Агонисты имидазолиновых i1-рецепторов

Сосудодвигательный центр продолговатого мозга регулирует АД при участии пресинаптических рецепторов — имидазолиновых I₁-рецепторов и ₂-адренорецепторов. Эти рецепторы, стабилизируя пресинаптическую мембрану, препятствуют выделению норадреналина к прессорным нейронам, что сопровождается снижением центрального симпатического тонуса и ростом тонуса блуждающего нерва. Основное значение в поддержании нормального АД имеют I₁-рецепторы, локализованные в вентролатеральных ядрах продолговатого мозга, меньшую роль играют ₂-адренорецепторы ядра солитарного тракта. Вероятный эндогенный лиганд имидазолиновых рецепторов — декарбоксилированный метаболит аргинина агмантин. Локализация и функции ₂-адренорецепторов и имидазолиновых I₁-рецепторов представлены в табл. 68.

Избирательными агонистами I₁-рецепторов являются МОКСОНИДИН (ФИЗИОТЕНЗ, ЦИНТ) и РИЛМЕНИДИН (АЛЬБАРЕЛ) (табл. 69). Они активируют I₁-рецепторы в 40 — 70 раз больше, чем ₂-адренорецепторы.

Агонисты I₁-рецепторов препятствуют активации сосудодвигательного центра, усиливают барорефлекс, а также снижают в крови активность ренина, содержание норадреналина, адреналина и в меньшей степени — ангиотензина II, альдостерона, натрийуретического пептида. Как блокаторы антипорта Na⁺/H⁺ в апикальной мембране проксимальных канальцев почек тормозят реабсорбцию ионов натрия и воды.

Препараты этой группы уменьшают систолическое и диастолическое АД без ортостатических явлений, предотвращают утренний подъем АД, снижают давление в легочной артерии, частоту сердечных сокращений, увеличивают ударный объем крови и эластичность крупных артерий. При курсовом назначении они вызывают регресс гипертро фии и фиброза левого желудочка, уменьшают жажду, аппетит, уровень холестерина в липопротеинах низкой плотности. У больных сахарным диабетом моксонидин снижает количество инсулинорезистентных волокон в скелетных мышцах и микроальбуминурию, улучшает толерантность к глюкозе.

Таблица 68. Сравнительная характеристика ₂-адренорецепторов и имидазолиновых I₁-рецепторов

Таблица 69. Агонисты имидазолиновых рецепторов

Агонисты I₁-рецепторов применяют при артериальной гипертензии, в том числе у людей старше 65 лет и пациентов с метаболическим синдромом (сахарный диабет типа 2, абдоминальное ожирение и атерогенная дислипидемия). Лечение больных артериальной гипертензией в течение двух лет не сопровождается привыканием.

Агонисты I₁-рецепторов лучше переносятся, чем агонист ₂-адренорецепторов клофелин. Они вызывают побочные эффекты у 2 — 5 % больных, лишь изредка на фоне терапии появляются симптомы активации ₂-адренорецепторов — астения, сонливость, сухость во рту и уменьшение потенции, а также диспепсические нарушения и аллергические реакции.

Агонисты I₁-рецепторов противопоказаны при слабости синусного узла, брадикардии (частота сердечных сокращений меньше 50 в мин), атриовентрикулярной блокаде II — III степени, тяжелой аритмии, выраженной сердечной недостаточности, нестабильной стенокардии, печеночной и почечной недостаточности, указании в анамнезе на ангионевротический отек. Их не назначают амбулаторно людям, профессия которых требует высокой психической и двигательной активности. Отсутствуют сведения о применении агонистов I₁-рецепторов при сопутствующих заболеваниях — перемежающейся хромоте, болезни Рейно, эпилепсии, паркинсонизме, глаукоме, депрессии, а также на фоне беременности, лактации, у детей в возрасте до 18 лет.

ЦЕНТРАЛЬНЫЕ ₂-АДРЕНОМИМЕТИКИ

Центральные ₂-адреномиметики, активируя пресинаптические ₂-адренор-цепторы, уменьшают освобождение депонированных медиаторов — ацетилхолина, норадреналина, дофамина и возбуждающих аминокислот (глутаминовой, аспарагиновой). Препараты снижают возбудимость сосудодвигательного центра и центральный симпатический тонус, повышают тонус блуждающего нерва. Не исключено, что в механизме гипотензивного действия центральных ₂-адреномиметиков участвует неспецифическая активация имидазолиновых I₁-рецепторов.

Лекарственные средства этой группы следующие:

• КЛОФЕЛИН (КЛОНИДИН, ГЕМИТОН, КАТАПРЕСАН)

• ГУАНФАЦИН (ЭСТУЛИК)

• МЕТИЛДОПА (АЛЬДОМЕТ, ДОПЕГИТ)

КЛОФЕЛИН — производное имидазолина, синтезирован в начале 1960-х гг. Первые фармакологические исследования показали, что клофелин как агонист постсинаптических -адренорецепторов оказывает сосудосуживающее действие. Капли клофелина были рекомендованы для уменьшения отека слизистой оболочки носа при рините.

Клофелин оказывает седативный, обезболивающий, гипотермический и гипотензивный эффекты. В периферических адренергических окончаниях он активирует пресинаптические ₂-адренорецепторы, что тормозит освобождение норадреналина. Однако синтез норадреналина в нервных окончаниях продолжается. Это отличает клофелин от пресинаптических симпатолитиков, которые истощают ресурсы медиатора.

У больных артериальной гипертензией клофелин оказывает следующие эффекты:

• расширяет артерии и снижает периферическое сосудистое сопротивление (в большей степени при вертикальном положении);

• уменьшает частоту сердечных сокращений и минутный объем крови (преимущественно в горизонтальном положении);

• тормозит секрецию ренина и функции ренин-ангиотензиновой системы (корреляция с гипотензивным влиянием отсутствует);

• расширяет сосуды почек, головного мозга и коронарные сосуды;

• предотвращает гипертрофию левого желудочка и сердечную недостаточность;

• нормализует сон, оказывает ноотропное действие.

Клофелин обычно не вызывает ортостатических явлений, так как слабо расширяет вены. Ортостатическое снижение АД возникает только при быстром внутривенном вливании препарата и на фоне значительного уменьшения объема циркулирующей крови.

ГУАНФАЦИН является в 3 — 10 раз более селективным, чем клофелин, агонистом центральных пресинаптических ₂-адренорецепторов. Он уменьшает сосудистое сопротивление сильнее клофелина, повышает ударный объем крови, может оказывать гипотензивное влияние при резистентности к клофелину. Гуанфацин снижает в крови содержание холестерина, триглицеридов и неэстерифицированных жирных кислот.

