Условия, влияющие на характер и силу токсического действия

Токсичность - это мера несовместимости вредного, вещества с жизнью. Степень токсического эффекта зависит от биологических особенностей вида, пола, возраста и индивидуальной чувствительности организма; строения и физико-химических свойств яда; количества попавшего в организм вещества; факторов внешней среды (температура, атмосферное давление и др.).

Химическая структура и характер действия ядов. Токсическое действие органических соединений в определенной степени зависит от их строения и свойств.

Известно, что рдзветвление цепи углеродных атомов неэлектролитное действие. Соединения с нормальной углеродной цепью оказывают более выраженный токсический эффект по сравнению со своими разветвленными изомерами. Так, нормальные пропиловый и бутиловый спирты более сильные наркотики, чем соответствующие изопропиловый и изобутиловый; пропилбензол сильнее изопропилбензола, октан - изооктана. Циклические углеводороды, обладающие одной длинной боковой цепью, оказываются более токсичными, чем их изомеры, обладающие двумя или несколькими боковыми цепочками. Например, пары диметилциклогексана действуют слабее, чем пары этилциклогексана.

Замыкание цепи углеродных атомов ведет к увеличению силы действия углеводородов при их ингаляционном поступлении. Пары циклопропана, циклопентана, циклогексана и их гомологов действуют сильнее, чем пары соответствующих метановых углеводородов, пропана, пентана, гексана. Переход от полиметиленового кольца к ароматическому ведет к увеличению силы неэлектролитного действия при ингаляционном пути поступления: пары бензола и толуола действуют соответственно сильнее паров циклогексана и метилциклогексана.

При введении в молекулу гидроксильной группы, увеличивается растворимость и ослабляется сила действия соединения: спирты менее токсичны, чем соответствующие углеводороды.

Введение галогена в молекулу органического соединения почти всегда сопровождается усилением токсичности и появлением новых токсических эффектов, характерных для специфически действующих ядов. Существенное значение в токсичности имеет место присоединения галогена - атом галогена, находящийся в открытой цепи, гораздо более активен, чем связанный с углеродом циклической или ароматической молекулы.

Введение в молекулу нитро- (NO₂), нитрозо- (N0) или аминогруппы (NH₂) резко изменяет токсические свойства соединения. Для алкилэфиров азотной и азотистой кислот, где группы NO₂ и N0 связаны с кислородом, типично сосудорасширяющее и гипотензивное действие (этилнитрит, амилнитрит, этилнитрат, нитроглицерин). Для нитрозосоединений жирного и ароматического ряда, где нитро- или нитрозогруппа связана с углеродом, а также для ароматических аминов характерно действие на ЦНС и метгемоглобинобразование. Особенно высока токсичность нитро- и ами-нопроизводных ароматических углеводородов (нитробензол, анилин, толуидины, ксилидины). Прямой зависимости между силой действия и количеством нитро- и аминогрупп нет. По всей вероятности, общий характер токсического действия амино- и нитро-соединений зависит от сходства их судьбы в организме. Введение в молекулу химического соединения кратных связей (ненасыщенность соединения) приводит к усилению его способности к химическим реакциям и, следовательно, к повышению токсичности.

Более высокой химической активностью обусловлены и раздражающие свойства ненасыщенных соединений, таких как акролеин, дивинил, дивинилацетилен, стирол, винилацетат и многих других.

Видовые различия и чувствительность к ядам. О различной видовой чувствительности к ядам известно давно. Знание особенностей возникновения, развития и протекания интоксикации у животных различных видов очень важно для токсикологов потому, что данные о токсичности тех или иных вредных веществ, получаемые в экспериментальных условиях в опытах на животных, чаще всего экстраполируются на человека. В ряде случаев различия в чувствительности человека и животных к ядам обусловлены особенностями метаболизма, различиями в продолжительности жизни, массой тела и др.

Пример различной видовой чувствительности можно привести на основании данных Г. Н. Красовского об изоэффективных дозах (ДЕ50) ацетофоса для человека и животных, установленных по активности холинэстеразы крови (табл. 12).

Таблица 12. Изоэффектнвные дозы ацетофоса (ДЕ50 +/- m) для человека и животных, мг/кг

Как видно из табл. 12, изоэффективные дозы ацетофоса различны для человека и животных, при этом они значительно отличаются у разных видов животных.

Влияние пола в формировании токсического эффекта не является однозначным. К некоторым ядам более чувствительны женщины, к другим - мужчины. Это в первую очередь обусловлено специфическими признаками поражения (влияние на гонады мужчин или женщин, эмбриотоксическое действие). Отмечается большая чувствительность женского организма к действию некоторых органических растворителей, например бензола. Установлено, что во время беременности опасность отравления повышается и отмечается более тяжелое ее течение. Некоторые яды, например соединения бора, марганца, обладают избирательной токсичностью в отношении гонад мужского организма.

Влияние возраста на проявление токсического эффекта при воздействии на организм различных ядов не является одинаковым. Одни яды оказываются более токсичными для молодых, другие - для старых; токсический эффект третьих не зависит от возраста.

