Характеристика липопротеинов

Липиды не растворимы в воде и транспортируются в крови в составе липопротеинов (табл. 74).

В сферических частицах липопротеинов неполярные липиды — эфиры холестерина и триглицериды образуют гидрофобное ядро, полярные липиды — холестерин и фосфолипиды совместно с амфипатическими белками — аполипопротеинами располагаются в гидрофильном поверхностном слое. Аполипопротеины придают липопротеинам стабильность, выполняют функцию лигандов клеточных рецепторов, определяют метаболическую судьбу липопротеинов.

Липопротеины участвуют в транспорте липидов пищи (экзогенный путь) и липидов, синтезированных в организме (эндогенный путь).

Экзогенный путь — всасывание липидов пищи в тонком кишечнике с помощью хиломикронов. Они образуются в энтероцитах, состоят из пищевых триглицеридов в комплексе с фосфолипидами и аполипопротеином В-48, поступают в кровоток через лимфатический грудной проток. После секреции хиломикроны получают аполипопротеины А-I, A-II, A-IV, С-II/С-III и Е. В крови триглицериды хиломикронов подвергаются липолизу под влиянием фермента эндотелия сосудов — липопротеидлипазы. Хиломикроны с истощенным содержанием триглицеридов становятся остатками хиломикронов (ремнанты). Эти остатки захватываются гепатоцитами при участии рецепторов апо В/Е.

Эндогенная система включает липопротеины очень низкой плотности (ЛПОНП), липопротеины промежуточной плотности, липопротеины низкой плотности (ЛПНП) и липопротеины высокой плотности (ЛПВП).

ЛПОНП синтезируются в печени. Они обогащены триглицеридами, содержат холестерин и аполипопротеины. Для секреции ЛПОНП из гепатоцитов в кровь необходим апо В-100, затем в крови присоединяются апо Е и апо С-II/С-III. Триглицериды ЛПОНП гидролизуются эндотелиальной липопротеидлипазой (ее активатор — апо С-II). Жирные кислоты триглицеридов используются для ресинтеза жира в жировой ткани или окисляются в скелетных мышцах. Часть ЛПОНП превращается в ЛПНП через стадию липопротеинов промежуточной плотности.

Таблица 74. Классы липопротеинов

Примечание. ЛПОНП — липопротеины очень низкой плотности, ЛПНП — липопротеины низкой плотности, ЛПВП — липопротеины высокой плотности.

ЛПНП, состоящие из эфиров холестерина и аполипопротеина В-100, являются основным переносчиком эндогенного холестерина от печени к периферическим тканям (транспортируют 60 — 70 % общего холестерина плазмы). Их период полуэлиминации составляет 2,5 дня. Открыты два основных пути метаболизма ЛПНП. Первый путь осуществляется при участии аполипопротеина В-100, который обеспечивает распознавание, связывание и удаление около 75 % частиц ЛПНП из циркуляции с помощью рецепторов апо В/Е печени, надпочечников, гладких мышц и фибробластов. В клетках ЛПНП освобождают свободный холестерин, снижающий экспрессию генов рецепторов ЛПНП.

Больные семейной гомозиготной гиперхолестеринемией, у которых отсутствуют рецепторы апо В/Е, не реагируют на диетические и лекарственные воздействия, направленные на снижение концентрации холестерина. За это открытие американские ученые Майкл Стюарт Браун и Джозеф Леонард Голдстайн в 1985 г. были удостоены Нобелевской премии.

Альтернативный путь метаболизма ЛПНП — перекисное окисление. Перекисно-модифицированные ЛПНП плохо распознаются рецепторами апо В/Е, но быстро распознаются и захватываются скэвенджер-рецепторами макрофагов (англ. scavenger — мусорщик). Этот путь метаболизма не подавляется при избытке внутриклеточного холестерина.

Атерогенность ЛПНП зависит от размера частиц. Мелкие плотные частицы (фенотип В) отличаются высокой атерогенностью за счет избытка сиаловой кислоты, связывающейся с пептидогликанами сосудистой стенки. Такие ЛПНП слабо взаимодействуют с рецепторами апо В/Е, имеют длительный период полуэлиминации, стимулируют синтез тромбоксанов, в значительной степени подвержены перекисному окислению. Крупные и плавучие частицы ЛПНП (фенотип А) менее способны вызывать атеросклероз.

ЛПВП образуются в печени и кишечнике в виде незрелых дисковидных частиц. Они содержат ядро из эфиров холестерина и фосфолипидный диск с аполипопротеинами А-I и А-II. Фермент плазмы крови лецитин-холестерин ацилтрансфераза этерифицирует холестерин и направляет его в ядро ЛПВП, освобождая на поверхности частиц место для новых молекул липида. По мере накопления эфиров холестерина дисковидные частицы ЛПВП превращаются в сферические.

