Введение

Фармакология — медико-биологическая наука о воздействии лекарственных средств на живые организмы, судьбе лекарств в организме, принципах создания новых лекарственных препаратов. Слово «фармакология» происходит от греческих слов pharmacon — лекарство и logos — учение, слово. Таким образом, дословный перевод: фармакология — наука о лекарственных средствах, лекарствоведение. Современное лекарствоведение разделяется на фармацию и фармакологию. Фармацевтические науки (фармацевтическая химия, фармакогнозия, фармацевтическая технология) изучают физико-химические свойства лекарственных средств, лекарственное сырье растительного и животного происхождения, технологию изготовления лекарственных препаратов на заводе и в аптеке. Фармакология изучает изменения в организме, возникающие под влиянием лекарственных средств (фармакодинамика), а также их всасывание, распределение, биотрансформацию и экскрецию (фармакокинетика). Механизм действия лекарственных средств рассматривается как влияние на биологические системы различной сложности — от целого организма до отдельных клеток, субклеточных образований и циторецепторов.

Лекарственное средство — это одно или несколько веществ, применяемых для лечения и профилактики заболеваний. Лекарственная форма представляет собой удобную для применения форму выпуска лекарственного средства (твердые, жидкие, мягкие, экстракционные и максимально очищенные).

Важной информационной характеристикой лекарственных средств служат их международные непатентованные названия (МНН). Они, идентифицируя активную фармацевтическую субстанцию (в мире — около 8000), обеспечивают коммуникации и обмен информацией между специалистами здравоохранения и учеными разных стран, являются общественным достоянием и присваиваются Всемирной Организацией Здравоохранения (ВОЗ). Коммерческие торговые названия получают готовые одно- или многокомпонентные препараты, выпускаемые в конкретных дозе и лекарственной форме. Коммерческие названия являются собственностью производителя. В России

в номенклатуре лекарственных средств сохранилось только небольшое количество отечественных препаратов, которые имеют традиционные национальные названия.

В российский «Перечень жизненно необходимых и важнейших лекарственных средств» включены лекарственные средства, без применения которых прогрессируют угрожающие жизни заболевания и синдромы, ухудшается их течение, появляются осложнения, может наступить смерть пациента, а также медикаменты для лечения социально значимых заболеваний. Перечень регулярно пересматривается и обновляется.

Каждому этапу жизненного цикла лекарственного средства соответствует стандарт «надлежащей практики» (Good Practice) или кодекс профессиональной деятельности. Стандарты гарантируют эффективность, безопасность и фармацевтические аспекты качества готовой продукции, защищают интересы потребителей и способствуют международной торговле путем признания другими странами результатов работ, проведенных в одной стране (табл. 1).

Доклинические фармакологические исследования проводят на лабораторных животных (интактных и с моделями болезней человека), в культуре клеток и их органоидов. Эти исследования должны обеспечивать доказательность и надежность данных при соблюдении принципов гуманного обращения с лабораторными животными. Используют следующие экспериментальные методы:

• скрининг (англ. to screen — просеивать) — стандартные методы оценки активности химических соединений в сравнении с действием известных лекарственных средств (эффективность скрининга невелика — в среднем, на один препарат, доводимый до стадии клинических испытаний, приходится 5 — 10 тыс. предварительно проверенных соединений);

• углубленное изучение механизма действия с помощью физиологических, биохимических, биофизических, морфогистохимических, электронно-микроскопических методов, методов молекулярной биологии;

• исследование фармакокинетики;

• определение острой и хронической токсичности;

• выявление специфических видов токсичности (иммунотоксический, аллергизирующий, мутагенный, канцерогенный, эмбриотоксический, тератогенный, фетотоксический эффекты, способность вызывать лекарственную зависимость).

Клиническая фармакология изучает воздействие лекарственных средств на организм больного человека — фармакодинамику и фармакокинетику в клинических условиях. Задачи клинической фармакологии — клинические испытания новых лекарственных средств, переоценка известных препаратов, разработка методов эффективного и безопасного применения лекарств, устранение нежелательных последствий их взаимодействия, проведение фармакокинетических исследований, организация информационной службы.