В опытах на животных показано, что молодые особи более чувствительны к нитриту натрия, сероуглероду, кониозоопасной пыли; взрослые - к аллиловому спирту, диэтиловому эфиру, гранозану; старые животные к аминазину, фтору, дихлорэтану.

Индивидуальная чувствительность к ядам выражена довольно значительно и зависит от особенностей течения биохимических процессов у разных лиц (так называемая биохимическая индивидуальность). Как указывалось выше, в превращении ядов непосредственное участие принимает большая группа ферментов. Активность этих ферментных систем различна у разных лиц.

Индивидуальная чувствительность определяется и состоянием здоровья. Например, лица с заболеваниями крови более чувствительны к действию кроветворных ядов, с нарушениями со стороны нервной системы - к действию нейротропных ядов, с заболеваниями легких - к действию раздражающих веществ и пылей. Снижению сопротивляемости способствуют хронические инфекции, например туберкулез.

На чувствительность организма к ядам оказывает влияние и характер труда. При тяжелой физической работе усиливаются процессы дыхания и кровообращения, что ведет к ускоренному поступлению яда в организм.

Интермитирующее воздействие вредных веществ. На производстве, как правило, не бывает постоянных концентраций вредных веществ в воздухе рабочей зоны в течение всего рабочего дня. Они либо постепенно увеличиваются, снижаясь за обеденный перерыв, и вновь увеличиваясь к концу рабочего дня, либо оказываются колеблющимися в зависимости от хода технологических процессов. Концентрации воздействующих веществ могут колебаться от нуля до превышающих предельно допустимые, т. е. в таких случаях имеет место интермиттирующее воздействие вредных веществ.

Слово «интермиттирующее», в точном смысле подразумевающее «перемежающееся» или «прерывистое», используется в токсикологии для обозначения действия концентраций вредного вещества колеблющихся во времени.

Из физиологии известно, что максимальный эффект наблюдается в начале и в конце воздействия раздражителя. Переход от одного состояния к другому требует приспособления, а потому частые и резкие колебания раздражителя ведут к более сильному воздействию его на организм, однако эффект усиления зависит и от других причин. Например, прерывистая затравка парами хлороформа вызывает более существенные сдвиги безусловного двигательного рефлекса, чем вдыхание воздуха с постоянной концентрацией этого яда. Вместе с тем подобные же опыты с этанолом не обнаруживают четких различий при двух режимах воздействия. Главную роль при интермиттирующем действии ядов играет сам факт колебаний концентраций в крови, а не накопление веществ. Расчет накопления чужеродного, медленно метаболизирующего вещества в организме при различной частоте перерывов экспозиции показывает, что при одной и той же концентрации в воздухе в организме накапливается тем больше вещества, чем больше суммарная экспозиция. Даже очень частые перерывы при одной и той же суммарной экспозиции не могут создать различия в накоплении больше чем в 2 раза по сравнению с непрерывной экспозицией, следовательно, накопление вещества при одинаковой концентрации мало зависит от режима частоты смен экспозиций и перерывов, если суммарная экспозиция одинакова. В конечном итоге колебания интенсивности химического фактора, как на высоком, так и на низком уровне воздействия ведут к нарушению процессов адаптации.

Комбинированное действие промышленных ядов. Человек в различных условиях современного промышленного и сельскохозяйственного производства все чаще и чаще подвергается воздействиям сложного комплекса неблагоприятных факторов. Комбинированное действие вредных веществ - это одновременное или последовательное действие на организм нескольких ядов при одном и том же пути поступления. Различают несколько видов комбинированного действия ядов.

1. Аддитивное действие – феномен суммированных эффектов, индуцированных комбинированным воздействием. При этом суммарный эффект смеси равен сумме эффектов действующих компонентов.

2. Потенцированное действие (синергизм) - усиление эффекта, действие больше, чем суммация.

3. Антагонистическое действие - эффект комбинированного воздействия, менее ожидаемого при простой суммации.

4. Независимое действие - комбинированный эффект не отличается от изолированного действия каждого яда. Преобладает эффект наиболее токсичного вещества.

Примером аддитвного действия является наркотическое действие смеси углеводородов. Часто встречаются комбинации веществ с независимым действием (бензол и раздражающие газы, смесь взрывных газов и пылей в рудниках и т. п.). Потенцирование отмечено при совместном действии сернистого ангидрида и хлора, алкоголь повышает опасность отравлений анилином, ртутью, цианамидом кальция и другими производственными .ядами.

Для гигиенической оценки воздушной среды при условии аддитивного действия ядов существует формула:

(С1/ПДК1) + (С2/ПДК2) + ……… (Сn/ПДКn) £ 1

где С1, С2, Сn - концентрация каждого вещества в воздухе; ПДК1, ПДК2, ПДКn - установленные для них ПДК.

Наряду с комбинированным действием ядов возможно и комплексное воздействие веществ.

Комплексным принято называть такое воздействие, когда яды поступают в организм одновременно, но разными путями (через дыхательные пути с вдыхаемым воздухом, желудок с пищей и водой, кожные покровы). В связи с нарастающим загрязнением вредными веществами окружающей человека среды значение этого пути поступления ядов возрастает.