Клофелин и гуанфацин обладают высокой липофильностью. Они хорошо всасываются из полости рта, кишечника, с поверхности слизистых оболочек и кожи. Связь с белками крови — 20 — 40%. Половина дозы инактивируется в печени, другая половина — выводится почками в неизмененном виде. Период полуэлиминации клофелина — 6 — 24 ч (в среднем 12 ч), гуанфацина — 12 — 24 ч. Он удлиняется при почечной недостаточности.

Клофелин назначают внутрь, под язык, в мышцы и трансдермально в форме пластыря (КАТАПРЕС TTS). Длительность эффекта при приеме внутрь — 6 — 12 ч, под язык — 3 — 4 ч, при введении в мышцы — 2 — 6 ч. Трансдермальное применение обеспечивает постепенное, на протяжении 3 — 4 ч, нарастание концентрации клофелина в крови и действие в течение недели. Гуанфацин принимают внутрь, длительность его действия — 24 ч.

Клофелин сохранил значение для купирования гипертонического криза (под язык, внутрь, в мышцы) и снижения внутриглазного давления при первичной открытоугольной глаукоме (глазные капли «ИЗОГЛАУКОН»). Гуанфацин применяют для курсового лечения артериальной гипертензии в качестве средства второго ряда. Центральные ₂-адреномиметики ухудшают качество жизни пациентов, вызывают переход артериальной гипертензии на кризовое течение, быстрое развитие толерантности и рефрактерности к терапии, в итоге увеличивают летальность.

Клофелин, активируя ₂-адренорецепторы С- и A_δ-волокон, задних рогов спинного мозга и ствола головного мозга, является эффективным анальгетиком. Он также повышает выделение энкефалинов и β-эндорфина. Этот препарат применяют для обезболивания в абдоминальной и ортопедической хирургии, травматологии, при родах, злокачественных опухолях, инфаркте миокарда, повреждении спинного мозга. В отличие от наркотических анальгетиков клофелин не вызывает эйфорию, психическую и физическую зависимости. Эффект клофелина сохраняется у онкологических больных, резистентных к наркотическим анальгетикам.

В анестезиологии клофелин вливают в вену. В последние годы разработаны методы его безопасного применения для эпидуральной, спинальной анестезии, блокады нервных стволов и сплетений. При введении в эпидуральное пространство малых доз клофелина и морфина сенсорный и моторный блок удлиняется в два-три раза. Для введения в субарахноидальное пространство рациональна комбинация клофелина с морфином, лидокаином, бупивакаином.

При быстром вливании в вену клофелин, возбуждая ₂-адренорецепторы гладких мышц сосудов, может повышать АД на 5 — 15%. Затем АД падает по ортостатическому типу. Парентеральное применение клофелина допустимо только в условиях стационара.

Клофелин у 50% больных, гуанфацин у 25% вызывают значительный седативный эффект и сухость во рту. В 10% случаев эти нарушения, а также импотенция, тошнота, рвота, сухость слизистой оболочки носа и конъюнктивы, запор приводят к отказу от лечения. Редко клофелин вызывает отек околоушной слюнной железы, расстройства сна с ночными кошмарами, депрессию, сильную брадикардию, атриовентрикулярную блокаду. Побочное действие клофелина выражено слабее при использовании пластыря, хотя у 15 — 20% пациентов появляется контактный дерматит.

Внезапное прекращение приема клофелина приводит к быстрому освобождению норадреналина, депонированного в адренергических окончаниях. Это сопровождается психоэмоциональным возбуждением, подъемом АД, тахикардией, аритмией, загрудинной и головной болью, болью в животе, потливостью. В тяжелых случаях возникают нарушения мозгового кровообращения и острая левожелудочковая недостаточность. Синдром отдачи появляется через 18 — 36 ч после прекращения терапии у больных, принимавших клофелин внутрь в дозе больше 0,3 мг в сутки.

Отмену клофелина проводят постепенным снижением первоначальной дозы в течение 7 — 10 дней. Для купирования синдрома отдачи при отсутствии энцефалопатии возобновляют прием клофелина. Пациентам с энцефалопатией вводят в вену -адреноблокаторы, , β-адреноблокаторы или натрия нитропруссид. β-Адреноблокаторы противопоказаны, так как они повышают АД, устраняя действие норадреналина на сосудорасширяющие β₂-адренорецепторы.

Гуанфацин, имеющий длительный период полуэлиминации, реже вызывает синдром отдачи. Он протекает в мягкой форме.

Клофелин вызывает тяжелое отравление (токсические дозы — 4 — 5 мг для взрослых и 0,025 — 0,07 мг/кг для детей). Отравления у взрослых носят в большинстве случаев криминальный характер, у детей чаще являются случайными. Они составляют 4 — 6% от общего числа госпитализаций в токсикологический стационар.

Симптомы интоксикации клофелином — заторможенность, гипотермия, головная боль, резкая слабость, гипотония скелетных мышц, гипорефлексия, сужение зрачков, сухость слизистых оболочек, угнетение дыхания, кратковременная артериальная гипертензия, сменяемая ортостатической гипотензией, брадикардия, атриовентрикулярная блокада. В тяжелых случаях развивается коматозное состояние.

Принципы неотложной терапии отравления клофелином следующие:

• стабилизация состояния больного (интубация трахеи, ингаляция кислорода, преднизолон);

• удаление невсосавшегося яда (в первые 4 ч промывают желудок с углем активированным);

• назначение антагонистов (налоксон, атропин, блокатор D₂-рецепторов дофамина метоклопрамид, блокатор рецепторов серотонина 5-HT₁ ондансетрон);

• инфузионная терапия (реополиглюкин, растворы кристаллоидов, 10 % раствор глюкозы);

• ускорение элиминации (гемосорбция).

Клофелин и гуанфацин противопоказаны при кардиогенном шоке, артериальной гипотензии, внутрисердечной блокаде, атеросклерозе сосудов головного мозга, выраженной депрессии, невозможности систематического приема. Их не назначают амбулаторно людям, профессия которых требует высокой психической и двигательной активности. Глазные капли клофелина противопоказаны при атеросклерозе сосудов головного мозга и выраженной артериальной гипотензии (всасываясь слизистой оболочкой глаз, клофелин вызывает снижение АД, брадикардию, сухость во рту, сонливость). Гуанфацин не рекомендуют назначать детям до 12 лет из-за отсутствия достаточного клинического опыта. В период лечения центральными ₂-адреномиметиками запрещено употребление алкогольных напитков.

Препарат МЕТИЛДОПА (l-изомер), предложенный в 1960 г. для терапии артериальной гипертензии, является пролекарством. Он сначала декарбоксилируется в метилдофамин, а затем окисляется в ложный медиатор — метилнорадреналин. В свою очередь метилнорадреналин, активируя пресинаптические ₂-адренорецепторы в сосудодвигательном центре, уменьшает его возбудимость и ослабляет симпатическую импульсацию к сердцу, сосудам, юкстагломерулярному аппарату почек и другим внутренним органам.