Таблица 1. Стандарты надлежащей фармацевтической практики

Клинические испытания новых лекарственных средств I — IV фаз (табл. 2) проводят в сравнении с действием эталонных препаратов данной фармакологической группы или плацебо. Плацебо (лат. placebo — понравлюсь) представляет собой лекарственную форму, не содержащую лекарственного средства, имеет такой же внешний вид, запах, вкус, как и настоящий лекарственный препарат. Эффект плацебо особенно имеет значение при внутренних заболеваниях с эмоциональными нарушениями (артериальная гипертензия, стенокардия, бронхиальная астма, язвенная болезнь), неврозе, психических расстройствах, болевых синдромах.

Больные экспериментальной и контрольной групп должны быть одинаковыми по возрасту, форме и стадии заболевания, исходному фоновому лечению. Группы формируют случайным распределением пациентов (рандомизация).

Таблица 2. Фазы клинических испытаний

В процессе клинических испытаний используют открытый, «простой слепой» и «двойной слепой» методы. При «простом слепом» методе больному не сообщают, что он принял — испытуемое лекарственное средство, эталонный препарат или плацебо. Об этом знают врач и заказчик исследования. При «двойном слепом» методе информацией не располагают ни больной, ни лечащий врач. О том, как проводится клинический эксперимент, информирован только заказчик исследования. Применяют клинические, инструментальные, лабораторные и морфологические методы.

Научная ценность результатов, получаемых в ходе клинических исследований, не должна противоречить этическим нормам, направленным на защиту здоровья и прав пациентов. Пациенты включаются в клиническое исследование только при условии их добровольного информированного согласия и на основании положительного заключения независимого этического комитета.

Создание нового лекарственного средства является чрезвычайно дорогим, сложным и длительным процессом. Лишь одно из 10 000 исследуемых веществ доходит до регистрации и становится лекарственным средством. Длительность сбора данных о создаваемом препарате достигает 8 — 12 лет.

Лекарствоведение возникло в глубокой древности. Еще первобытные люди, занимаясь поиском пищевых растений, случайно открывали их целебные свойства. Английское слово drug — лекарство происходит от старо-французского drogue — сухая трава. В клинописных табличках Шумера (в Месопотамии) IV тыс. до н. э. упоминается опий. Слово «опий» обозначено двумя клинописными знаками: hul — веселье, gil — растение. В папирусе Эберса из Древнего Египта (XVI в. до н. э.) описываются опий, белена, мята, клещевина.

Швейцарский врач Теофраст Парацельс (1493 — 1541), предложив использовать пары ртути для лечения сифилиса, стал основателем ятрохимии (греч. iatros — врач). Это направление в медицине рассматривало процессы в организме как чисто химические явления, а болезни как нарушение химического равновесия. Парацельс утверждал: «Все есть яд, ничто не лишено ядовитости, и все есть лекарство — одна только доза делает вещество ядом или лекарством».

В 1785 г. английский терапевт Уильям Уитеринг открыл лечебный эффект настоя листьев наперстянки пурпуровой при застойной сердечной недостаточности. В 1806 г. ганноверский провизор Вильгельм Сертюрнер выделил из опия алкалоид морфин. Несмотря на эти значительные достижения, в учении о лекарственных средствах было больше предрассудков, противоречивых мнений и взглядов, чем убеждений и доказательств.

Фармакология как самостоятельная наука сформировалась только в середине Х1Хв., когда появились экспериментальные методы исследования. Основоположники экспериментальной фармакологии — Франсуа Мажанди (исследовал эффекты стрихнина) и Клод Бернар (установил механизм влияния кураре на нервно-мышечную передачу).

В 1849 г. профессор Дерптского университета (современный Тарту в Эстонии) Рудольф Бухгейм (1820 — 1879) в собственной квартире создал первую в мире лабораторию экспериментальной фармакологии. Ученик Бухгейма выдающийся ученый Освальд Шмидеберг (1838 — 1921) руководил кафедрой фармакологии в Немецком институте г. Страсбурга. Он открыл, что камфора выводится из организма в виде глюкуронида. Это стало первым свидетельством химических превращений лекарственных средств в организме. В 1869 г. Шмидеберг совместно с Р. Коппе выделил из мухомора мускарин и установил сходство действия этого яда и эффектов возбуждения блуждающего нерва. Шмидеберг был автором учебника по фармакологии, в котором фармакодинамика описывается на основании экспериментальных данных. Заслугой Шмидеберга является также издание с 1873 г. журнала «Архив экспериментальной патологии и фармакологии» (современное название — «Naunyn-Schmiedeberg's Archiv fur experimentelle Pathologie and Pharmakologie»).

