Роль возраста в развитии болезней. Старение.

ЗНАЧЕНИЕ ВОЗРАСТА В ВОЗНИКНОВЕНИИ И РАЗВИТИИ БОЛЕЗНЕЙ

В разные возрастные периоды люди по-разному реагируют на одни и те же воздействия. Каждому возрасту свойственны свои особенности и склонность к развитию определенных заболеваний. В онтогенезе человека (как и других млекопитающих) выделяют два этапа: пренатальный и постнатальный. Постнатальный этап развития, в свою очередь, делится на три периода: 1) период роста, когда формируются характерные для представителей данного вида морфологические и функциональные системы; 2) период зрелости, который характеризуется завершившимся формированием морфологических и функциональных систем; 3) период старости, при котором происходит постепенное ослабление всех физиологических функций и затухание жизненного процесса.

Возраст и болезни

Ранний детский возраст характеризуется пониженной реактивностью и резистентностью, что обусловлено незаконченным развитием нервной, эндокринной и иммунной систем, незрелостью ферментных систем, несовершенством внешних и внутренних барьеров.

У новорожденного развитие корковых центров еще не закончено, возбудимость клеток коры низкая; регуляция метаболизма и функций организма осуществляется в основном подкорковыми центрами. Имеются слабость процессов внутреннего торможения и недостаточная способность к дифференцировке поступающих в ЦНС сигналов. Поэтому на воздействие различных безусловных раздражителей ребенок отвечает генерализованной реакцией. Болевая чувствительность у детей первого года жизни выражена слабо, что может затруднить своевременную постановку правильного диагноза при заболеваниях внутренних органов.

Дети первого года жизни, особенно новорожденные, характеризуются недостаточным проявлением защитно-приспособительных и компенсаторных реакций. Из-за незаконченного формирования механизмов теплорегуляции у детей раннего возраста легко возникают состояния перегревания и переохлаждения. Недостаточность аппарата регуляции водно-солевого обмена является причиной

частого развития состояний гипергидратации или обезвоживания (эксикоза) при нарушениях пищеварения, при гипервентиляционном синдроме и других заболеваниях.

Новорожденные тяжелее, чем взрослые, переносят кровопотерю. Вместе с тем дети первого года жизни проявляют большую устойчивость к гипоксии и не реагируют на нее учащением дыхания и пульса. Полностью эти реакции формируются к 6-7-му годам жизни.

Особенностью течения инфекционных заболеваний у детей является их недостаточная способность реагировать специфическими изменениями на действие возбудителя и как следствие этого имеют место стертость и искажение некоторых характерных симптомов, что может создать трудности для диагностики. Характерна также склонность к генерализованным реакциям и развитию осложнений, что связано с недостаточным проявлением защитных механизмов (незавершенность фагоцитоза, пониженное обезвреживание микробных токсинов, слабое развитие тканевых барьеров). Регионарные лимфатические узлы у ребенка начинают функционировать как тканевой барьер только после третьего месяца жизни. До этого срока микробы свободно проникают во внутреннюю среду организма. Вместе с тем в этом периоде жизни понижена чувствительность к возбудителям ряда инфекций (скарлатина, дифтерия, корь, краснуха, брюшной тиф) в связи с наличием пассивного иммунитета, обусловленного поступлением антител из организма матери через плаценту и с молоком при грудном вскармливании. Большую опасность для детей раннего возраста представляет гнойная инфекция, в особенности стафилококковая, а также вирусные инфекции, которые являются одной из частых причин заболевания пневмонией у детей.

Уровень иммуноглобулинов в крови новорожденного соответствует таковому у матери. Спустя 0,5-1 год после рождения восприимчивость к инфекционным заболеваниям повышается вследствие исчезновения из крови ребенка материнских антител. В то же время появляется способность к образованию собственных антител и к развитию аллергических реакций, которые в период новорожденности не выражены. Но в целом объем антителообразования в течение первого года жизни недостаточный.