Метилнорадреналин истощает ресурсы норадреналина, вытесняя этот медиатор из гранул. Норадреналин инактивируется под влиянием МАО. Метилдопа и метилнорадреналин устойчивы к действию МАО.

У молодых людей с неосложненной артериальной гипертензией метилдопа снижает периферическое сосудистое сопротивление без значительного влияния на сердечный выброс и частоту сокращений; у пожилых пациентов уменьшает сердечный выброс в результате брадикардии и ослабления сокращений сердца. Препарат, расширяя в большей степени артерии, чем вены, снижает АД без выраженных ортостатических явлений. Вызывает регресс гипертрофии левого желудочка, улучшает мозговой и почечный кровоток, обладает седативным влиянием.

Метилдопа уменьшает в крови содержание норадреналина и активность ренина (влияние на секрецию ренина не коррелирует с гипотензивным эффектом). При длительной терапии вызывает псевдотолерантность, нарушая почечную экскрецию ионов натрия и воды (рационально комбинированное применение с мочегонными средствами).

После приема внутрь всасывается 50 % дозы метилдопы при участии транспортных белков, специфических для аминокислот. Пик концентрации в крови наступает через 2 — 3 ч. Метилдопа проникает через гематоэнцефалический барьер активным транспортом. В печени образует конъюгаты с серной кислотой (50 — 70% дозы). Неизмененный препарат и сульфаты выводятся почками. Период полуэлиминации составляет около 2 ч, при заболеваниях почек он удлиняется до 4 — 6 ч.

Гипотензивное действие метилдопы возникает не ранее, чем через 6 — 8 ч после приема, стабилизируется на 2 — 5 дней и сохраняется 24 — 48 ч после отмены. Длительный латентный период обусловлен медленным проникновением препарата в головной мозг и образованием активного метаболита — метилнорадреналина. Метилдопа медленно покидает ЦНС.

Метилдопу назначают внутрь при артериальной гипертензии как средство второго ряда. Чувствительность к гипотензивному влиянию проявляют 60 — 70% пациентов. Часто метилдопу назначают для снижения АД на фоне беременности. При гипертоническом кризе и расслаивающей аневризме аорты в вену вводят этиловый эфир метилдопы (МЕТИЛДОПАТ ГИДРОХЛОРИД).

При лечении метилдопой необходимо считаться с опасностью депрессии, сильного седативного влияния (в первые 7 — 10 дней лечения), паркинсонизма, брадикардии, ортостатической гипотензии, аутоиммунной гемолитической анемии, гепатотоксических нарушений с холестазом и желтухой. У большинства пациентов анемия и патология печени проходят после прекращения терапии. Метилдопа вызывает также половую дисфункцию, повышает секрецию пролактина, что проявляется гинекомастией и галактореей. Реже возникают другие побочные эффекты — лейкопения, тромбоцитопения, апластическая анемия, синдром типа системной красной волчанки, миокардит, ретроперитонеальный фиброз и панкреатит. Через 3 нед. и 3 мес. после начала терапии определяют в крови активность аминотрансфераз и γ-глутамилтранспептидазы для оценки функций печени, а также регулярно проводят анализы крови. При подозрении на гемолитическую анемию необходим антиглобулиновый тест Кумбса.

β-АДРЕНОБЛОКАТОРЫ

Гипотензивное действие β-адреноблокаторов рассмотрено в лекции 12. Наибольшее значение для терапии артериальной гипертензии имеют анаприлин, надолол, атенолол, метопролол, бетаксолол и неби-волол. Другие средства назначают реже.

АНАПРИЛИН (ПРОПРАНОЛОЛ, ИНДЕРАЛ, ОБЗИДАН) — неселективный β-адреноблокатор с мембраностабилизирующим действием, оказывает гипотензивное влияние.

НАДОЛОЛ (КОРГАРД) — неселективный β-адреноблокатор без внутренней адреномиметической и мембраностабилизирующей активности, уменьшает АД; больше анаприлина снижает частоту сердечных сокращений, но лишь незначительно ослабляет систолу. Он улучшает кровоток в почках и клубочковую фильтрацию, не угнетает ЦНС. Длительность действия надолола достигает 24 ч. Надолол не подвергается биотрансформации в печени и выводится в неизмененном виде с мочой.

АТЕНОЛОЛ (АТЕНОЛАН, БЕТАДУР, ТЕНОРМИН) и МЕТОПРОЛОЛ (БЕТАЛОК, ВАЗОКАРДИН, КОРВИТОЛ, СПЕСИКОР, ЭГИЛОК) как кардиоселективные β₁-адреноблокаторы снижают АД быстрее анаприлина и надолола, не нарушают кровоток в почках, печени и коже.

БЕТАКСОЛОЛ (ЛОКРЕН) — кардиоселективный β₁-адреноблокатор длительного действия, снижающий АД независимо от исходной частоты сердечных сокращений. Проявляет высокую терапевтическую эффективность у людей старше 60 лет.

НЕБИВОЛОЛ (НЕБИЛЕТ) — кардиоселективный β₁-адреноблокатор с выраженным свойствами вазодилататора. Расширение сосудов обусловлено освобождением NО из эндотелия. Небиволол оценивают как одно из самых эффективных антигипертензивных средств.

Анаприлин, атенолол и метопролол принимают внутрь в таблетках и вводят в вену медленно в 10 — 20 мл 5 % раствора глюкозы. Анаприлин применяют также в капсулах длительного действия (ИНДЕРАЛ LA). Надолол, бетаксолол и небиволол назначают внутрь.

Комбинированные препараты атенолола с мочегонным средством оксодолином (ТЕНОРЕТИК, ТЕНОРИК) устраняют артериальную гипертензию без нарушений гемодинамики, азотвыделительной функции почек, обмена липидов.

В качестве первого препарата β-адреноблокаторы назначают больным артериальной гипертензией с гиперкинетическим типом кровообращения. Они устраняют рефлекторное повышение симпатического тонуса, возникающее при приеме вазодилататоров.

Кардиоселекгивные β-адреноблокаторы предпочтительнее применять в поздних стадиях артериальной гипертензии, когда в процесс вовлекаются почки, при сопутствующих сахарном диабете, заболеваниях легких. В частности, кардиоселективные β-адреноблокаторы уменьшают протеинурию.

β-Адреноблокаторы противопоказаны при феохромоцитоме. У таких больных блокада β₂-адренорецепторов, повышая АД, вызывает отек легких.

Неселективные β-адреноблокаторы нецелесообразно использовать при низком сердечном выбросе, брадикардии, повышенном общем периферическом сопротивлении сосудов, уменьшении почечного кровотока и клубочковой фильтрации. Они могут вызывать ишемию почек (корректоры — фентоламин, нифедипин, пентоксифиллин).

Лекция 46

АНТИГИПЕРТЕНЗИВНЫЕ СРЕДСТВА (ПРОДОЛЖЕНИЕ)

ВАЗОДИЛАТАТОРЫ

Вазодилататоры снижают АД, расширяя артерии и/или вены. Они оказывают влияние на проницаемость ионных каналов и метаболические процессы в гладких мышцах сосудов.

