Конечный этап нуклеинового обмена. Гиперурикемия. Подагра.

Конечные этапы белкового и нуклеинового обмена приводят к формированию экскретируемых из организма азотистых соедине-

ний - аммиака, мочевины, мочевой кислоты, креатинина, индикана. Основным показателем выведения и образования азотистых продуктов служит уровень остаточного азота, который в норме колеблется от 14,3 до 28,6 ммоль/л и состоит на 50% из азота мочевины; другие 50% составляет резидуальный (немочевинный) азот, входящий в состав аминокислот (25%), аммиака и других азотистых соединений.

Из всех компонентов остаточного азота наиболее токсичен аммиак. Он легко проникает через биологические мембраны, в том числе через гематоэнцефалический барьер. В норме его содержание в крови невелико и не превышает 0,07 ммоль/л. Он активно продуцируется органами, где идет интенсивный обмен аминокислот (мозг, печень, желудочно-кишечный тракт, почки).

Обезвреживание аммиака, образующегося в клетках различных органов, достигается путем реакции амидирования (главным образом в нервной ткани), т.е. присоединения его к аспарагиновой или глутаминовой кислотам с образованием амидов аспарагина и глутамина; путем образования солей аммония в почках и в результате синтеза мочевины.

Образование мочевины осуществляется гепатоцитами в орнитиновом цикле и имеет большое значение, так как благодаря этому процессу обезвреживается основная часть высокотоксичного аммиака, образующегося при дезаминировании аминокислот, а также поступающего в кровь из кишечника. Экскреция мочевины из организма осуществляется с мочой (более 70%), потом (1%) и около 25% продуцируемой мочевины диффундирует в кишечник, где разлагается бактериями с образованием аммиака и снова утилизируется.

Причинами понижения синтеза мочевины являются: 1) длительное белковое голодание (недостаток ферментов); 2) заболевания печени (циррозы, острые гепатиты с повреждением большого числа гепатоцитов, отравление печеночными ядами); 3) наследственные дефекты синтеза ферментов орнитинового цикла (карбамилфосфатсинтетазы, аргининсукцинатсинтетазы и аргининсукцинатлиазы).

При нарушении синтеза мочевины количество ее в крови и моче снижается, и нарастает содержание резидуального азота (продукционная гиперазотемия). Избыток аммиака может в некоторой степени устраняться за счет повышенного образования глутамина и присоединения к α-кетоглутаровой кислоте, которая при этом превращается в глутаминовую, и ее окисление в цикле трикарбо-

новых кислот резко снижается. Вследствие этого снижается образование АТФ.

Другой причиной накопления азотистых метаболитов в крови (креатинин, мочевина) является нарушение выделительной функции почек или нарушение проходимости мочевыводящих путей. Возникающая в данном случае гиперазотемия называется ретенционной. При этом концентрация остаточного азота в крови возрастает до 140-215 ммоль/л, а содержание небелковых азотистых продуктов в моче снижается. Ретенционная гиперазотемия является одним из факторов, играющих роль в развитии уремической комы.

Может возникать смешанная (комбинированная) форма гиперазотемии, при которой повышенный распад белка в тканях сочетается с недостаточным выведением азотистых продуктов с мочой. Такое сочетание возможно при острой почечной недостаточности, развившейся на почве септического аборта, или обширном сдавлении тканей (синдром раздавливания). К комбинированной форме гиперазотемии относится гипохлоремическая гиперазотемия, возникающая при неукротимой рвоте, стенозе привратника и профузных поносах.

Наряду с синтезом в тканях постоянно происходит распад нуклеиновых кислот под действием клеточных нуклеаз, нуклеозидаз и ряда других ферментов. Освободившиеся из молекул ДНК и РНК пуриновые и пиримидиновые основания могут снова использоваться для синтеза нуклеиновых кислот и пуриновых и пиримидиновьгх коферментов (АТФ, НАД+). Большая часть оснований метаболизируется до конечных продуктов. Конечным продуктом превращений пиримидиновых оснований является мочевина, а пуриновых - мочевая кислота, синтезирующаяся под действием фермента ксантиноксидазы, который у человека имеется только в гепатоцитах и энтероцитах. Поскольку мочевая кислота не образуется при других видах обмена, она считается специфическим конечным продуктом обмена нуклеиновых кислот. Нормальное содержание мочевой кислоты в крови у женщин колеблется в пределах 0,12-0,38 ммоль/л, у мужчин - 0,12-0,46 ммоль/л; с мочой у здорового взрослого человека выделяется 0,6 г/сутки мочевой кислоты и ее солей.

