Антиамилоидные стратегии терапии

В основе принципиально нового метода терапии болезни Альцгеймера лежат нейтрализация β-амилоида и рассасывание сенильных бляшек с помощью специфических антител. Для их получения иммунизируют мышей амилоидным β-пептидом человека. Антитела проникают в небольшом количестве через гематоэнцефалический барьер, окружают бляшки и способствуют их рассасыванию. В первых клинических испытаниях установлены высокая терапевтическая эффективность антител против β-амилоида и отсутствие аллергических реакций на них.

Для коррекции поведенческих расстройств у пациентов с болезнью Альцгеймера назначают психотропные средства. При возбуждении и спутанности сознания показаны нейролептики тиоридазин и галоперидол, при тревожности и бессоннице — транквилизаторы алпразолам, лоразепам. У 80 % больных диагностируется депрессия, что требует приема антидепрессантов группы избирательных блокаторов нейронального захвата серотонина (циталопрам).

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ХОРЕИ ГЕНТИНГТОНА

Хорея Гентингтона — наследственное заболевание, прогрессирующие хорея и деменция с утратой способности к общению и самообслуживанию.

Заболевание возникает в возрасте от 35 до 45 лет. Симптомы появляются постепенно и незаметно. Первые признаки хореи — нарушение координации тонких движений и быстрых движений глазных яблок, быстрые судорожные подергивания лица, шеи, конечностей, туловища, изменения личности. Если хорея Гентингтона развивается у людей моложе 20 лет, судороги выражены слабо, возможны олигокинезия и дистония. По мере прогрессирования заболевания насильственные движения становятся грубыми, присоединяются дизартрия и дисфагия. Мышление замедляется, память ухудшается, хотя больные не забывают свою семью, друзей, ориентируются в текущих событиях. Больные раздражительны, тревожны, впадают в депрессию. Длительность течения хореи Гентингтона составляет 15 — 30 лет, смерть наступает от осложнений неподвижности.

Хорея Гентингтона является генетической патологией с аутосомно-доминантным типом наследования. У 80% заболевших в возрасте до 20 лет хромосомный дефект наследуется от отца. В хромосоме 4 появляется нестабильная экспансия тринуклеотидных (цитозин-аденин-гуанин) повторов. Это сопровождается увеличением количества молекул глутаминовой кислоты в белке, получившем название «гентингтин».

Гентингтин с нормальным количеством остатков глутаминовой кислоты широко распространен в головном мозге и периферических тканях здоровых людей, участвует в дифференциации нейронов на всех стадиях эмбрионального и постнатального развития. При хорее Гентингтона мутантный гентингтин подвергается протеолизу с образованием N-концевых фрагментов, имеющих большую протяженность полиглутаминовых повторов. Фрагменты, образуя агрегаты в виде амилоидоподобных включений в теле, дендритах и аксоне нейронов, ускоряют их гибель.

В нейронах, поврежденных мутантным гентингтином, снижается активность ферментов дыхательной цепи митохондрий, нарушается синтез АТФ, интенсивно продуцируются супероксидные радикалы и окись азота, возрастает количество NMDA-рецепторов глутаминовой кислоты, участвующих в эксайтотоксическом эффекте.

Особенно страдают шиповидные нейроны полосатого тела, составляющие 80 — 90% его клеточного пула. Шиповидные нейроны образуют многочисленные синаптические контакты друг с другом и вставочными нейронами, получают широкую информацию от проекций коры больших полушарий, таламуса и среднего мозга. Ведущую роль в контроле функций шиловидных нейронов играет глутаматергический кортикостриарный путь. Агрегаты мутантного гентингтина повреждают преимущественно эту проекцию.

При хореическом гиперкинезе возникает дефицит ГАМК в полосатом теле и черной субстанции. Ослабляется тормозящий ГАМК-ергический контроль со стороны полосатого тела за деятельностью бледного шара, что сопровождается активацией возбуждающих таламокортикальных проекций. В полосатом теле снижается содержание серотонина, нейропептидов, ацетилхолина, но значительно повышается функция дофаминергических синапсов.

Фармакотерапия хореи Гентингтона симптоматическая. Лекарственные средства не останавливают прогрессирование заболевания, а из-за побочных эффектов могут даже ухудшать качество жизни. Лечение требуется пациентам, страдающим от депрессии, раздражительности, сильной тревоги, параноидного психоза. Назначают антидепрессант флуоксетин, противоэпилептическое средство с антидепрессивным действием карбамазепин, бензодиазепиновые транквилизаторы, нейролептик клозапин в малой дозе. Недопустимо применение психотропных средств с антихолинергическим действием, так как блокада холинорецепторов обостряет хорею.

Двигательные расстройства при хорее Гентингтона, как правило, не лечат. При грубых судорогах назначают препараты, истощающие ресурсы дофамина, — резерпин и тетрабеназин. Во время терапии обязателен контроль АД и психического статуса. Показаны также блокаторы рецепторов дофамина — нейролептики этаперазин и галоперидол в малых дозах, хотя они могут усиливать мышечную ригидность и нарушать координацию движений. Пациентам с насильственными движениями, которые обостряются при стрессе и волнении, помогают транквилизаторы. Миоклонус и судороги лечат с помощью карбамазепина и вальпроатов. Перспективными подходами к лечению хореи Гентингтона являются создание ингибиторов протеолиза гентингтина, новых антагонистов рецепторов глутаминовой кислоты, ГАМК-позитивных средств и холиномиметиков.