное обеспечение организма гормонами для развития и поддержания адаптационных реакций. Активация гипофиза надпочечниковой системы в течение первых суток после облучения наблюдалась практически у всех экспе­риментальных животных, что свидетельствует об универ­сальном характере обнаруженного феномена. Считают, что последний обусловлен развитием неспецифической реакции организма в ответ на воздействие ионизирую­щей радиации. Уже через 2–5 ч после облучения (5,7; 6,5 и 8,0 Гр) в крови у крыс возрастала концентрация кортикостерона. Активация АКТГ-функции гипофиза на 2–5-е сутки пос­ле облучения также сопровождалась повышением секре­торных потенций коры надпочечников и мобилизацией глюкокортикоидов в кровь. Активация надпо­чечников сменялась нормализацией функции, время кото­рой определялось дозой облучения. Например, облучение крыс в дозах 4,3; 7,0; 9,0 и 12 Гр приводило к повыше­нию уровня кортикостероидов на 14, 5–9, 3–5-е сутки и в период от 1/2 до 3 ч после облучения, а между этими сроками отмечалась относительная нормализация функции железы.

Б. Б. Мороз и соавт. (1987) выделяют две основные фазы активации функции коры надпочечников у экспериментальных животных при облучении. Первая (от нескольких минут до нескольких часов после облучения) носит, по-видимому, адаптивный характер. Авторы считают, что для формирования радиорезистентного состояния оптимально среднее повышение уровня гормона в этот период. Поздняя реакция гипофизадреналовой системы является отражением степени тяжести лучевой болезни. Применение эффективных радиопротекторов существенно снижает интенсивность проявления вторичной волны гиперкортицизма и тяжесть лучевого поражения. Известно, что кортикостерон у животных, поступая кровь, связывается с белком-носителем транскортином и находится в неактивном состоянии. Облучение животных приводит к нарушению белково-стероидного взаимодействия. Интересно отметить, что наблюдаемое повышение уровня гормонов надпочечников в крови в первые часы после облучения не сопровождается существенными изменениями связанной (неактивной) и свободной (активной) форм гормонов в крови. Развитие лучевой болезни, независимо от вида животного, сопровождается диссоциацией белково-гормонального комплекса и увеличением концентрации свободной фракции гормона в крови. Так, у кроликов на 4-е сутки после облучения (8,0 Гр) 25 % кортикостерона в крови находилось в свободном состоянии. При этом не было обнаружено существенных изменений общего содержания гормона в крови у облученных животных. На 8–10-е сутки кортикостероидсвязывающая способность глобулина плазмы резко понижалась. К тому же это уменьшение происходило на фоне редукции общего содержания гормона в крови по сравнению с контролем. В терминальный период ОЛБ кора надпочечников сохраняет высокую скорость секреции кортикостерона, хотя общее содержание его в крови падает. Вероятно, это снижение обусловлено быстрой утилизацией гормона на периферии, поскольку в этот период в крови значительно повышался уровень свободной фракции гормона в результате резкой диссоциации белково-гормонального комплекса. Такое значительное увеличение свободной фракции гормона в крови может привести к состоянию гиперкортицизма и иметь существенное значение в пато­генезе лучевой болезни. Повышение глюкокортикоидной функции надпочечни­ков неблагоприятно сказывается на барьерной функции лимфатической ткани, регенерации костного мозга. Вве­дение глюкокортикоидов облученным животным, а также различные виды стресса увеличивают смертность. Вместе с тем введение метилпреднизолона (25 и 100 мг/кг в не­делю) мышам, подвергавшимся локальному облучению грудной клетки в дозах 12,0–22,0 Гр, с 11-й недели после облучения приводило к увеличению ЛД₅₀ (11–26-я неделя) с 14,3±0,3 до 17,6±0,4 Гр. Эффективность радиозащитного действия гормона не зависела от дозы. Аутотрансплантация надпочечника адреналэктомированным крысам, которых облучали на 27–30-е сутки после аутотрансплантации, значительно повышала резистентность к облучению. Оказалось, что у таких животных лучевая болезнь протекала на фоне субнормального уровня гормона в крови.

