Основы токсикометрии

Оценки токсичности и опасности вредных веществ. Изучение любого вредного вещества предусматривает установление количественных показателей токсичности и опасности его, т. е. показателей токсикометрии.

Токсикометрия – это совокупность методов и приемов исследований для количественной оценки токсичности и опасности ядов.

Токсический эффект при действии разных доз и концентраций вредных веществ может проявиться в виде нарушений отдельных или многих функций или деятельности всего организма, вплоть до его гибели.

Наиболее статистически значимы в характеристике токсичности ядов по сметельному эффекту средняя смертельная концентрация у воздухе (CL50) и средняя смертельная доза (DL50) при введении в желудок или другими путями.

Средняя смертельная концентрация вредного вещества в воздухе - это концентрация вещества, вызывающая гибель 50% животных при двух-, четырехчасовом ингаляционном воздействии, средняя смертельная доза при введении в желудок - доза вещества, вызывающая гибель 50% животных при однократном введении в желудок.

Величины средних смертельных концентраций и доз, установленные непосредственно в эксперименте, рассматриваются как показатели абсолютной токсичности вредных веществ.

Токсичность ядов тем больше, чем меньше величины CL50 и DL50, т. е. токсичность равна 1/CL50 или 1/DL50.

В оценке промышленных ядов важным является не только установление верхних показателей токсичности, т. е. смертельных концентраций и доз, являющихся крайними формами воздействия вещества. Неменьшее значение имеет установление порога вредного действия (однократного и хронического), а также порога специфического действия.

Порога вредного действия (однократного и хронического) - это минимальная концентрация (доза) вещества в объекте окружающей среды, при воздействии которой в организме (при конкретных условиях поступления веществ и стандартной статистической группе животных) возникают изменения, выходящие за пределы физиологических приспособительных реакций или скрытая (временно компенсированная) патолология.

Порог однократного действия обозначается символом Limac, порог хронического действия – Limch.

Порог специфического (избирательного) действия – минимальная концентрация (доза), вызывающая изменение биологических функций отдельных органов и систем организма, которые выходят за пределы приспособительных физиологических реакций, обозначается символом Limsp.

Для установления порога однократного действия проводится серия острых опытов на лабораторных животных с применением разных доз и концентраций изучаемого вещества. При этом устанавливают ту минимальную концентрацию (дозу), при воздействии которой в организме опытной группы животных возникают изменения, выходящие за пределы физиологических приспособительных реакций или скрытая патология. Для этого обычно используют интегральные показатели интоксикаций - показатели, характеризующие изменение общего состояния организма, подвергнутого токсическому воздействию (например, масса тела, температура тела).

Установление порога хронического действия осуществляется в хронических опытах на животных (в течение 4 мес) при разных уровнях воздействия вредного вещества. Во время эксперимента проводится всестороннее изучение действия вещества на организм, выявление наиболее чувствительных к нему органов и систем, функциональных и морфологических изменений в них.

Если известны механизмы токсического действия вредного вещества, то устанавливают порог специфического действия. Для этого в эксперименте на лабораторных животных используют специфические показатели токсического действия вещества, например определение активности фермента холинэстеразы при действии фосфорорганических веществ.

Определение средних смертельных концентраций и доз, порогов вредного действия необходимо также для оценки опасности вредных веществ, установления возможности острых и хронических отравлений на производстве, определения безопасных концентраций расчетными методами.

Опасность вещества - это вероятность возникновения вредных для здоровья эффектов в реальных условиях производства или применения химических веществ.

Различают 2 группы количественных показателей опасности:

1) потенциальной вазможности поступления вредных веществ в организм (критерии потенциальной опасности).

2) компенсаторных свойств организма по отношению к данному яду (критерии реальной опасности).

К потенциальным показателям опасности относится, например коэффициент возможности ингаляционного отравления (КВИО) - отношение максимально достижимой концентрации вредного вещества в воздухе при 20 ºС (C ²⁰ ) к средней смертельной концентрации вещества для мышей (при 2-часовой экспозиции и 2-недельном сроке наблюдения).