Одним из частых заболеваний у детей раннего возраста является пневмония. Ее развитию способствует недостаточное расправление легких при вдохе вследствие слабой экскурсии грудной

клетки, ригидности стромы легких, частого образования ателектазов (т.е. спадения альвеол). Пневмония в большинстве случаев является интерстициальной и имеет генерализованный характер. Развитие пневмонии у новорожденных не сопровождается появлением выраженной одышки, что объясняется слабой возбудимостью дыхательного центра. Слабо выражен кашлевой рефлекс. К концу первого года жизни основные функции ребенка еще не устойчивы. Отсутствуют способность к ограничению патологического процесса, например воспаления, в пределах первично пораженного участка ткани, сохраняется склонность к диффузным реакциям и развитию сепсиса. Центральная нервная система ребенка легко истощаема.

В возрасте от одного года до 6-7 лет у детей постепенно совершенствуются все функции организма, ослабляется склонность к генерализованным реакциям при действии патогенных факторов, учащается заболеваемость детскими инфекциями, усиливаются проявления аллергии.

В период полового созревания (пубертатный период) может наблюдаться чрезмерная неустойчивость вегетативной нервной системы, психики и поведения. Возможны нарушения функции сердечно-сосудистой (ювенильная гипертония, акроцианоз) системы. В этом возрасте отмечается также повышенная частота развития туберкулеза и сахарного диабета. Может отклоняться от нормы процесс полового развития - он может быть ускорен или, напротив, замедлен.

По мере роста организма происходит развитие и совершенствование тканевых барьеров и иммунной системы, совершенствуется нервно-эндокринная регуляция. Поэтому у людей зрелого возраста реактивность и резистентность наиболее выражены. Отчетливо проявляются характерные особенности того или другого заболевания и различных патологических процессов. То же можно сказать в отношении развития защитно-приспособительных и компенсаторных реакций, что способствует благоприятному исходу болезни.

При продвижении от зрелого к пожилому и старческому возрасту снова происходит снижение реактивности и резистентности организма. У стариков уменьшается способность адаптироваться к воздействию изменяющихся физиологических и патогенных факторов внешней среды вследствие снижения метаболизма и функциональных резервов различных органов. Происходит угнетение

иммунологической реактивности. Снижается противоинфекционный иммунитет. Особенно часто наблюдается развитие заболеваний, вызываемых вирусами, гноеродными микроорганизмами, что связано не только с недостаточным образованием антител, но и с ослаблением активности фагоцитов и повышением проницаемости тканевых барьеров. Снижается противоопухолевая резистентность. Частому развитию злокачественных опухолей в пожилом и старческом возрасте способствуют не только ослабление иммунного надзора, но и накопление с возрастом соматических мутаций, с которыми связывают опухолевую трансформацию клеток. Возрастает частота сердечно-сосудистой патологии вследствие развития атеросклероза и разбалансированности в системе регуляции сосудистого тонуса. Повышается заболеваемость сахарным диабетом (диабет пожилых), деменцией; учащаются переломы костей в связи с развитием остеопороза.

Многие заболевания в этом возрасте имеют хроническое течение и нередко характеризуются недостаточно четкими проявлениями вследствие пониженной реактивности.

Таким образом, возрастная реактивность имеет существенное значение и должна обязательно учитываться при проведении профилактики, постановке диагноза и лечении пациентов любого возраста.

Старение

Старение является неотвратимой стадией развития всех живых существ, которым удалось прожить достаточно долго.

Процесс старения характеризуется развитием структурных и функциональных изменений, которые ограничивают способность организма поддерживать состояние гомеостаза при действии разнообразных стрессоров, вызывают снижение резистентности и обусловливают повышенную заболеваемость людей пожилого и старческого возраста, что приводит в итоге к полной утрате жизнеспособности.

Изменения в органах и тканях имеют генерализованный характер (табл. 5-10), хотя и могут развиваться неодновременно.