Мочевая кислота не оказывает прямого токсического действия на клетки, негативные последствия ее повышенной плазменной концентрации связаны с низкой растворимостью уратов в жидкостях организма. Например, верхняя граница нормального содержания мочевой кислоты в плазме у мужчин находится примерно на уровне насыщения, а подобные насыщенные растворы могут легко выпадать в осадок. Кристаллизации уратов способствуют все виды ацидоза (соединительная ткань богата кислотами - глюкуроновой, хондроитинсерной; моча в норме имеет слабокислый рН;

причиной закисления могут быть также алкоголизация, сахарный диабет, физическое утомление, гипоксия), снижение температуры ниже 36-37 °С (наиболее холодными у человека считаются суставы стопы, коленный и голеностопный).

Повышенное содержание мочевой кислоты в крови - гиперурикемия может являться результатом:

1) генетически обусловленного нарушения активности ряда ферментов, участвующих в пуриновом обмене, что лежит в основе развития синдрома Леша-Нихана, первичной подагры, мочекаменной болезни, а также некоторых иммунодефицитных состояний - наследственная гиперурикемия (первичная);

2) избыточного поступления в организм продуктов с высоким содержанием нуклеиновых кислот (печень, почки, икра, молоки, консервированная рыба, темные сорта пива, красное вино, кофе, шоколад, бобовые и др.) - алиментарная гиперурикемия;

3) нарушения выведения мочевой кислоты и уратов с мочой (почечная недостаточность; ацидоз, поскольку органические кислоты конкурируют с мочевой за почечные переносчики; отравление свинцом или бериллием; гипотиреоз) - ретенционная гиперурикемия;

4) повышенной деградации нуклеиновых кислот или нуклеотидных макроэргов в тканях (действие радиации или цитостатиков, злокачественные новообразования, пневмония, псориаз, гемолитическая анемия новорожденных, гликогенозы, гипертиреоз, судорожные состояния, гипоксии любого генеза, ожирение, голодание, тяжелая мышечная работа и др.) - продукционная гиперурикемия;

5) сочетанного воздействия нескольких болезнетворных агентов - смешанная гиперурикемия.

Синдром Леша-Нихана (Х-сцепленная первичная гиперурикемия). Болеют только мальчики. Болезнь проявляется уже в раннем возрасте хореоатетозом и спастическим церебральным параличом, отставанием моторного и умственного развития. Характерным признаком синдрома Леша-Нихана является членовредительство (откусывание губ, пальцев). Кроме того, больные имеют симптомы подагры (гиперурикемия, повышенное выделение солей мочевой кислоты с мочой, образование камней в почках, отложение солей мочевой кислоты в суставы, острый артрит). В основе заболевания лежит полное отсутствие активности фермента гипоксантингуанин-фосфорибозил-трансферазы, что ведет к повышенной продукции уратов. Патогенез неврологических расстройств при этом заболевании невыяснен.

Подагра (от греч. podagra - капкан, боль в ногах) - заболевание, характеризующееся гиперурикемией и отложением солей мочевой кислоты (уратов) в различных тканях, преимущественно в области суставных хрящей, околосуставных тканей и в почках.

По этиологии различают подагру первичную и вторичную.

Первичная подагра является наследственным, сцепленным с Х-хромосомой рецессивным заболеванием; болеют в основном мужчины. Генетический дефект обусловливает резкое повышение активности фермента 5-фосфорибозил-1-пирофосфат-синтетазы (ФРПФ-синтетазы) или частичную потерю активности фермента гипоксантин-гуанин-фосфорибозил-трансферазы. В том и другом случае происходит избыточное образование и повышенная экскреция уратов.

