Лекция 31 антидепрессанты

Антидепрессанты улучшают патологически измененное настроение, возвращают интерес к жизни, активность и оптимизм у больных депрессией.

Депрессией страдает 4 — 5 % населения, риск заболевания в течение жизни составляет 15 — 20%. Только 20% больных депрессией получают медицинскую помощь, 2 % — нуждаются в госпитализации. Широко распространены маскированные и соматизированные формы депрессии, при которых преобладают соматические и вегетативные симптомы.

Депрессивная симптоматика возникает при маниакально-депрессивном психозе, шизофрении, нейроинфекциях, инволюционных расстройствах, тяжелой психической травме, вследствие неудач в семейной жизни и на службе, крушения жизненных надежд (фрустрация), непреодолимых трудностей. Депрессия характерна также для умственного переутомления, злоупотребления нейролептиками, транквилизаторами, хронического алкоголизма, тяжелых соматических заболеваний (сахарный диабет, другие эндокринные нарушения, инфаркт миокарда, сердечная недостаточность, злокачественная опухоль). Депрессия, развивающаяся непосредственно после инфаркта миокарда, увеличивает риск летального исхода в 3,5 раза.

Основным симптомом депрессии является немотивированная тоска. Она выражается по-разному — от чувства скуки и грусти до ангедонии (невозможность получать удовольствие), драматического ощущения безысходности, социального и психологического тупика. У больных появляется пессимизм в оценке своих способностей, возникают мысли о собственной неполноценности и никчемности, идея вины перед окружающими. Нередки суицидальные попытки.

Для астено-депрессивного синдрома характерны депрессия, апатия, инертность, ухудшение мыслительной деятельности, двигательная заторможенность. Тревожно-депрессивный синдром проявляется депрессией на фоне ворчливости, эмоциональной взрывчатости, злобы, страха, тревожного наплыва мыслей с опасениями различного содержания.

В патогенезе депрессии большое значение имеет десинхроноз — рассогласование биоритмов. В эмоциональных центрах лимбической системы и гипоталамуса снижается содержание моноаминов — серотонина и норадреналина.

Применение антидепрессантов в качестве препаратов выбора показано как при типичных вариантах депрессии, так и при маскированных и соматизированных депрессиях, а также при расстройствах, в структуре которых аффективная симптоматика не является доминирующей. Это в первую очередь тревожные, панические, обсессивно-компульсивные нарушения¹⁶, фобии, нервная анорексия и булимия¹⁷, посттравматический стресс, дефекты адаптации.

К сожалению, только 50 — 60 % пациентов удовлетворительно реагируют на стартовую терапию антидепрессантами. Несмотря на прием антидепрессантов, у 60 % больных возникают повторные эпизоды и рецидивы, у 17 % депрессия продолжается в течение всей жизни.

Открытие антидепрессантов произошло случайно. В 1951 г. при лечении туберкулеза новыми препаратами группы гидразидов изоникотиновой кислоты — изониазидом и его изопропильным аналогом ипрониазидом (ипразид) у больных улучшалось настроение гораздо раньше, чем исчезали симптомы основного заболевания. Испытание ипрониазида в психиатрической практике (1957 г.) показало аналогичное стимулирующее действие на пациентов с психической депрессией и астенией. В основе антидепрессивного эффекта ипрониазида лежит ингибирование моноаминоксидазы (МАО) головного мозга. Вскоре были созданы другие антидепрессанты — необратимые ингибиторы МАО (трансамин, индопан, ниаламид). В те же годы клиницисты открыли антидепрессивные свойства имипрамина, предложенного первоначально в качестве нейролептика.

Значительный вклад в создание антидепрессантов внесли отечественные фармакологи. Синтез оригинальных препаратов был начат еще в 1950-х гг., на заре эры психофармакологии. В Центре химии лекарственных средств ВНИХФИ акад. М.Д. Машковским и профессором Н.И. Андреевой были созданы индопан, азафен, инказан и пиразидол. В НИИ фармакологии АМН СССР (РАМН) акад. А. В. Вальдман предложил для медицинской практики обратимый ингибитор МАО бефол.