В XIX в. создание новых лекарственных средств стало основным двигателем прогресса медицины. Так, появление средств для ингаляционного наркоза — азота закиси (Хорас Уэллс, 1844), эфира (Уильям Мортон, 1846), хлороформа (Джеймс Симпсон, 1847), а также антисептиков — хлорной извести (Игнац Филипп Земмельвейс, 1847) и фенола (Джозеф Листер, 1867) стимулировало интенсивное развитие хирургии. В 1857 г. в английском медицинском журнале «Ланцет» была опубликована статья врача Томаса Брунтона о лечебном эффекте паров амилнитрита при загрудинной боли. В 1879 г. английский терапевт Уильям Мэррил впервые назначил таблетки нитроглицерина под язык для купирования приступа стенокардии.

Лауреат Нобелевской премии 1908г. Пауль Эрлих (1854 — 1915), еще будучи студентом, изучал факторы, влияющие на распределение и фиксацию химических веществ в организме. Он высказал идею, что избирательное действие лекарственных средств зависит от специфического сродства к циторецепторам. В 1899 г. Эрлих возглавил Институт экспериментальной терапии во Франкфурте-на-Майне (ныне — Институт имени Пауля Эрлиха). Эрлих внес большой вклад в гематологию, иммунологию, онкологию, биохимию, лабораторную диагностику. Впервые описал тучные клетки, доказал существование гематоэнцефалического барьера, разработал оригинальные методы бактериологических и гистологических исследований. Начиная с 1891г. П. Эрлих предложил новые методы фармакотерапии инфекционных болезней, основанные на избирательном действии химиотерапевтических средств на патогенных возбудителей. В медицинскую практику были введены метиленовый синий для лечения четырехдневной малярии, трипановый красный при трипаносомозе. Мировую известность Эрлиху принесли работы по лечению спирохетозов (сифилис, возвратный тиф, фрамбезия) органическими препаратами мышьяка. Ученый первым в мировой фармакологии провел скрининг химических соединений для создания лекарственных средств. В 1907г. применен сальварсан (препарат 606), спустя несколько лет — менее токсичный неосальварсан (препарат 914). Все эти лекарственные средства имеют в настоящее время только историческое значение, но не утратила актуальность идея П. Эрлиха о том, что «химотерапия ставит себе задачу найти такие вещества, которые при большом влиянии на паразитов принесли бы возможно менее вреда организму».

В ХХв. началась революция в фармакологии, охарактеризовавшаяся крупными фундаментальными и прикладными исследованиями, быстрым ростом количества высокоэффективных лекарственных средств и созданием принципиально новых фармакологических групп. Были заложены основы клинической фармакологии и сформировались подходы к разработке лекарственных средств, обеспечивающие приемлемое соотношение риска и пользы для пациентов. Столетие началось с безраздельного господства эмпирически созданных эликсиров, отваров, настоек и экстрактов с недоказанными лечебными свойствами и закончилось эпохой целенаправленного научного планирования, чистого химического синтеза и взрывного развития биотехнологии, направленных на получение лекарственных средств, иногда способных принципиально улучшить течение болезни и обеспечить выздоровление. Выдающимися достижениями фармакологии стали:

• создание медиаторной теории передачи нервных импульсов английским фармакологом Генри Дейлом (1910 — 1936) и австрийским физиологом Отто Леве (1921 — 1936);

• установление роли дефицита витаминов в патогенезе заболеваний нидерландским врачом Христианом Эйкманом (1890 — 1898) и выделение первого витамина — витамина В (тиамин) польским биохими ком Казимиром Функом (1911);