Блокаторы кальциевых каналов

У больных артериальной гипертензией возрастает плотность потенциалозависимых кальциевых каналов L-типа в артериях, нарушается депонирование Са²⁺ в саркоплазматическом ретикулуме. Ионы кальция не только вызывают тахикардию и спазм сосудов с ростом АД, но и способствуют развитию гипертрофии левого желудочка и прекапиллярных сфинктеров.

Блокаторы кальциевых каналов является препаратами выбора при нарушении региональной гемодинамики у больных артериальной гипертензией (вазоспастическая стенокардия, атеросклеротическая окклюзия периферических артерий, церебральная и почечная ишемия).

В качестве антигипертензивных средств используют:

• блокаторы открытых кальциевых каналов проводящей системы и сократительного миокарда (верапамил);

• блокаторы инактивированных кальциевых каналов гладких мышц артерий (производные дигидропиридина);

• блокаторы кальциевых каналов обеих локализаций (дилтиазем).

ВЕРАПАМИЛ (ВЕРАКАРД, ИЗОПТИН, ЛЕКОПТИН, ФИНОПТИН) вызывает гипотензивный эффект, так как расширяет периферические артерии и снижает частоту сердечных сокращений. Артериальная гипотензия не сопровождается ортостатическими явлениями. Верапамил не ослабляет систолу у больных с нормальной сократительной функцией миокарда, однако на фоне сердечной недостаточности проявляет кардиодепрессивные свойства и снижает атриовентрикулярную проводимость.

Верапамил показан при гиперкинетическом типе кровообращения (тахикардия, повышенный сердечный выброс), а также при артериальной гипертензии, вызванной стрессом. Препарат назначают внутрь в таблетках и капсулах короткого и длительного действия. При приеме верапамила в большой дозе в лекарственных формах с длительным освобождением возможна кумуляция. Для предупреждения атриовентрикулярной блокады у таких больных необходим регулярный электрокардиографический контроль.

Блокаторы инактивированных кальциевых каналов гладких мышц представлены производными 1,4-дигидропиридина (см. лекцию 44). Они эффективно расширяют артериолы и крупные артерии, но могут вызывать рефлекторную симпатическую активацию, ослабляя раздражение артериальных барорецепторов. Это проявляется тахикардией, повышением сердечного выброса и концентрации норадреналина в крови. Секреция ренина не изменяется. Симпатическая реакция особенно значительна при лечении нифедипином короткого действия больных с нормально функционирующими барорецепторами, потенцируется -адреноблокаторами. Увеличение симпатического тонуса менее выражено при назначении нифедипина в лекарственных формах с медленным высвобождением и производных дигидропиридина II — III генераций. У больных пожилого возраста чувствительность артериальных барорецепторов снижается.

Производные дигидропиридина возможно назначать больным мягкой, умеренной и тяжелой артериальной гипертензией в сочетании с брадикардией, атриовентрикулярной блокадой, гиперлипидемией, обструктивными заболеваниями бронхов, сахарным диабетом, когда β-адреноблокаторы противопоказаны.

При гипертоническом кризе принимают нифедипин короткого действия или никардипин внутрь каждые 4 — 6 ч или под язык. Необходимо учитывать, что эти препараты при приеме под язык могут вызывать ортостатическую гипотензию, покраснение лица и головокружение. У людей, страдающих ишемической болезнью сердца, быстрое снижение АД ухудшает коронарный кровоток вплоть до острого инфаркта миокарда, при ишемическом инсульте усиливает отек головного мозга. Никардипин вливают также в вену капельно.

Следует развеять миф о быстром поступлении нифедипина в кровь при приеме под язык, так как он всасывается только в тонком кишечнике. Для ускорения развития гипотензивного эффекта таблетку или капсулу нифедипина лучше разжевать и проглотить.

Блокаторы кальциевых каналов являются единственным классом препаратов, антигипертензивный эффект которых не ослабляется нестероидными противовоспалительными средствами. Их рассматривают как средства первого выбора для длительной терапии артериальной гипертензии у пациентов с ревматическими заболеваниями.

ДИЛТИАЗЕМ (АЛТИАЗЕМ, ЗИЛЬДЕН, КАРДИЛ) снижает АД в положении лежа и стоя без ортостатических явлений, при этом увеличивает минутный объем крови за счет повышения ударного объема, снижает или не изменяет частоту сердечных сокращений, уменьшает атриовентрикулярную проводимость, мало влияет на секрецию ренина, ослабляет гемодинамические и почечные эффекты ангиотензина И.

Для терапии артериальной гипертензии дилтиазем назначают в таблетках и капсулах короткого действия и лекарственных формах с замедленным освобождением.

Блокаторы кальциевых каналов вызывают регресс гипертрофии левого желудочка и мышечной оболочки артерий, увеличивают в эндотелии синтез окиси азота, оказывают противоатеросклеротическое и антиагрегантное действие.

Терапия блокаторами кальциевых каналов в течение нескольких недель сопровождается натрийуретическим и мочегонным эффектами без сопутствующей гипокалиемии. Препараты улучшают кровоток в почках, преимущественно расширяют приносящую артериолу, увеличивают клубочковую фильтрацию и подавляют кальцийзависимую реабсорбцию ионов натрия в проксимальных извитых канальцах. При этом экскреция Na⁺ возрастает до 1 — 2,5%. Под влиянием блокаторов кальциевых каналов активируется синтез депрессорных простагландинов в почках.

Активаторы калиевых каналов

Активаторы калиевых каналов оказывают антиангинальное и гипотензивное действие. В качестве антигипертензивных средств применяют:

• МИНОКСИДИЛ (ЛОНИТЕН, ЛОНОЛАКС, ПРЕКСИДИЛ)

• ДИАЗОКСИД (ГИПЕРСТАТ, ЭУДЕМИН)

Открытие в 1965 г. гипотензивного действия миноксидила явилось значительным вкладом в терапию артериальной гипертензии, так как препарат эффективен при тяжелых формах заболевания, устойчивых к лечению другими лекарственными средствами. Производное бензотиадиазина (тиазид) диазоксид применяют для купирования гипертонического криза, когда невозможна длительная инфузия натрия нитропруссида, отсутствуют условия для мониторного контроля АД. Оба препарата в настоящее время относят к резервным средствам лечения артериальной гипертензии и используют редко.