Гипофиз – щитовидная железа. Динамика и характер морфофункциональных изменений в щитовидной железе индуцированных радиацией, определялись величиной поглощенной дозы. Так, латентный период острого лучевого поражения у крыс характеризуется значительной активацией секреторной функции щитовидной железы, что подтверждается увеличением включения ¹³¹I в железу и усилением ее йодконцентрирующей способности. Следует отметить, что развитие функцио­нальных изменений опережает видимые морфологические нарушения и обнаруживается уже в первые часы после облучения. Активная резорбция фолликулярного коллоида и повышение йодсвязывающей способности белка плазмы крови у крыс свидетельствуют о мобилизации гормонов в кровь. Полагают, что ранняя реакция щитовидной железы на общее облучение обусловлена непосредственным действием ионизирующей радиации. При действии сублетальных доз реакция железы выражена слабее, а восстановительные процессы развиваются быстрее. Для сублетальных доз характерен длительный стимулирующий эффект, который, как полагают, обусловлен активацией тиреотропной функции гипофиза. Однако известны данные о том, что изменение функции щитовидной железы не связано с повышением секреции ТТГ (тиреотропного гормона). Одной из причин этого является изменение активности рецепторного аппарата тиреоцитов. Было обнаружено, что радиационно ин­дуцированные изменения в функционировании системы гипофиз–щитовидная железа не связаны с нарушением рецепторного аппарата тиреоци­тов. Так, у крыс после общего гамма-облучения в дозе 6,0 Гр в течение первых 3 сут в крови повышался уровень ТТГ, который к концу недели снижался до контрольного, а ко 2-й неделе был уже ниже. Концентрация Т₄ (тироксина) в крови этих животных в течение первых суток сохранялась на уровне контроля, а затем резко падала и оставалась низ­кой до 15 сут. Таким образом, в латентный период острого лучевого поражения повышение уровня ТТГ в крови не сопровождалось адек­ватным увеличением концентрации Т₄, тогда как в разгар лучевого поражения содержание ТТГ и Т₄ крови было понижено.

Интенсивное образование и форсированное выведение гормонов щитовидной железы в кровь, характерные для латентного периода ОЛБ, в последующем сменяются нор­мализацией или угнетением функции железы в зависи­мости от дозы облучения. В разгар ОЛБ и особенно в ее терминальный период, в паренхиме щитовидной железы развиваются тяжелые деструктивные изменения. При этом не только нарушается целостность внутриклеточных структур, обеспечивающих синтез тиреоидных гормонов, но и изменяются нативные свойства тиреоглобулина. Функциональное состояние щитовидной железы может повлиять на течение острого лучевого поражения. В част­ности, длительный гипертиреоз отягощает течение лучевого поражения.

Гипофиз–половые железы. При анализе морфологи­ческих изменений в яичнике, индуцированных ионизирую­щей радиацией, так же как и в других эндокринных железах, обращает на себя внимание фазность их раз­вития, тесно коррелирующая с периодами ОЛБ. Деструк­тивные процессы прежде всего проявлялись в повреж­дении фолликулов, что приводило к нарушению эстрального или полового цикла у экспериментальных животных. Через 3 сут после облучения в сублетальных дозах по­является массовая атрезия «полостных» фолликулов, но на 5–6-е сутки она сменяется периодом значительной активации функциональной активности яичников.