• открытие противосвертывающих средств для профилактики и лечения тромбоэмболических заболеваний — гепарина американскимифизиологами Уильямом Генри Хауэллом и Джеем Мак-Леном (1916) и антикоагулянтов непрямого действия врачом К. Линком (1939);

• создание противоаритмического средства хинидина немецким кардиологом Карлом Фридрихом Венкебахом (1918);

• выделение и применение инсулина для лечения сахарного диабета канадскими физиологами Фредериком Бентингом и Чарльзом Бестом и шотландским физиологом Джоном Маклеодом (1921 — 1922);

• открытие пенициллина английским микробиологом Александром Флемингом (1929) и сульфаниламидных средств немецким врачом Герхардом Домагком (1935);

• внедрение бензилпенициллина в медицинскую практику в Великобритании Говардом Флори и Эрнстом Чейном (1940) и в СССР Зинаидой Виссарионовной Ермольевой (1942);

• применение миорелаксанта d-тубокурарина в хирургии канадскими анестезиологами Гарольдом Гриффитом и Джорджем Джонсоном (1942);

• открытие гипогликемического действия производных сульфонилмочевины Марселем Жанбоном и Огюстом Лубатье во Франции(1942 — 1947);

• выделение и установление структуры кортизона швейцарским химиком Тадеушем Райхштейном, получение тироксина и ряда глюкокортикоидов американским биохимиком Эдвардом Кенделлом, применение кортизона при ревматоидном артрите американским врачом Филиппом Хенчем (1943 — 1949);

• открытие противотуберкулезного антибиотика стрептомицина американским микробиологом Зельманом Ваксманом (1944);

• исследование первого психотропного средства — нейролептика хлорпромазина (аминазин) и применение его в практике психиатрии во Франции Анри Лабори, Жаном Делеем и Пьером Деникером (1950 — 1952);

• создание β-адреноблокатора пропранолола (анаприлин) для лечения кардиологических заболеваний и средства терапии язвенной болезни — блокатора гистаминовых H₂-рецепторов циметидина английским фармакологом Джеймсом Блэком (1960-е гг.).

В 1980 — 2004 гг. были открыты изоферменты цитохрома P-450, новые циторецепторы и их эндогенные лиганды, нейромодуляторы, вторичные мессенджеры (передатчики). Больших успехов достигли клеточная инженерия (гибридомная технология) и генная инженерия (метод рекомбинантных ДНК). Разработаны принципы и методы создания лекарственных средств на основании данных о строении циторецепторов и ферментов. Осуществлен направленный транспорт лекарственных средств с помощью моноклональных антител, распознающих клетки-мишени.

Внедряется генная терапия для регуляции функции генов, этиопатогенетическая роль которых доказана. Основные принципы генной терапии сводятся к изменению или выключению экспрессии генов и замене мутантных генов клонированными цепями с заданной последовательностью нуклеотидов.

При проведении клинических испытаний возросли интенсивность общения и кооперация специалистов в области фундаментальной и клинической фармакологии, токсикологии, клинической медицины, фармакокинетики, генетики, молекулярной биологии, химии и биотехнологии. Фармакокинетические и фармакодинамические параметры стали определять как на этапе доклинических фармакологических и токсикологических исследований, так и на стадии клинических испытаний. Выбор доз стал базироваться на оценке концентраций лекарственных средств и их метаболитов в организме. В арсенал токсикологии вошли исследования in vitro и эксперименты на трансгенных животных, позволившие приблизить модели заболеваний к реально существующим болезням человека. Оценку эффективности и безопасности лекарственных средств проводят с использованием биомаркеров заболеваний. Делаются попытки компьютерной имитации экспериментов на животных и даже клинических исследований.