Миноксидил преобразуется в миноксидил N — О — сульфат. Активный метаболит миноксидила и диазоксид, активируя АТФ-зависимые калиевые каналы гладких мышц, повышают выход ионов калия. Это вызывает гиперполяризацию мембран и закрытие потенциалозависимых кальциевых каналов. Препараты расширяют артерии, мало изменяют тонус емкостных вен и венозный возврат крови в сердце. Расширение артерий сопровождается недостаточным раздражением барорецепторов с ростом симпатического тонуса, поэтому при терапии увеличивается секреция ренина и катехоламинов, возникают вторичный гиперальдостеронизм, тахикардия, возрастает сократимость миокарда (сердечный выброс повышается в три-четыре раза). Активаторы калиевых каналов расширяют почечную артерию, но при сильном падении АД могут ухудшать почечный кровоток.

Миноксидил хорошо всасывается при приеме внутрь (90 — 95%). Пик концентрации в крови наступает через 1 ч, хотя гипотензивный эффект развивается позже, спустя 2 — 4 ч — после преобразования в активный метаболит. 20% дозы выводится почками в неизмененном виде, остальное количество экскретируется в виде глюкуронидов. Период полуэлиминации — 3 — 4 ч, продолжительность гипотензивного влияния — 24 ч вследствие накопления метаболита в сосудистой стенке.

Диазоксид вводят в вену. 90% его молекул связывается с белками, поэтому необходима быстрая внутривенная инфузия. 20 — 50 % дозы выводится почками в неизмененном виде, остальная часть подвергается метаболизму в печени. Период полуэлиминации — 20 — 60 ч. После вливания в вену диазоксид снижает АД через 30 с в течение 4 — 20 ч.

Миноксидил назначают внутрь больным тяжелой артериальной гипертензией, в том числе при злокачественном течении, рефрактерное™ к другим препаратам, поражении почек. Максимальный гипотензивный эффект развивается через 3 — 7 дней курсовой терапии. Диазоксид вводят в вену для купирования гипертонического криза, включая гипертоническую энцефалопатию и эклампсию беременных. После инъекции диазоксида больные должны 15 — 30 мин лежать.

Раствор миноксидила для местного применения (РЕГЕЙН) втирают в кожу головы при облысении мужского типа у мужчин и женщин. Регейн стимулирует рост волос и предотвращает их выпадение, улучшая трофику волосяных луковиц. Рост волос начинается через 4 мес. после ежедневного применения. После прекращения втираний облысение возвращается. Регейн может вызывать выраженную артериальную гипотензию, дерматит, крапивницу, отек лица.

Активаторы калиевых каналов вызывают многочисленные побочные эффекты:

• тахикардию с увеличением потребности сердца в кислороде и ухудшением течения ишемии миокарда (опасность нестабильной стенокардии и инфаркта миокарда);

• сердечную недостаточность;

• обратимый гипертрихоз (обильный рост волос на лице, шее, руках и ногах).

Миноксидил вызывает также легочную гипертензию, выпотной перикардит с переходом в тампонаду сердца, кожную сыпь, тромбоцитопению, появление противоядерных антител. После окончания курса терапии миноксидилом возможен синдром отдачи с ростом АД.

Длительное лечение диазоксидом и в меньшей степени прием миноксидила осложняются гипергликемией. Активация калиевых каналов в β-клетках островков поджелудочной железы вызывает гиперполяризацию, что нарушает вход ионов кальция. Устраняется активирующее влияние Са²⁺ на освобождение инсулина. При введении диазоксида появляется опасность гиперосмотической некетоновой комы.

Диазоксид вызывает диспепсические расстройства, гиперсаливацию, приливы крови, одышку, боль в венах, нарушает вкус и обоняние.

Активаторы калиевых каналов противопоказаны при гиперчувствительности, феохромоцитоме, расслаивающей аневризме аорты, выпотном перикардите, инфаркте миокарда, нестабильной стенокардии. Диазоксид, кроме того, не применяют при облитерирующих заболеваниях сосудов, нарушении мозгового кровообращения, компенсаторной артериальной гипертензии у пациентов с коарктацией аорты или артериовенозным шунтом, функциональной гипергликемии.

АРТЕРИОЛЯРНЫЕ ВАЗОДИЛАТАТОРЫ

Представителем группы артериолярных вазодилататоров является производное фталазина с гидразиновой группой (гидразинофталазин) — АПРЕССИН (ГИДРАЛАЗИН, АПРЕСОЛИН).

Апрессин был одним из первых антигипертензивных средств, зарегистрированных в США. Сосудорасширяющее действие апрессина направлено на артериолы. Он стимулирует освобождение эндотелиального сосудорасширяющего фактора — окиси азота (NО), нарушает вход ионов кальция в гладкомышечные клетки, тормозит освобождение Са²⁺ из внутриклеточных депо, препятствует фосфорилированию легких цепей миозина.

Апрессин снижает АД без ортостатических явлений; расширяет коронарные сосуды, артерии головного мозга и почек, не изменяет кровоток в коже и скелетных мышцах, тормозит агрегацию тромбоцитов, снижая синтез тромбоксана А₂. Препарат рефлекторно повышает симпатический тонус, что сопровождается тахикардией, ростом потребности сердца в кислороде, легочной гипертензией, секрецией ренина и катехоламинов. Под влиянием терапии апрессином не происходит регресс гипертрофии левого желудочка.

Апрессин принимают внутрь, вводят в мышцы и вену. Он хорошо всасывается из кишечника (90%), но обладает низкой биодоступностью, так как ацетилируется при первом прохождении через слизистую оболочку кишечника и печень. У быстрых ацетиляторов биодоступность апрессина составляет 16%, у медленных — 35%. В США количество быстрых и медленных ацетиляторов одинаково. В крови апрессин, соединяясь с циркулирующими -кетокислотами, образует малоактивные гидразоны. Период полуэлиминации апрессина — 1 ч, гидразонов — несколько больше. При почечной недостаточности возможна кумуляция. Продолжительность гипотензивного действия апрессина — 2 — 6 ч.

Апрессин назначают внутрь для лечения мягкой и умеренной артериальной гипертензии, а также при сердечной недостаточности (снижает постнагрузку). Применение апрессина допустимо только в комбинации с мочегонными средствами и β-адреноблокаторами или симпатолитиками. Выпускают ряд комбинированных препаратов, содержащих 10 мг дигидралазина (аналог апрессина) — АДЕЛЬФАН (дигидралазин + резерпин), АДЕЛЬФАН-ЭЗИДРЕКС (дигидралазин + резерпин + гидрохлортиазид), АДЕЛЬФАН-ЭЗИДРЕКС К и ТРИРЕЗИД К (дигидралазин + резерпин + гидрохлортиазид + калия хлорид). Все они относятся к средствам второго ряда. Апрессин вводят в вену в виде болюса или в мышцы для купирования гипертонического криза, особенно он эффективен при эклампсии, хотя может усилиться ишемия миокарда. Побочные эффекты апрессина следующие:

• гемодинамические реакции, обусловленные расширением артерий и рефлекторным повышением симпатического тонуса (артериальная гипотензия, головная боль, головокружение, покраснение лица, тошнота, отеки, тахикардия, стенокардия с синдромом «коронарного обкрадывания», при повышенной чувствительности — инфаркт миокарда);

• иммунологические реакции по типу системной красной волчанки (противоядерные антитела в крови, лихорадка, гемолитическая анемия, васкулит, артрит, боль в суставах, плеврит, перикардит с тампонадой сердца, быстро прогрессирующий гломерулонефрит).