Сегодня антидепрессанты — один из наиболее быстро развивающихся классов лекарственных средств.

Антидепрессанты усиливают синаптическую нейропередачу. Они повышают количество моноаминов, нарушая их нейрональный захват в пресинаптические окончания или инактивацию под влиянием МАО. Атипичные антидепрессанты оказывают преимущественно прямое влияние на рецепторы. Улучшение настроения связывают с потенцированием эффектов серотонина и во вторую очередь — норадреналина.

Серотонин называют нейромедиатором «хорошего настроения», так как он регулирует импульсивные влечения, половое поведение и смену циклов сна, облегчает засыпание, снижает агрессивность, восприятие боли, ослабляет обсессию и фобию. Норадреналин участвует в поддержании бодрствования и необходим для формирования когнитивных адаптационных реакций. Серотонинергические и адренергические нейроны спинного мозга подавляют патологические телесные ощущения.

Характеристика антидепрессантов, их воздействие на синаптические процессы в ЦНС и клинические эффекты приведены в табл. 49 и 50.

Таблица 49. Антидепрессанты

Примечание. С — серотонин, НА — норадреналин, Д — дофамин; + — эффекты разной выраженности (1 — 3).

Таблица 50. Фармакологические свойства антидепрессантов и их возможные клинические эффекты

ИНГИБИТОРЫ НЕЙРОНАЛЬНОГО ЗАХВАТА МОНОАМИНОВ

Ингибиторы нейронального захвата блокируют транспорт серотонина и норадреналина через пресинаптическую мембрану, либо избирательно подавляют транспорт серотонина или норадреналина.

Неизбирательные блокаторы нейронального захвата

Антидепрессанты этой группы имеют трициклическую или тетрациклическую структуру.

Антидепрессанты являются производными дибензазепина или дибензоцикло-гептадиена. Дибензазепиновый (иминодибензильный) гетероцикл отличается от фенотиазина тем, что в нем атом серы изостерически замещен на этиленовый мостик ( — СН₂ — СН₂ — ). К азоту дибензазепина присоединена боковая аминоалкильная цепь. Первый представитель этой группы — имипрамин стал родоначальником новых препаратов. Вторичный амин дезипрамин образуется в результате деметилирования имипрамина. Кломипрамин отличается от имипрамина наличием в гетероцикле атома хлора, опипрамол — присутствием в боковой цепи оксиэтилпиперазиновой группы (такой же, как у нейролептика фторфеназина).

Производные дибензоциклогептадиена (амитриптилин) близки по химическому строению нейролептикам группы тиоксантена. Тетрациклический антидепрессант мапротилин имеет этиленовый мостик между двумя атомами углерода центрального бензольного кольца. У амитриптилина и мапротилина боковая аминоалкильная цепь присоединена двойной связью к углероду. В структуре миансерина боковая цепь отсутствует.

Блокаторы нейронального захвата моноаминов оказывают тимо-аналептическое действие (греч. thymos — душа, настроение, ana — приставка, означающая движение вверх, lepticos — способный воспринимать). У больных депрессией появляется хорошее ровное настроение, возвращаются оптимизм, жизненные цели, исчезают чувство безнадежности и суицидальные мысли. Тимоаналептическое действие наступает через 10 — 15 дней курсового приема антидепрессантов.

Тимоаналептический эффект обусловлен нарушением поступления серотонина и норадреналина в пресинаптические окончания. Оставшиеся в синаптической щели медиаторы возбуждают соответствующие рецепторы. Имипрамин блокирует нейрональный захват норадреналина в 3,2 раза больше, чем захват серотонина, амитриптилин — в 2,8 раза больше, доксепин — в 15 раз, дезипрамин — в 380 раз, мапротилин — в 470 раз. Таким образом, дезипрамин и мапротилин являются преимущественными ингибиторами нейронального захвата норадреналина. Кломипрамин в пять раз сильнее нарушает захват серотонина, чем захват норадреналина.