Внешними проявлениями старения являются дистрофические изменения кожи и ее придатков: она истончается, становится морщинистой, уменьшается количество потовых и сальных желез, седеют и выпадают волосы. Разрушаются зубы. Происходит умень-

Таблица 5-10. Изменения в различных системах организма в процессе старения

Вид системы Характеристика возрастных изменений

Нервная система Снижается в той или иной степени масса мозга, уменьшается количество нейронов в коре головного мозга, мозжечка и ядрах подкорки; увеличивается количество клеток глии. В нейронах изменяется активность ряда ферментов, что ведет к нарушению синтеза и обмена нейромедиаторов, например дофамина. Снижаются память, скорость образования условных рефлексов, познавательные способности

Органы чувств Снижается острота зрения и слуха, нарушаются обоняние и вкусовая чувствительность

Эндокринная система Уменьшается секреция гормонов щитовидной, поджелудочной и половыми железами, корой надпочечников, аденогипофизом и эпифизом. Снижается реакция β-клеток поджелудочной железы на гипергликемию и чувствительность тканей к действию инсулина

Сердечнососудистая система Уменьшаются минутный объем и сердечный индекс, максимальная частота сердечных сокращений, скорость кровотока. Повышаются периферическое сопротивление сосудов и системное артериальное давление. Нарастает риск развития ишемической болезни сердца в связи с повышенным содержанием в крови холестерина, липопротеинов низкой и очень низкой плотности

Органы дыхания Снижаются максимальная вентиляция и жизненная емкость легких, увеличивается остаточный объем воздуха в легких

Система органов пищеварения Снижаются секреция пищеварительных ферментов и HCl, объем пищеварительных соков, двигательная функция желудка и кишечника; иногда возникают нарушения глотания

Мочевыделительная система Уменьшаются количество функционирующих нефронов, уровень клубочковой фильтрации, концентрационная способность почек; замедляется выведение с мочой лекарственных препаратов; ночной диурез превалирует над дневным (никтурия). У женщин нередко возникает недержание мочи, у мужчин - затруднение мочеиспускания в связи с аденомой предстательной железы

Система гемостаза Повышаются как прокоагулянтная, так и антикоагулянтная активность крови, однако последняя возрастает в меньшей степени, чем первая; снижается антиагрегационная способность стенок сосудов, что способствует образованию тромбов

Иммунная система Ослабевает клеточный и гуморальный иммунитет. Возможно развитие иммунодефицита. Усиливаются аутоиммунные реакции

шение массы тела за счет снижения объема мышечной и костной ткани и уменьшения количества внутриклеточной жидкости. Снижается плотность костной ткани, она разрыхляется (остеопороз), в связи с этим возрастает частота переломов. Нередко возникает кифоз вследствие сплющивания тел позвонков. Снижается мышечная сила. Проблемы, с которыми сталкиваются старые люди, - это ходьба и подъем по лестнице, самообслуживание, понижение ясности зрения и остроты слуха, недержание мочи, нарушение интеллектуальных функций. В основе указанных изменений лежат атрофические процессы в различных тканях, замещение клеток, выполняющих специфические функции, соединительной и жировой тканями, в мозгу - глией. Этому способствуют генетические изменения в клетках и ухудшение кровоснабжения из-за прогрессирующего склероза сосудов и снижения функции сердца.

Проявления старения на уровне клеток. Как в стареющих фибробластах в культуре (in vitro), так и в клетках многих тканей при старении снижается скорость процессов транскрипции и трансляции на уровне генома, нарастает количество хромосомных мутаций; происходит увеличение количества лизосом, тогда как число митохондрий уменьшается. Понижается чувствительность клеток к различным ростовым факторам и гормонам, что связано с уменьшением числа рецепторов и нарушениями в пострецепторной передаче сигналов. Замедляется деградация белков, что связано со снижением активности внутриклеточных протеаз. Увеличивается количество структурно измененных белков. В клетках накапливается липофусцин.

В связи с пониженной доставкой кислорода, уменьшением в клетках количества митохондрий и нарушением синтеза дыхательных ферментов угнетаются процессы тканевого дыхания и окислительного фосфорилирования. В результате снижается синтез

макроэргических соединений, что ограничивает функциональные резервы клеток и возможность синтеза различных веществ. Ослабляется работа энергозависимых мембранных насосов. В связи с этим в клетках повышается содержание Na+, Ca2+ и Cl-, а содержание калия, магния и фосфора снижается.

Обнаруживается дисбаланс ферментативной активности - у одних ферментов она понижена, у других повышена; к числу последних относятся моноаминооксидаза, сукцинатдегидрогеназа, альдолаза и др.