Апрессин вызывает синдром системной красной волчанки через б мес. систематического применения в дозах, превышающих 300 мг/сут. Группой риска являются больные с фенотипом медленных ацетиляторов. Спустя три года терапии системная красная волчанка возникала при приеме апрессина в дозе 200 мг в день у 10,4 % пациентов, в дозе 100 мг — у 5,4%. Назначение препарата в дозе 50 мг в день не сопровождалось иммунологическими осложнениями. После отмены апрессина симптомы системной красной волчанки самостоятельно проходят, хотя иногда требуется применение глюкокортикоидов.

Апрессин в дозах, превышающих 200 мг, может вызывать полиневрит, парестезию, тромбоцитопению и судороги. Эти нарушения обусловлены превращением витамина В₆ в неактивный гидразон. К терапии апрессином рационально добавлять витамин В₆.

К апрессину быстро формируется привыкание. Его механизмы — увеличение сердечного выброса, гиперсекреция ренина и альдостерона с задержкой ионов натрия и воды в организме. После отмены апрессина через 2 — 5 дней возвращается исходное высокое АД.

Апрессин противопоказан при расслаивающей аневризме аорты, ишемической болезни сердца, ревмокардите, пороках митрального клапана, нарушениях мозгового кровообращения, прогрессирующей почечной недостаточности, гиперчувствительности, беременности. Его не применяют для монотерапии.

Артериолярные и венозные вазодилататоры

Артерии и вены в значительной степени расширяет НАТРИЯ НИТРОПРУССИД (НАНИПРУС, НИПРИД, НИПРУС, НИТРОПРЕСС). Это вещество было синтезировано в 1850 г. Его гипотензивное действие известно с 1929 г. Препарат применяется в медицинской практике с 1950 г. Раствор натрия нитропруссида имеет темно-красный цвет, разрушается на свету с образованием токсического аква-пентацианоферрата. Раствор готовят перед употреблением, емкость завертывают в темную бумагу.

Натрия нитропруссид метаболизируется в эритроцитах с освобождением окиси азота (NO). Он подобно нитроглицерину относится к классу нитровазодилататоров. В образовании NO участвует нитроксидгенерирующая система, отличающаяся от системы метаболизма нитроглицерина. При толерантности к нитроглицерину действие натрия нитропруссида сохраняется.

Натрия нитропруссид, активируя цитозольную гуанилатциклазу, повышает синтез цГМФ в гладких мышцах артерий и вен. Вызывает ортостатическую гипотензию, снижает артериальное сопротивление, увеличивает венозное депонирование крови. Под влиянием натрия нитропруссида в большей степени уменьшается преднагрузка на сердце, чем постнагрузка. Он снижает сердечный выброс при нормальной сократительной функции левого желудочка, но повышает выброс крови при сердечной недостаточности; мало изменяет кровоток в почках и не ухудшает клубочковую фильтрацию; увеличивает активность ренина, тормозит агрегацию тромбоцитов.

Натрия нитропруссид в отличие от других вазодилататоров только умеренно увеличивает частоту сердечных сокращений и потребность сердца в кислороде.

После вливания в вену сосудорасширяющее действие натрия нитропруссида развивается через 30 с, достигает пика спустя 2 мин и прекращается через 3 — 5 мин после окончания инфузии.

При восстановлении натрия нитропруссида не только образуется N0, но и появляются цианиды. Цианиды преобразуются роданазой печени в нетоксические тиоцианаты. Период полуэлиминации тиоцианатов составляет 3 — 4 дня, при почечной недостаточности он удлиняется.

Натрия нитропруссид вводят в вену медленно (с помощью специального дозатора под мониторным контролем АД) для управляемой гипотензии в анестезиологии, купирования гипертонического криза, неотложной терапии острого инфаркта миокарда с симптомами сердечной недостаточности. Вливание натрия нитропруссида при расслаивающей аневризме аорты допустимо только в комбинации с β-адреноблокаторами, чтобы избежать усиления сердечных сокращений и повышения давления крови в аорте. Натрия нитропруссид показан при тяжелом отравлении алкалоидами спорыньи (эрготизм).

Побочные эффекты натрия нитропруссида — кратковременные гемодинамические нарушения (головная боль, головокружение, ортостатическая гипотензия) и интоксикация цианидами и тиоцианатами. Интоксикация цианидами возможна при вливании натрия нитропруссида со скоростью больше 5 мкг/кг•мин. Возникает кома, обусловленная метаболическим ацидозом и гистотоксической (тканевой) гипоксией. Для профилактики отравления используют натрия тиосульфат и оксикобаламин. Последний не только связывает цианиды, но и ликвидирует вызываемый натрия нитропруссидом гиповитаминоз В₁₂.

Риск интоксикации тиоцианатами возрастает при введении натрия нитропруссида в течение 24 — 48 ч, особенно на фоне почечной недостаточности. При концентрации тиоцианатов в крови выше 0,1 мг/мл появляются анорексия, тошнота, рвота, слабость, дезориентация, острый психоз, симптомы гипотиреоза (нарушается поглощение йода щитовидной железой).

После прекращения инфузии натрия нитропруссида возникает опасность синдрома отдачи с ростом АД (повышается секреция ренина).

Натрия нитропруссид противопоказан при гиповолемии, оптической атрофии Лейбера, беременности (возможно токсическое действие тиоцианатов на плод). Препарат назначают больным инфарктом миокарда только при нормальном АД, так как артериальная гипотензия может ухудшать коронарный кровоток и вызывать синдром «коронарного обкрадывания». При повышенном внутричерепном давлении натрия нитропруссид вызывает его дальнейший подъем, при нарушенной функции легких усугубляет гипоксемию, суживая сосуды малого круга в ответ на недостаточное поступление кислорода. Большая осторожность требуется при назначении натрия нитропруссида больным почечной недостаточностью. Скорость инфузии и доза натрия нитропруссида не должны превышать способность организма удалять цианиды и тиоцианаты.

АНТАГОНИСТЫ РЕЦЕПТОРОВ ЭНДОТЕЛИНА

Название «эндотелии» носят четыре различных вещества эндотелиального происхождения. Они имеют строение бициклических полипептидов, состоят из 21 аминокислоты с двумя дисульфидными связями, отличаются вариациями аминокислотной последовательности. По химической структуре эндотелины близки сарафотоксину — яду египетской змеи Atractaspis engaddesis. Эндотелин-1 в основном присутствует в сердечно-сосудистой системе, эндотелин-2 — в почках, эндотелин-3 — в ЦНС, эндотелин-4 — в кишечнике.