Сочетанное воздействие химических и физических факторов производственной среды. Воздействие токсических веществ на организм человека в условиях производства не может быть изолированным от влияния других неблагоприятных факторов, таких, как высокая и низкая температура, повышенная, а иногда и пониженная влажность, вибрация и шум, различного рода излучения и др. При сочетанном воздействии вредных веществ с другими факторами эффект может оказаться более значительным, чем при изолированном воздействии того или иного фактора.

Температурный фактор. При одновременном воздействии вредных веществ и высокой температуры возможно усиление токсического эффекта.

Выраженность токсического эффекта при сочетанном воздействии с повышенной температурой может зависеть от многих причин: от степени повышения температуры, пути поступления яда в организм, концентрации или дозы яда. К одной из основных причин следует отнести изменение функционального состояния организма, нарушение терморегуляции, потери воды при усиленном потоотделении, изменение обмена веществ и ускорение многих биохимических процессов. Учащение дыхания и усиление кровообращения ведут к увеличению поступления ядов в организм через органы дыхания. Расширение сосудов кожи и слизистых повышает скорость всасывания токсических веществ через кожу и дыхательные пути. Высокая температура воздуха увеличивает летучесть ядов и повышает их концентрации в воздухе рабочей зоны. Усиление токсического действия при повышенной температуре воздуха отмечено в отношении многих летучих ядов: наркотиков, паров бензина, оксидов азота, паров рути, оксида углерода, хлорофоса и др. Понижение температуры в большинстве случаев ведет также к усилению токсического эффекта. Так, при пониженнои температуре увеличивается токсичность оксида углерода, бензина, бензола, сероуглерода и др.

Повышенная влажность воздуха. При повышенной влажности может увеличиваться опасность отравлений в особенности раздражающими газами. Причина, по-видимому в усилении процессов гидролиза, повышении задержки ядов на поверхности слизистых оболочек, изменении агрегатного состояния ядов. Растворение газов и образование мельчайших капелек кислот и щелочей способствует возрастанию раздражающего действия.

Изменение барометрического давления. Возрастание токсического эффекта зарегистрировано как при повышенном, так и при пониженном барометрическом давлении. При повышенном давлении возрастание токсического действия происходит по двум причинам: во-первых, вследствие усиленного поступления яда, обусловленного ростом парциального давления газов и паров в альвеолярном воздухе и ускоренным переходом их в кровь; во-вторых, вследствие изменения многих физиологических функций, в первую очередь дыхания, кровообращения, состояния ЦНС и анализаторов. При пониженном давлении первая причина отсутствует, но усиливается влияние второй. Например, при понижении давления до 500 - 600 мм рт. ст. токсическое действие оксида углерода возрастает в результате того, что влияние яда усиливает отрицательные последствия гипоксии и гиперкапнии.

Шум и вибрация. Производственный шум может усиливать токсический эффект. Это доказано для оксида углерода, стирола, алкилнитрила, крекинг-газа, нефтяных газов, аэрозоля борной кислоты.

Промышленная вибрация аналогично шуму также может усиливать токсическое действие ядов. Например, пыль кобальта, кремниевые пыли, дихлорэтан, оксид углерода, эпоксидные смолы оказывают более выраженное действие при сочетании действия с вибрацией по сравнению с воздействием чистых ядов.

Лучистая энергия. УФ-облучение может понижать чувствительность белых мышей к этиловому спирту вследствие усиления окислительных процессов в организме и более быстрого обезвреживания яда. Известно об уменьшении токсического эффекта оксида углерода при УФ облучении. Причина этого – ускорение диссоциации карбоксигемоглобина и более быстрое выведение оксида углерода из организма.

Физическая нагрузка. Работающий соприкасается с промышленными ядами, как правило, выполняя одновременно большую или меньшую физическую работу. Физическая нагрузка, оказывающая мощное и разностороннее влияние на все органы и системы организма, не может не отразиться на условиях резорбции, распределения, превращения и выделения ядов, а в конечном итоге - на течении интоксикации.

Динамические физические нагрузки активизируют основные вегетативные системы жизнеобеспечения - дыхание и кровообращение, усиливают активность нервно-эндокринной системы, а также многие ферментативные процессы. Увеличение легочной вентиляции приводит к возрастанию общей дозы газообразных веществ и паров, проникающих в организм через дыхательные пути; В связи с этим увеличивается опасность отравления наркотиками, раздражающими парами и газами, токсическими пылями. Более быстрому распределению яда в организме способствует увеличение скорости кровотока и минутного объема сердца. Повышение функциональной активности печени, желез внутренней секреции, нервной системы и увеличение кровоснабжения в интенсивно работающих органах может сделать их более доступными действию яда.

Усиление токсичности при физических нагрузках отмечается при воздействии паров хлористого водорода, четыреххлористого углерода, некоторых веществ антихолинэстеразного действия, дихлорэтилсульфида, свинца, оксида углерода. Работа, может влиять не только на «силу» действия яда, но и на локализацию повреждения – парезы и параличи при ртутной и свинцовой интоксикации развиваются в первую очередь на интенсивно работающей руке.