Следует иметь в виду, что при старении изменяются некоторые показатели, характеризующие метаболические процессы. В частности, возрастает средняя концентрация глюкозы в крови (до 6,7 ммоль/л) и мочевины (до 8,9 ммоль/л), существенно снижается содержание альбуминов в плазме крови.

Биологическая наука, занимающаяся изучением изменений в организме при старении, называется геронтологией. Одной из задач, которую она пытается разрешить, является выяснение причин и механизмов старения.

Механизмы старения

По поводу механизмов старения существовали многочисленные гипотезы, но большинство из них имеет в настоящее время только исторический интерес. Так, И.И. Мечников высказал предположение, что старение является следствием эндогенной интоксикации организма веществами, образующимися в кишечнике при гнилостном брожении. Чтобы затормозить процесс старения, он предложил употреблять в пищу как можно больше молочнокислых продуктов и вести правильный образ жизни. Некоторым подтверждением этой гипотезы является высокое содержание молочнокислых продуктов в диете кавказских долгожителей.

Существующие в настоящее время теории и гипотезы относительно механизмов старения можно подразделить на две группы. Теории, относящиеся к одной из этих групп, рассматривают старение как генетически запрограммированный процесс, который развивается в «плановом» порядке, подобно другим стадиям онтогенеза. Другие считают, что старение является результатом накапливающихся в течение жизни повреждений в геноме и других клеточных структурах. Теории о связи старения с генетически запрограммированными процессами возникли на основе данных о

запрограммированной смерти клеток на ранних стадиях онтогенеза. С нею связаны, например, рассасывание хвоста головастиков, исчезновение клеток между пальцами у развивающихся млекопитающих и птиц.

В пользу теории запрограммированного старения свидетельствует ряд наблюдений. Л. Хайфлик около 40 лет тому назад обнаружил, что фибробласты человеческого эмбриона, находясь в условиях клеточной культуры, могут совершить около 60 клеточных циклов, после чего прекращают деление. В дальнейшем они еще сохраняют жизнеспособность в течение ряда месяцев, но затем погибают. Пролиферативный потенциал клеток мог быть изменен только в слабой степени путем добавления в питательную среду глюкокортикоидов и факторов роста. Фибробласты пациентов с ускоренным старением имели существенно укороченный срок жизни в культуре. Ограниченный срок жизни клеток в культуре был установлен не только для фибробластов, но и для других клеток от многих видов животных.

Одна из теорий программированного старения объясняет ограниченную способность клеток к делению существованием специфического гена, который экспрессируется после того, как клетка совершит соответствующее количество делений. Предполагается, что этот ген кодирует белок, который тормозит вступление клетки в фазу S митотического цикла, вследствие чего не происходит репликации ДНК. Так, установлено, что ингибитором пролиферации эндотелиальньгх клеток является интерлейкин (IL) 1α, при его инактивации способность этих клеток к делению резко возрастает. Но не доказано, что IL-1a может тормозить пролиферацию фибробластов или каких-либо других клеток.

Установлено, что при искусственном слиянии молодых и стареющих клеток образованные таким образом гибриды не размножаются, т.е. фенотип стареющих клеток является доминирующим. Это объясняют присутствием в старых клетках ингибитора, блокирующего митотический цикл. Природа этого ингибитора не установлена. Предполагается, что это продукт антионкогена, т.е. не исключено, что механизмы, участвующие в ограничении опухолевого роста, могут быть ответственными и за старение.

Высказывается также предположение, что старение является результатом уменьшения передачи информации некоторых необходимых для жизни генов.

Среди теорий, рассматривающих старение как результат накопления в клетках различных повреждений в процессе их жизни, заслуживают особого внимания теория ошибок (L. Orgel, 1963) и свободнорадикальная теория старения, предложенная Д. Харманом (1956) и Н.М. Эмануэлем (1958).