Эндотелин-1 образуется в результате протеолиза «большого эндотелина», состоящего из 38 аминокислот. Эту реакцию катализирует эндотелинпревращающий фермент из группы мембраносвязанных металлопротеиназ.

Эффекты эндотелинов реализуются в результате воздействия на специфические рецепторы А и В (ЕТ_А ЕТ_В), ассоциированные с G-белками. Рецепторы ЕТ_А, активируя фосфолипазу С, повышают образование вторичных мессенджеров — диацилглицерола и инозитолтрифосфата. Их максимальная экспрессия регистрируется в артериях (гладкие мышцы, атеросклеротические бляшки), сердце и почках, аффинитет к эндотелинам-1 и 2 в 100 раз больше, чем к эндотелину-3, активация вызывает сужение сосудов и усиление пролиферации гладких мышц.

Рецепторы ЕТ_В локализованы на эндотелии, макрофагах и гладких мышцах, обладают равным аффинитетом ко всем типам эндотелина, повышают освобождение окиси азота и простациклина из эндотелия, подавляют апоптоз. Окись азота активирует гуанилатциклазу с увеличением продукции цГМФ. В итоге рецепторы ЕТ_В расширяют сосуды.

Многообразные эффекты эндотелинов обусловлены спецификой рецепторной организации сосудистых регионов и образованием в сосудах различных вторичных мессенджеров, обладающих противоположными функциями. В физиологических условиях эндотелин-1, взаимодействуя с рецепторами ЕТ_В, расширяет сосуды; в условиях патологии, когда его уровень в крови значительно возрастает, преимущественно активирует рецепторы ЕТ_А, что сопровождается сужением сосудов, включая коронарные артерии. Эндотелины усиливают сердечные сокращения, способствуют гипертрофии миокарда, повышают в сосудах продукцию цитокинов, факторов роста, фибронектина и внеклеточного матрикса, стимулируют адгезию нейтрофилов и агрегацию тромбоцитов. Кроме того, они вызывают спазм бронхов, гипертрофию предстательной железы, регулируют эмбриональное развитие и процессы канцерогенеза. Липопротеины низкой плотности повышают секрецию эндотелина-1, напротив, липопротеины высокой плотности ее тормозят.

Эндотелины участвуют в патогенезе стенокардии, острого инфаркта миокарда, аритмий, легочной и системной артериальной гипертензии, атеросклероза сосудов, рестеноза после операции ангиопластики, гломерулонефрита, субарахноидальной геморрагии, сахарного диабета. Эндотелины рассматривают как маркеры и предикторы тяжести и исхода этих патологических состояний.

В настоящее время на различных стадиях доклинических и клинических испытаний находятся несколько селективных (атрасентан, дарусентан) и неселективных (босентан, тезосентан, энрасентан) антагонистов рецепторов эндотелина. В эксперименте и клинике эти препараты снижают АД и протеинурию, вызывают регресс гипертрофии и ремоделирования левого желудочка. При тяжелой застойной сердечной недостаточности увеличивают сердечный выброс, нормализуют системное и легочное сосудистое сопротивление, хотя не уменьшают летальность. Следует учитывать, что на ранних стадиях сердечной недостаточности эндотелин-1 при участии рецепторов ЕТ_А поддерживает сократительную функцию миокарда. Для клинической практики рекомендован только неселективный антагонист БОСЕНТАН как средство терапии легочной гипертензии.

Босентан и другие антагонисты рецепторов эндотелина могут вызывать тахикардию, головную боль, гиперемию и отек лица, тошноту, рвоту, диарею. Опасным побочным эффектом является поражение печени — от бессимптомного роста активности аминотрансфераз до острого гепатита. Антагонисты рецепторов эндотелина противопоказаны при беременности, так как могут вызывать у плода краниофациальную мальформацию.

Лекция 47

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА РЕНИН-АНГИОТЕНЗИНОВУЮ СИСТЕМУ

Ренин-ангиотензиновая система (РАС) играет важную роль в регуляции АД, сердечной деятельности, водно-электролитного баланса. Ее активность возрастает при артериальной гипертензии, хронической сердечной недостаточности и диабетической нефропатии. При остром инфаркте миокарда активность РАС повышается уже в первые сутки, при осложненном течении инфаркта чрезмерная активация РАС сохраняется длительно после выписки больного из стационара. Высокая активность ренина и повышенное содержание ангиотензина II в крови являются показателями неблагоприятного прогноза у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями.

Для фармакологической блокады РАС используют ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента и непептидные антагонисты рецепторов ангиотензина II.

ИНГИБИТОРЫ АНГИОТЕНЗИНПРЕВРАЩАЮЩЕГО ФЕРМЕНТА

Ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (ИАПФ) подавляют ключевой фермент РАС, связывая ионы цинка в его активном центре. ИАПФ блокируют прессорные механизмы и активируют депрессорые механизмы регуляции АД.

Как известно, первая реакция в каскаде образования ангиотензина II — превращение ангиотензиногена в ангиотензин I при участии протеолитического фермента ренина (рис. 11).

Ренин был открыт в 1898 г. шведскими учеными. Студент-медик П. Бергман по заданию профессора Р. Тигерштедта изучал эффекты экстракта почек кролика. При введении этого экстракта другому кролику через 15 мин значительно повысилось АД. Спустя 30 лет П. Голдблатт установил, что действующим веществом экстракта почек является ренин.

Ренин представляет собой одноцепочечную аспартиловую протеазу с молекулярной массой 40 кДа и высокой субстратной специфичностью для ангиотензиногена. Он синтезируется в юкстагломерулярном аппарате почек (ренинпродуцирующий сегмент приносящей артериолы и плотное пятно). Освобождение ренина из гранул происходит в ответ на снижение АД в приносящих артериолах, стимуляцию β-адренорецепторов и уменьшение содержания ионов натрия и хлора в клубочковом фильтрате. Секрецию ренина тормозят ангиотензин II и натрийуретические пептиды. Специфическими ингибиторами ренина являются новые лекарственные средства — занкирен, ремикирен, ципрокирен, эналкирен, обладающие высокой гипотензивной активностью. Колебания АД в течение суток (ночное снижение и повышение в утренние часы) совпадают с динамикой активности ренина в крови.

Ангиотензиноген — гликопротеин (₂-глобулин) с молекулярной массой 60 кДа, состоящий из 14 аминокислотныхостатков.Образуетсяв печени.Под влиянием ренина от ангиотензиногена отщепляется декапептид ангиотензин I.

Ангиотензинпревращающий фермент (АПФ, дипептидилкарбоксипептидаза; молекулярная масса 140 — 170 кДа) является трансмембранной эндопептидазой эндотелия сосудов и секретируется этими клетками в растворимой форме в кровь и ткани.