Период выраженных проявлений острого лучевого поражения у крыс сопровождается тяжелыми деструктивными изменениями во всех структурах яичника, глубоким угнетением его гормональной функции. Прогрессивно снижается масса яичников, уменьшается количество генеративных фолликулов, что в дальнейшем приводит к длительному или полному бесплодию. Через 1 мес после облучения отмечается тенденция к нормализации функции яичника, в частности овуляторного полового цикла. Однако полного восстановления структуры яичника не происходит. Примечательно, что первоначальное угнетение гормональной функции яичников происходит и при более низких дозах общего однократного облучения. Так, облучение половозрелых самок крыс в дозах 0,56 > 1,12 Гр приводит к снижению уровня общих стероидов и эстрадиола уже через 24 ч после облучения. Однако к 13-м суткам концентрация этих гормонов значительно повышается. Повторное снижение уровня гормонов наблюдается через 3–4 нед после облучения. Увеличение дозы облучения (2,24; 3,35 и 5,6 Гр) сопровождалось более выраженным угнетением гормо­нальной функции яичников и глубина его зависела от дозы.

Высокой радиочувствительностью отличаются и муж­ские половые железы. При однократном общем гамма или рентгеновском облучении в сублетальных и леталь­ных дозах у самцов мышей и крыс обнаружена прямая корреляция между дозой облучения и выраженностью стерилизующего эффекта: чем больше доза, тем длитель­нее процесс восстановления сперматогенеза, который происходит за счет сохранившихся радиорезистентных сперматогоний и субординирован тропному влиянию гонадотропных гормонов аденогипофиза. При одно­кратном локальном рентгеновском облучении семенников крыс дозой 3,0 и 15,0 Гр уровень тестостерона в крови в течение месяца после облучения не изменялся при полном разрушении сперматогенного эпителия. При общем гамма-облучении сам­цов крыс и мышей в широком диапазоне доз (0,5– 4,0 Гр) в ранние сроки (1–4-е сутки) было отмечено значительное повышение концентрации тестостерона в крови, которое поддерживалось на высоком уровне в течение последующих 2 нед. Интенсивность реакции гонадотропина кор­релировала с величиной поглощенной дозы. Концентра­ция же тестостерона оставалась стабильной в течение 1¹/₂ мес. после облучения.

Введение экзогенных половых гормонов эстрадиола и тестостерона способствует более быстрому восстанов­лению сперматогенеза у облученных животных. При этом установлено, что степень восстановления спермато­генеза зависит от морфологической целостности и функ­циональной активности интерстициальных клеток и сустентоцитов (соответственно клетки Лейдига и Сертоли) семенных канальцев. Степень лучевого повреждения ин­терстициальных клеток зависит от исходного возраста в момент облучения. В частности, доза общего гамма-об­лучения, вызывающая нарушение функции интерстици­альных клеток у крыс препубертатного возраста, состав­ляет 5,0 Гр. При изучении радиопоражаемости эндокринных орга­нов особое внимание уделяли исходному функциональ­ному состоянию как отдельных клеток, так и всей железы в момент облучения. Так, было установлено, что функ­циональное возбуждение секреторных нейроцитов СОЯ введением фенамина, предшествующее облучению живот­ных, ускоряло развитие деструктивных процессов в секре­торных нейроцитах, тогда как функциональное ингибирование нейроцитов аминазином повышало резистентность клеток к действию ионизирующей радиации. Аналогичные результаты были получены при изучении реакции аденоцитов гипофиза и периферических эндо­кринных желез.

Характеризуя состояние нейроэндокринной системы в динамике развития острого лучевого синдрома, необ­ходимо отметить, что для первого и латентного периодов острого лучевого поражения характерно возбуждение всей системы в целом. В дальнейшем вслед за нараста­нием функциональных сдвигов отмечаются быстро про­грессирующие деструктивные процессы. Разгар лучевого поражения сопровождается развитием эндокринной дез­интеграции, в которой определяющее значение имеет на­рушение деятельности гипоталамо-гипофизарного комп­лекса нейроэндокринной системы. При этом характерные для здорового организма функциональные ритмы и секре­торная цикличность в функционировании эндокринных органов сглаживаются. Нарушается не только синтез, но и выведение гормонов. Снижается или даже полно­стью утрачивается чувствительность к специфическим раздражителям, т. е. создается своеобразная ситуация «изоляции» гипоталамо-гипофизарного комплекса.