Вторичная подагра обусловлена длительно существующей гиперурикемией приобретенного характера (главный этиологический фактор). Риск развития вторичной подагры увеличивается в регионах с повышенным содержанием молибдена в почве и воде (ФРПФсинтетаза - молибдензависимый фермент, при его активации повышается продукция мочевой кислоты), при лечении диуретиками, внеклеточной дегидратации, переохлаждении или воздействии факторов, снижающих растворимость мочевой кислоты в водных средах организма (см. выше). Комплексными способствующими факторами являются алкоголь (содержит пурины, подкисляет среду, ограничивает экскрецию уратов с мочой), стресс, травмы.

Болеют как мужчины, так и женщины, но у последних подагра возникает несколько реже, что связывают с защитной функцией эстрогенов, обеспечивающих более эффективную экскрецию уратов, а также стабилизирующих лизосомы нейтрофилов и других повреждаемых клеток. Защитную роль при подагре может играть и апопротеин В, входящий в состав липопротеинов очень низкой плотности (ЛПОНП) и липопротеинов низкой плотности (ЛПНП) (т.е. гиперлипопротеинемия при подагре может иметь компенсаторный характер). Адсорбируясь на поверхности кристаллов уратов, этот белок препятствует активации нейтрофилов и гуморальных медиаторов воспаления солями мочевой кислоты.

Патогенез подагры. Осаждающиеся соли мочевой кислоты активируют систему комплемента и фактор Хагемана, а через них - кининовую, свертывающую и фибринолитическую системы. Образующиеся хематтрактанты привлекают лейкоциты, фагоцитирующие кристаллы уратов. Гибель нейтрофилов в процессе фагоцитоза сопровождается выделением в окружающие ткани лизосомальных

ферментов и активных радикалов кислорода. Макрофаги, также принимающие активное участие в фагоцитозе, выделяют провоспалительные цитокины и другие медиаторы. Как следствие этих явлений возникает острое воспаление (острый подагрический артрит), в дальнейшем приобретающее хронический характер.

Главным патогенетическим фактором хронизации процесса является длительная активация макрофагов, внутри которых персистируют фагоцитированные кристаллы уратов, что приводит к формированию подагрической гранулемы (очага хронического пролиферативного воспаления). Наиболее часто поражаются мелкие суставы ног, реже - голеностопные и коленные, а также пальцы рук. Воспалительный процесс сопровождается (при обострении) резкими болями и постепенно приводит к образованию фиброзных подагрических узлов (подагрические шишки - tophi urici). Может развиться почечная недостаточность вследствие инфильтрации ткани почек уратами или развития мочекаменной болезни. Реже подагрические гранулемы могут возникать в костях, под кожей и в сердце. Известно также, что хроническая гиперурикемия может провоцировать аутоиммунный инсулит и таким образом служить диабетогенным фактором.

Очень интересными являются данные о влиянии гиперурикемии на формирование личности. Поскольку мочевая кислота (тригидроксиксантин) и кофеин (триметилксантин) являются близкими структурными аналогами, то гиперурикемия оказывает определенный стимулирующий эффект на умственную деятельность. В настоящее время можно считать доказанным наличие прямой корреляционной связи между уровнем мочевой кислоты в крови индивида и его интеллектуальными возможностями. Среди лиц, имевших аномалии пуринового обмена и страдавших подагрой, немало гениальных личностей, оставивших значительный след в истории человечества, - Микеланджело Буонарроти, Мартин Лютер, Петр Великий, Карл XII, Чарльз Диккенс и др.

Нарушение пиримидинового обмена проявляется в виде оротацидурии (повышенное выделение с мочой оротовой кислоты), возникающей в результате наследственного (аутосомно-рецессивного) дефекта ферментов, катализирующих синтез уридинтрифосфата. Избыток оротовой кислоты образует кристаллы, способные закупорить мочеточники и даже уретру. У больных детей наблюдается отставание в умственном и физическом развитии, возникают тяжелая мегалобластическая анемия и лейкопения.