Антидепрессанты наряду с ингибированием нейронального захвата серотонина и норадреналина в различной степени блокируют М-холинорецепторы, рецепторы гистамина H₁, -адренорецепторы, рецепторы серотонина 5-НТ₂ и 5-НТ₃. Только милнаципран, оказывающий избирательный тимоаналептический эффект, не взаимодействует ни с одним из типов циторецепторов.

Под влиянием длительного приема антидепрессантов наступает сложная адаптационная перестройка функций центральных синапсов: в коре больших полушарий и лимбической системе возрастает чувствительность постсинаптических ₁-адренорецепторов и рецепторов серотонина 5-НТ₂, происходит десенситизация и уменьшается плотность β-адренорецепторов и рецепторов дофамина, снижается количество ГАМК_в-рецепторов.

Дополнительные эффекты этой группы антидепрессантов — психостимулирующий и седативный. Психостимулирующее действие направлено на оживление психомоторики, восстановление мотиваций, инициативы, повышение умственной и физической работоспособности. Оно развивается спустя 5 — 7 дней после начала терапии. Психостимуляция вызвана блокадой нейронального захвата норадреналина.

Противотревожное и седативное влияние проявляется уменьшением страха, тревоги и беспокойства в результате блокады М-холинорецепторов, рецепторов гистамина H₁и пресинаптических ₂-адренорецепторов в ретикулярной формации.

Антидепрессанты обладают также анальгетическим, гипотермическим и противорвотным действием. В развитии анальгезии участвует серотонинергическая и адренергическая антиноцицептивная система мозга. Некоторые препараты активируют опиоидные рецепторы. Кроме того, следует учитывать воздействие антидепрессантов на негативный эмоциональный компонент болевого переживания. Амитриптилин и другие антидепрессанты используют в течение 6 нед. при хронических болевых синдромах, сопровождающихся депрессией (мигрень, кардиалгия, боль в спине, злокачественные опухоли).

ИМИПРАМИН оказывает тимоаналептический и регулирующий эффекты. При астено-депрессивном синдроме он действует как психостимулятор, при тревожно-депрессивном синдроме преобладает противотревожное и седативное влияние. Имипрамин наиболее эффективен при депрессии в сочетании с астенией, его назначают в первой половине дня в связи с опасностью бессонницы.

АМИТРИПТИЛИН представляет собой тимоаналептик с седативными свойствами, показан больным с тревожно-депрессивным синдромом. Уменьшает число ночных пробуждений, удлиняет фазу IV медленного сна, подавляет быстрый сон. Блокирует М-холинорецепторы в ЦНС и периферических холинергических синапсах. Амитриптилин назначают перед сном.

АЗАФЕН близок по психотропной активности амитриптилину, но не блокирует периферические М-холинорецепторы. Применяется для лечения больных депрессией независимо от сопутствующего синдрома (астения, тревога).

Тетрациклический антидепрессант МАПРОТИЛИН обладает тимоаналептическим, противотревожным, психоседативным влиянием, слабо блокирует М-холинорецепторы, -адренорецепторы и рецепторы гистамина Н₁. Показан при тревожно-депрессивном состоянии.

Антидепрессанты хорошо всасываются при приеме внутрь. Биодоступность имипрамина составляет 22 — 77%, амитриптилина — 30 — 60%. Максимальная концентрация в крови создается через 2 — 8 ч. Средства со свойствами М-холиноблокаторов поступают в кровь медленнее из-за нарушения эвакуаторной функции желудка и замедления перистальтики кишечника. Больным депрессией, страдающим от анорексии, антидепрессанты вводят в мышцы. Они в значительной степени (85 — 95%) связываются с белками крови, концентрация препаратов отличается у отдельных больных в 10 — 30 раз. Регистрируется корреляция между концентрацией антидепрессантов в крови и тимоаналептическим эффектом.