АПФ катализирует ряд биохимических реакций:

• образование октапептида ангаотензина II из ангиотензина I (отщепляет от последнего карбоксильный дипептид);

• инактивацию брадикинина (АПФ, участвующий в этой реакции, получил название кининаза II);

• инактивацию энкефалинов, β-эндорфина, субстанции Р, АКТГ, рилизинг-фактора лютеинизирующего гормона, β-цепи инсулина.

Ангиотензин II имеет период полуэлиминации 12мин. При участии аминопептидазон последовательно трансформируется в ангиотензин III и ангиотензин IV. Эти вещества подобно ангиотензину II вызывают спазм сосудов и стимулируют секрецию альдостерона. В головном мозге пролиловая и нейтральная эндопептидазы преобразуют ангиотензины I и II в ангиотензин- (1 — 7).

В регуляции функций участвуют плазменная (циркулирующая) и тканевая (локальная) РАС. Только 10% ангиотензина II образуется в плазме крови, 90% имеет тканевое происхождение или поступает в ткани в результате захвата из крови. Плазменная РАС способна к моментальной активации и оказывает кратковременное воздействие на организм. Она играет роль «скорой помощи» при кровотечении, падении АД, остром инфаркте миокарда. Тканевая РАС находится в легких, сердце, почках, головном мозге и надпочечниках (из этих органов выделены ангиотензиноген, ренин, АПФ, ангиотензины I и II). Активность тканевой РАС нарастает постепенно, что приводит к длительным и часто необратимым изменениям функции и структуры органов.

РАС головного мозга регулирует мозговое и периферическое кровообращение, психические функции, питьевой и пищевой инстинкты.

Ангиотензин II оказывает действие на специфические АТ-рецепторы. АТ₁-рецепторы (АТ_1А, АТ_1В) локализованы в сердечно-сосудистой системе и органах, регулирующих ее деятельность, — сердце, артериях, почках, надпочечниках, гипофизе, нервной системе. АТ₁-рецепторы, активируя посредством G-белков фосфолипазу С мембран, участвуют в образовании вторичных мессенджеров — диацилглицерола и инозитолтрифосфата. Диацилглицерол повышает активность протеинкиназы С, инозитолтрифосфат стимулирует освобождение ионов кальция из внутриклеточных депо. Кроме того АТ₁-рецепторы активируют фосфолипазу А₂, увеличивают проницаемость кальциевых каналов, ингибируют аденилатциклазу. Эффекты стимуляции АТ₁-рецепторов представлены в табл. 70.

АТ₂-рецепторы расширяют сосуды, улучшают почечный кровоток и фильтрацию, оказывают натрийуретическое действие, тормозят пролиферацию и миграцию эндотелия, гладких мышц и мезангиальных клеток, снижают гипертрофию кардиомиоцитов, образование межклеточного матрикса, ингибируют коллагеназу. У здоровых взрослых людей соотношение АТ₁/АТ₂-рецепторов составляет 1:2. В клетках плода АТ₂-рецепторов значительно больше, чем в клетках взрослых людей. Возможно, АТ₂-рецепторы необходимы для роста и дифференцировки клеток в периоде эмбрионального развития. АТ₂-рецепторы участвуют в апоптозе (запрограммированная гибель клеток). Их активность возрастает в поврежденных тканях, например, в зонах ишемии миокарда. При блокаде АТ₁-рецепторов происходит активация АТ₂-рецепторов, что может быть полезным при лечении артериальной гипертензии.

АТ₃-рецепторы локализованы в нейронах головного мозга, функция их неизвестна. АТ₄-рецепторы, избирательно взаимодействующие с ангиотензином IV, располагаются в сердце, почках и головном мозге. В почках они регулируют кровоток и функции канальцев, в головном мозге участвуют в познавательной деятельности.

Таблица 70. Эффекты антотензина II, возникающие при возбуждении АТ₁-pe-цепторов

Нежелательные эффекты плазменной РАС следующие:

• сужение артерий и вен (повышение АД, преднагрузки и постнагрузки на сердце);

• учащение сердечных сокращений, аритмия;

• ухудшение коронарного кровотока;

• задержка в организме ионов натрия и воды, гипокалиемия.

Гиперактивность тканевой РАС сопровождается расстройством функции и структуры сердечно-сосудистой системы и почек, возникают следующие нарушения:

• гипертрофия мышечных волокон сердца (в результате активации протоонкогенов, воздействия катехоламинов, ионов кальция и эндотелина-1);

• пролиферация фибробластов и синтез коллагена в миокарде (повышается синтез фактора роста фибробластов);

• иперплазия и гипертрофия гладких мышц сосудов (прекапиллярные сфинктеры);

• клубочковая гипертензия и гиперфильтрация с последующей гибелью клубочков, пролиферация мезангиальных клеток;

• прогрессирование атеросклероза (усиливаются окислительный стресс, местные воспалительные реакции, рост и миграция гладкомышечных клеток в интиму сосудов, происходят инфильтрация интимы моноцитами/макрофагами, аккумуляция в них модифицированных ангиотензином II липопротеинов низкой плотности, увеличивается нестабильность атеросклеротических бляшек).

Первым ИАПФ, использованным в клинике (с 1971 г.), был тепротид — полипептид, выделенный из яда бразильской змеи жарараки. Тепротид проявил высокую терапевтическую эффективность при артериальной гипертензии, но был пригоден только для введения в вену, действовал кратковременно и вызывал многочисленные побочные эффекты.

В 1975 г. М. Ondetti, В. Rubin и D.W. Cushman в лаборатории фирмы Squibb создали КАПТОПРИЛ — синтетический ИАПФ для приема внутрь. С 1991 г. каптоприл производится в России под названием капотен. Первое сообщение о препарате второй генерации, получившем название ЭНАЛАПРИЛ, было опубликовано в журнале «.Nature» в 1980 г. сотрудниками фирмы Merck Sharp & Dohme. Выпускают комбинированные препараты КАПОЗИД (каптоприл + гидрохлортиазид), КО-РЕНИТЕК (эналаприл + гидрохлортиазид), НОЛИПРЕЛ (периндоприл + индапамид) и др.

В настоящее время в медицинской практике используют около 20 ИАПФ (табл. 71).

ИАПФ, блокируя продукцию ангиотензина II, уменьшают секрецию норадреналина, адреналина, вазопрессина (антидиуретический гормон) и альдостерона; как ингибиторы кининазы II задерживают инактивацию брадикинина. Они также препятствуют протеолизу предсердного натрийуретического пептида, снижают образование фактора некроза опухоли-.

Таким образом, сосудорасширяющее действие ИАПФ обусловлено снижением в организме количества ангиотензина II, норадреналина, адреналина, вазопрессина, альдостерона и накоплением брадикинина и натрийуретического пептида. Брадикинин, активируя В₂-рецепторы эндотелия, повышает освобождение простагландина Е₂, простациклина, окиси азота (NО), эндотелиального гиперполяризующего фактора.

Фармакологические эффекты ИАПФ развиваются как результат торможения плазменной и тканевой РАС²².