В развитие фармакологии большой вклад внесли отечественные ученые. Иван Петрович Павлов (1849 — 1936) руководил экспериментальной лабораторией в клинике С. П. Боткина (1879 — 1890), заведовал кафедрой фармакологии в Военно-медицинской академии Санкт-Петербурга (1890 — 1895). До этого, в 1890г., он был избран заведующим кафедрой фармакологии в Императорском Томском университете. Деятельность И. П. Павлова как фармаколога отличалась широким научным размахом, блестящей постановкой экспериментов и глубоким физиологическим анализом фармакологических данных. Физиологические методы, созданные И. П. Павловым, позволили исследовать лечебное действие сердечных гликозидов (ландыш, горицвет, морозник) на сердце и кровообращение, установить механизм жаропонижающего эффекта антипирина, изучить влияние алкалоидов (пилокарпин, никотин, атропин, морфин), кислот, щелочей и горечей на пищеварение. Гениальным завершением научного творчества И. П. Павлова стали работы по физиологии и фармакологии высшей нервной деятельности. С помощью метода условных рефлексов впервые был открыт механизм действия на ЦНС спирта этилового, бромидов, кофеина. В 1904 г. исследования И. П. Павлова были удостоены Нобелевской премии.

Николай Павлович Кравков (1865 — 1924) — общепризнанный основоположник современного этапа развития отечественной фармакологии, создатель большой научной школы, руководитель кафедры в Военно-медицинской академии (1899 — 1924). Он открыл новое экспериментально-патологическое направление в фармакологии, внедрил в экспериментальную практику метод изолированных органов, предложил и совместно с хирургом С. П. Федоровым осуществил в клинике внутривенный наркоз гедоналом. Н. П. Кравков является основателем отечественной промышленной токсикологии, эволюционной и сравнительной фармакологии, впервые изучал действие лекарственных средств на эндокринную систему. Двухтомное руководство Н. П. Кравкова "Основы фармакологии" издавалось 14 раз. В 1926 г. ему была присуждена Ленинская премия (посмертно). В память о выдающемся ученом учреждены премия и медаль за работы, которые внесли значительный вклад в развитие фармакологии.

Ученики Н. П. Кравкова Сергей Викторович Аничков (1892 — 1981) и Василий Васильевич Закусов (1903 — 1986) провели фундаментальные исследования синаптотропных средств и препаратов, регулирующих функции ЦНС.

Прогрессивные направления в фармакологии создали М. П. Николаев (исследовал действие лекарственных средств при заболеваниях сердечно-сосудистой системы), В. И. Скворцов (изучал фармакологию синаптотропных и снотворных средств), Н. В. Вершинин (предложил для медицинской практики препараты сибирских лекарственных растений и полусинтетическую левовращающую камфору), А. И. Черкес (автор фундаментальных работ по токсикологии и биохимической фармакологии сердечных гликозидов), Н.В.Лазарев (разработал модели заболеваний для оценки действия лекарственных средств, крупный специалист в области промышленной токсикологии), А. В. Вальдман (создатель эффективных психотропных препаратов), М.Д. Машковский (создатель оригинальных антидепрессантов, автор популярного руководства по фармакотерапии для врачей), Е. М. Думенова (создала эффективные средства для лечения эпилепсии), А. С. Саратиков (предложил для клиники препараты камфоры, психостимуляторы-адаптогены, гепатотропные средства, индукторы интерферона).

В настоящее время крупными учеными и педагогами-фармакологами являются Д. А. Харкевич, П. В. Сергеев, С. Б. Середенин, Ю. Д. Игнатов, В. И. Петров, В. Г. Кукес.

В настоящем курсе лекций рассмотрены вопросы общей фармакокинетики и фармакодинамики, фармакологические свойства и применение в медицинской практике нейротропных средств и препаратов, влияющих на сердечно-сосудистую систему и кровь. В большинстве лекций частного курса действие лекарственных средств представлено в сравнительном плане, приведены новые данные о фармакодинамике и фармакокинетике, сведения о препаратах, использование которых в медицинской практике началось в последнее время, описаны отравления лекарственными средствами.

Жирным шрифтом выделены названия лекарственных средств, принятые в России, курсивом помечены международные непатентованные названия, если они не совпадают с национальными. Все остальные названия относятся к готовым коммерческим препаратам, выпускаемым фармацевтическими фирмами разных стран.

Третье издание лекций значительно переработано и дополнено новыми данными, разделами и современными лекарственными средствами.

Издание рассчитано на студентов, врачей и провизоров, желающих изучить проблемы фундаментальной и клинической фармакологии, изложенные на основании результатов современной доказательной медицины.