Антидепрессанты подвергаются N-деметилированию с последующим дополнительным окислением и глюкуронированием. Деметилированные метаболиты имипрамина, амитриптилина, доксепина обладают тимоаналептическим действием, элиминируются медленнее исходных препаратов. Период полуэлиминации антидепрессантов составляет 7 — 10 дней. Биотрансформация и экскреция быстрее происходят у детей, замедлены у людей старше 60 лет.

Побочные эффекты неизбирательных блокаторов нейронального захвата следующие:

• нарушения со стороны ЦНС — головная боль, беспокойство, тревога, спутанность сознания, дезориентация, бред, галлюцинации, ночные кошмары, атаксия, тремор, парестезия;

• кардиотоксичность — ослабление сердечных сокращений, тахикардия, аритмия (антидепрессанты блокируют вход ионов натрия в волокна Пуркинье, нарушают биоэнергетику сердца, потенцируют действие норадреналина на β-адренорецепторы);

• ортостатическая гипотензия (антидепрессанты блокируют периферические ₁-адренорецепторы);

• периферическое М-холиноблокирующее действие — сухость во рту, расширение зрачков, повышение внутриглазного давления, паралич аккомодации, угнетение перистальтики кишечника, расслабление мочевого пузыря (парадоксально повышается потоотделение).

Антидепрессанты при длительном назначении в больших дозах могут вызывать агранулоцитоз, тромбоцитопению, холестатическую желтуху, увеличивают массу тела. Последний эффект обусловлен блокадой Н₁-рецепторов гистамина в гипоталамусе, что ведет к повышению аппетита. У мужчин возможно нарушение эрекции и эякуляции, установлена связь между приемом амитриптилина и возникновением опухоли семенников, гинекомастии и галактореи. Доксепин и мапротилин вызывают клонико-тонические судороги и паркинсонизм.

Побочные эффекты встречаются у 5 % молодых больных и у 30 % пожилых. Пожилые люди чаще страдают депрессией, а их терапия встречает препятствия в виде сопутствующих заболеваний глаукомой, запором, аденомой предстательной железы. Пациенты с соматической патологией переносят антидепрессанты хуже, чем больные маниакально-депрессивным психозом. Дозы антидепрессантов в терапевтической клинике в 2 — 3 раза ниже, темпы их роста и последующей отмены препаратов медленные и постепенные.

Доза имипрамина, вызывающая тяжелую интоксикацию у взрослых, превышает 1000 мг, его летальная доза составляет около 2000 мг. Для детей летальная доза имипрамина — 250 мг. Отравление антидепрессантами протекает в виде двух стадий: кратковременный делирий с клонико-тоническими судорогами, миоклонусом и дистонией сменяется комой. Наблюдаются угнетение дыхания, рефлексов, гипоксия, гипотермия, падение АД, эффекты блокады М-холинорецепторов (расширение зрачков, тахикардия, аритмия, торможение перистальтики кишечника, задержка мочи). Кома продолжается 1 — 3 дня, затем может наступать повторный делирий.

Для неотложной терапии используют гемосорбцию, промывание желудка с углем активированным. Вливают в вену натрия гидрокарбонат, чтобы повысить связывание антидепрессантов с белками и препятствовать их проникновению в ткани. Блокаду холинорецепторов устраняют с помощью физостигмина. При аритмии назначают β-адреноблокаторы и дифенин. Судороги, миоклонус и дистонию купируют введением сибазона и натрия оксибутирата.

Неизбирательные ингибиторы нейронального захвата противопоказаны при эпилепсии, аритмии, сердечной блокаде, миокардите, сердечной недостаточности в стадии декомпенсации, артериальной гипотензии, выраженном атеросклерозе, тиреотоксикозе, декомпенсированном сахарном диабете, заболеваниях кроветворных органов, печени, почек, беременности, грудном вскармливании. Средства этой группы за исключением азафена и миансерина не назначают при глаукоме, тяжелом запоре, паралитической непроходимости кишечника, аденоме предстательной железы. На фоне антидепрессивной терапии необходимо воздерживаться от потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенного внимания.