Анализ оценки опасности различных промышленных ядов по величине КВИО показывает, что в ряде случаев малотоксичное, но высоколетучее вещество в условиях производства может оказаться более опасным в развитии острого отравления, чем, высокотоксичное, но малолетучее соединение.

Так, например, ацетальдегид, обладая умеренной токсичностью (CL50 = 21800 мг/м³), является высоколетучим (С²⁰ = 182*10⁴ мг/м³) и по величине КВИО относится к высокоопасным веществам (КВИО = 82). В то же время бензальхлорид, являясь чрезвычайно токсичным (CL50 = 400 мг/м³), но имея низкую летучесть (С²⁰ = 1100 мг/м³), оказывается веществом малоопасным (КВИО = 2,7). О реальной опасности развития острого отравления можно судить также по величине зоны острого действия.

Зона острого действия (Zас) - это отношение средней концентрации (дозы) к пороговой концентрации (дозе) при однократном воздействии. Она является интегральным показателем компенсаторных свойств организма, его способности к обезвреживанию и выведению яда из организма и компенсации поврежденных функций.

Величина Zас обратно пропорциональна опасности ядов при однократном воздействии, т. е. чем меньше её количественная характеристика, тем больше возможность развития острого отравления.

При сравнительной токсикологической оценке промышленных ядов нельзя исходить только из результатов острых экспериментов, так как при хроническом воздействии некоторых вредных веществ интоксикации имеют иной патогенез, нежели патогенез острой интоксикации. Часто промышленные яды, обладающие низкой токсичностью в остром опыте, при хроническом воздействии в малых концентрациях оказываются высокоопасными.

Классическими примерами таких ядов являются свинец, марганец, ртуть и другие тяжелые металлы; среди органических ядов - бензол, тринитротолуол и многие другие соединения.

Известно, что одним из ведущих факторов, обусловливающих развитие хронических отравлений, являются процессы кумуляции.

Различают материальную (накопление самого яда в организме) и функциональную (накопление эффекта при повторном воздействии вещества) кумуляцию.

Количественная оценка кумулятивных свойств вредных веществ в промышленной токсикологии осуществляется по величине коэффициента кумуляции.

Коэффициент кумуляции - отношение величины суммарной дозы яда, вызывающей определенный эффект (чаще смертельный) у 50% подопытных животных при многократном пробном введении, к величине дозы, вызывающей тот же эффект при однократном воздействии. Необходимо отметить, что этот коэффициент - величина, обратная интенсивности кумуляции: чем она меньше, тем кумуляция больше.

Степень кумулятивных свойств вредного вещества характеризует реальную опасность развития хронической интоксикации, и поэтому коэффициент кумуляции должен учитываться при гигиенической регламентации вредных веществ в воздухе рабочей зоны.

Другим показателем реальной опасности развития хронической интоксикации является величина зоны хронического действия и величина зоны биологического действия.

3она хронического действия (Zch) - отношение пороговой концентрации (дозы) при однократном воздействии к пороговой концентрации (дозе) при хроническом воздействии.

3она биологического действия (Zbef) – отношение средней смертельной кондентрации (дозы) к пороговой концентрации (дозе) при хроническом воздействии.

Величина зоны хронического действия используется для характеристики опасности яда при хроническом воздействии. Опасность хронического отравления прямо пропорциональна величине зоны хронического действия, т. е. чем зона хронического действия шире, тем больше опасность хронической интоксикации, и наоборот.

Таблица 13. Классификация вредных веществ по степени воздействия на организм.

Зоны хронического и биологического действия отражают кумулятивные свойства вещества, кроме того, зона хронического действия является показателем компенсаторных свойств организма на низком пороговом уровне.

Согласно классификации (ГОСТ 2.1.007 - 76), по степени опасности возникновения отравления все промышленные яды подразделяются на 4 класса опасности: чрезвычайно опасные, высокоопасные, умеренно опасные и малоопасные. Класс опасности вредных веществ устанавливают в зависимости от величины показателей токсикометрии, указанных в табл. 13. При оценке опасности по ряду показателей для одного вещества можно получить разные классы, но определяющим в конечном итоге должен быть показатель, который выявляет наибольшую степень опасности.