Согласно теории ошибок, в результате аномалий в структуре генов или погрешностей в процессе транскрипции и трансляции генной информации может произойти синтез аномальных белков, которые утрачивают способность выполнять соответствующие функции. Это может иметь катастрофические последствия, если такие белки играют роль ферментов, участвующих в белковом синтезе, например РНК-полимераза, аминоацил-1-РНК-синтетаза, рибосомальные белки. В результате погрешности в синтезе белков будут продолжать накапливаться. В пользу этой теории свидетельствует нарастание количества аномальных белков в стареющих клетках, но полного подтверждения она не получила, так как попытки вызвать преждевременное старение клеток посредством искусственного усиления продукции аномальных белков пока не увенчались успехом.

Согласно свободнорадикальной теории, повреждение генома и других клеточных структур в процессе старения происходит в основном под действием свободных радикалов кислорода, которые образуются при тканевом дыхании в качестве его побочного продукта. Большая их часть подвергается в клетках обезвреживанию с помощью системы антиоксидантов, но некоторые сохраняют активность и взаимодействуют с различными внутриклеточными структурами, вызывают мутации, стимулируют перекисное окисление липидов, нарушают структуру и функцию клеточных мембран. Полагают, что под действием кислородных радикалов в первую очередь повреждается ДНК митохондрий, так как она является менее защищенной, чем ядерная, из-за отсутствия в митохондриях гистонов и ферментов, осуществляющих репарацию поврежденных участков ДНК. Кроме того, именно в митохондриях образуется наибольшее количество радикалов кислорода в связи с утечкой электронов из дыхательной цепи. Во многих тканях старых индивидуумов были обнаружены различные виды мутаций митохондриальной ДНК (точковые мутации, делеции, дупликации).

Повреждения митохондриальной ДНК сопровождаются нарушением синтеза дыхательных ферментов. В результате снижается

образование макроэргов, необходимых для работы мембранных насосов, выполнения специфических функций и поддержания внутриклеточного гомеостаза, что завершается гибелью клетки. Справедливость этой гипотезы подтверждается наблюдениями, свидетельствующими о снижении функции митохондрий в процессе старения. Установлено, что с возрастом в клетках снижается мощность системы антиоксидантов и нарушается равновесие между про- и антиоксидантами. На основе всего этого сложилось мнение, что оксидантный стресс играет важную роль в процессах старения.

Предполагается также, что возрастные нарушения функции клеток в какой-то степени связаны с прогрессирующим накоплением в их цитоплазме и ядре пигмента липофусцина, который образуется путем неферментного гликозилирования долгоживущих белков и нуклеиновых кислот. Присоединившиеся к макромолекулам сахара могут окисляться и образовывать массивные перекрестные связи между белками, липидами и нуклеиновыми кислотами, что сопровождается нарушением их функции.

Можно предположить, что максимальный срок жизни, присущий тому или другому виду живых существ, запрограммирован в геноме клеток, но под действием оксидативного стресса и других повреждений он может в той или другой степени укорачиваться.

На уровне целого организма возрастные изменения в различных тканях и органах не являются равнозначными в смысле их влияния на продолжительность жизни. Главную роль играют возрастные изменения функции регуляторных систем (в особенности гипоталамуса), сердечно-сосудистой системы и других жизненно важных органов. Наиболее частыми причинами, укорачивающими срок жизни, являются развитие злокачественных опухолей и заболевания сердца и сосудов.

На продолжительность жизни оказывают влияние генетические факторы, степень сохранения интеллектуальной деятельности, выраженность инстинкта самосохранения, способность организма перестраиваться в зависимости от условий жизни, склонность к развитию атеросклероза в жизненно важных органах.

Наблюдения, проведенные на животных (главным образом, на грызунах), свидетельствуют о том, что положительное влияние на продолжительность жизни оказывает качественно полноценное, но количественно ограниченное питание, в особенности в первую половину жизни.

На продолжительность жизни, по-видимому, оказывает влияние функция эпифиза. Удаление его у крыс приводит к уменьшению продолжительности жизни, а введение животным пептидного экстракта эпифиза сопровождается противоположным эффектом.

Существует особый раздел медицины - гериатрия, которая ставит своей целью оказание медицинской помощи пожилым и старым людям, основываясь на знании особенностей физиологических и патологических процессов в позднем периоде жизни.