Современные представления о патогенезе опухолевого роста. Онкогены, гены-супрессоры клеточного деления (антионкогены), их природа и механизм действия.

Опухолевый рост - типовая форма нарушения тканевого роста, возникающая под действием канцерогена. Характерезуется атипизмом роста, обмена веществ, структуры и функции.

Опухолевый рост проявляется патологическим разрастанием ткани с атипичными свойствами.

Опухолевая трансформация - процесс превращения нормальных клеток в опухолевые вследствие трансформации нормальной генетической программы в программу формирования опухолевого атипизма.

ПРИЧИНЫ.

• Химические канцерогены. Физические канцерогены: ионизирующее

Онкогенные вирусы.

♦ ДНК-вирусы- Гены ДНК-онковирусов способны непосредственно внедряться в геном клетки-мишени. аденовирусы, паповавирусы и герпесвирусы (так, вирус Эпстайна-Барр вызывает развитие лимфом, а вирус гепатита B способен инициировать рак печени).

♦ РНК-содержащие вирусы, относящиеся к ретровирусам. Интеграция РНК-генов ретровирусов в клеточный геном происходит не непосредственно, а после образования их ДНК-копий.

УСЛОВИЯ, СПОСОБСТВУЮЩИЕ ВОЗНИКНОВЕНИЮ ОПУХОЛЕЙ (ФАКТОРЫ РИСКА)

Наследственные факторы.

• Аномалии генов, контролирующих процесс репарации ДНК. Это определяет повышенную чувствительность к канцерогенным воздействиям.

• Аномалии генов-супрессоров опухолевого роста.

• Аномалии генов синтеза молекул межклеточного взаимодействия

• Другие генные и хромосомные дефекты: мутации гена рецептора андрогенов (расположенного в хромосоме X) вызывают рак молочной железы у мужчин; различные хромосомные дефекты зарегистрированы при лейкозах; аномалии хромосом 8 и 9 выявляются при наследственных формах меланом кожи.

Низкая активность механизмов противоопухолевой защиты организма .

Патогенез ОБЩИЕ ЭТАПЫ КАНЦЕРОГЕНЕЗА

• 1этап- взаимодействие канцерогенов с протоонкогенами и антионкогенами (онкосупрессорами) генома нормальной клетки.

• 2- подавляется активность антионкогенов и происходит трансформация протоонкогенов в онкогены.

• 3- синтезируются и реализуют свои эффекты онкобелки. С этого момента генотипически изменённая клетка приобретает опухолевый фенотип.

• 4- пролиферацией и увеличением числа опухолевых клеток, что ведёт к формированию новообразования (опухолевого узла).

Этапы химического канцерогенеза

Выделяют два взаимосвязанных этапа химического канцерогенеза: инициации и промоции.

• На этапе инициации конечный канцероген взаимодействует с генами, контролирующими деление и созревание клетки. При этом происходит либо мутация протоонкогена, либо его регуляторная дерепрессия . Протоонкоген превращается в онкоген. Это и обеспечивает опухолевую трансформацию клетки. И хотя такая клетка ещё не имеет опухолевого фенотипа , процесс инициации уже необратим. Инициированная клетка становится иммортализованной (бессмертной). Она лишается так называемого лимита Хайфлика: строго ограниченного числа делений .

• На этапе промоции осуществляется экспрессия онкогена, происходит неограниченная пролиферация клетки, ставшей генотипически и фенотипически опухолевой, формируется новообразование.

Этапы физического канцерогенеза

• Этап инициации заключается в прямом или опосредованном воздействии агентов физической природы на ДНК. Это вызывает либо повреждение её структуры (генные мутации, хромосомные аберрации), либо эпигеномные изменения. Как первое, так и второе может привести к активации протоонкогенов и последующей опухолевой трансформации клетки.

• На этапе промоции канцерогенеза осуществляется экспрессия онкогена и формирование фенотипа опухолевой клетки. В результате последовательных циклов пролиферации формируется опухоль.

Этапы вирусного канцерогенеза включают пять последовательных событий: проникновение онкогенного вируса в клетку, включение вирусного онкогена в геном клетки, экспрессию онкогена, превращение клетки в опухолевую, образование опухолевого узла.

АТИПИЗМ ОПУХОЛЕВЫХ КЛЕТОК

Опухолевый атипизм - качественное и количественное отличие свойств опухоли от нормальной ткани, а также от других патологически измененных тканей .

Атипизм роста –клеточного:• Атипизм деления. значительно увеличено количество делящихся клеток.

• Атипизм дифференцировки.• Инвазивный рост.

Причины инвазивного роста:

♦ уменьшение сил сцепления между клетками опухоли;♦ увеличение отрицательного заряда внешней поверхности опухолевых клеток в связи с фиксацией на ней отрицательно заряженных радикалов и уменьшением содержания катионов (Ca2+, Na+ и др.); ♦ появление у опухолевых клеток способности к амебоидному движению;

♦ синтез клетками опухоли большого количества рецепторов к лигандам молекул адгезии.

Для новообразований характерны общие проявления атипизма обмена веществ.

♦ Активное включение в метаболизм опухолей аминокислот, липидов, углеводов, ионов и других веществ (опухоль как «метаболическая ловушка»).

♦ Преобладание в новообразовании анаболических реакций над катаболическими.

♦ Утрата специализации клеток новообразования по сравнению с нормальными - дифференцированными.

♦ Снижение эффективности местной регуляции обмена веществ на основе механизма обратной связи.

♦ «Ускользание» метаболизма новообразований от системных (нейрогенных и гормональных) регуляторных влияний. ♦ Переход опухолевых клеток на более простые варианты регуляции: аутокринный и паракринный .

Атипизм функций

• Гипофункция. • Гиперфункция. • Дисфункция.

Метастазирование - перенос клеток бластомы на расстояние от основного узла, и развитие опухоли того же гистологического строения в другой ткани или органе.

Пути метастазирования

♦ Лимфогенный ♦ Гематогенный ♦ Тканевой или имплантационный.

Рецидивирование - повторное развитие новообразования того же гистологического строения на прежнем месте после его удаления или деструкции.

Причины: опухолевые клетки, оставшиеся в ткани при неполном удалении новообразования . Допускается также возможность внедрения в геном нормальной клетки участка ДНК из разрушившихся при хирургическом удалении или хемо- и лучевой терапии опухолевых клеток. Повторное развитие опухоли нередко характеризуется ускоренным её ростом. Это является результатом, с одной стороны, повреждения местных тканей в ходе хирургического или иного вмешательства, а с другой - снижения эффективности факторов системы ИБН.