ЛПВП переносят холестерин из периферических тканей и из других липопротеинов в печень для последующего катаболизма. Захват холестерина происходит при участии рецепторов апо А и скэвенджер-рецепторов. ЛПВП защищают ЛПНП от перекисного окисления, тормозят их захват макрофагами стенки артерий.

Липопротеин (а) состоит из одной частицы ЛПНП и молекулы гликопротеина — апо (а). Последний представляет собой мутантную форму плазминогена.

Таким образом, липопротеины крови можно разделить на три группы в зависимости от атерогенных свойств:

• атерогенные липопротеины — остатки хиломикронов, липопротеины промежуточной плотности, ЛПНП и липопротеин (а);

• неатерогенные липопротеины — хиломикроны и ЛПОНП;

• антиатерогенные липопротеины — ЛПВП.

В ЛПОНП находится 10 — 15% холестерина сыворотки крови, в ЛПНП — 60 — 70 %, в ЛПВП — 20 — 30 %. Уровень холестерина в ЛПНП оценивают как более надежный показатель риска ишемической болезни сердца, чем содержание общего холестерина в крови. Напротив, повышение холестерина в ЛПВП на 1 мг/дл уменьшает риск развития ишемической болезни сердца на 2 — 3 %. Если содержание холестерина ЛПВП

составляет 60 мг/дл и выше, атерогенный эффект других фракций липопротеинов нейтрализуется.

Гиперлипидемии классифицируют на первичные, или генетически обусловленные, и вторичные (табл. 75, 76).

Ключевое звено в развитии атеросклеротической фиброзной бляшки — накопление пенистых макрофагов, переполненных холестерином. Источником холестерина являются модифицированные ЛПНП. Структура этих липопротеинов нарушается в результате перекисного окисления или связывания с аутоантителами. Гибель пенистых макрофагов сопровождается излиянием холестерина и оксистеринов в интиму артерий. Затем возникает пролиферация эндотелия, лимфоцитов, макрофагов, гладких мышц и фибробластов, направленная на изоляцию холестериновых очагов. В атерогенезе участвуют цитокины, факторы роста и молекулы адгезии — интерлейкины-1, 2,6 и 8, фактор некроза опухоли-, интерферон γ, гранулоцитарно-моноцитарный и моноцитарный колониестимулирующие факторы, эндотелиальный и тромбоцитарный факторы роста, фактор роста фибробластов, эндотелии-1, моноцитарный хемоаттрактантный белок-1. При разрыве покрышки атеросклеротической бляшки развивается пристеночный или окклюзирующий тромбоз.

Цель современной гиполипидемической терапии — нормализация повышенного уровня атерогенного холестерина ЛПНП, коррекция гипертриглицеридемии и увеличение содержания холестерина в антиатерогенных ЛПВП (табл. 77). Применяют следующие классы гиполипидемических средств:

• статины — ингибиторы редуктазы 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзима А;

• секвестранты желчных кислот;

• никотиновую кислоту;

• фибраты.

Данные фундаментальных фармакологических исследований последних лет обозначили интересные перспективы в лечении пациентов с нарушениями обмена липидов. Открыты ингибиторы белка, переносящего эфиры холестерина в гепатоциты, активаторы холестерин-7-гидроксилазы, катализирующей синтез желчных кислот. Выбор гиполипидемических средств при различных типах гиперлипидемии представлен в табл. 78.

Таблица 75. Первичные (семейные) гаперлипидемии

Примечание к табл. 75 и 76: ↑ — повышение, ↓ — снижение, АД — аутосомно-доминантный, АР — аутосомно-рецессивный, ТГ — триглицериды, ХС — холестерин, ЛПОНП — липопротеины очень низкой плотности, ЛПНП — липопротеины низкой плотности, ЛПВП — липопротеины высокой плотности; липопротеин X — аномальный липопротеин, обогащенный холестерином.

Таблица 76. Вторичные (приобретенные) гиперхолестеринемии

Таблица 77. Влияние гиполипидемических средств на содержание липидов и липопротеинов в плазме крови

Примечание. ↑ — повышение, ↓ — снижение, 0 — отсутствие изменений, ЛПОНП — липопротеины очень низкой плотности, ЛППП — липопротеины промежуточной плотности, ЛПНП — липопротеины низкой плотности, ЛПВП — липопротеины высокой плотности

Наряду с гиперлипидемией фактором риска атеросклероза является высокий уровень в крови гомоцистеина — серосодержащей аминокислоты, продукта деметилирования метионина. Гомоцистеин усиливает перекисное окисление липопротеинов низкой плотности, снижает активность фермента антиперекисной защиты глутатионпероксидазы, тормозит эндотелиальную продукцию окиси азота и простациклина, вызывает пролиферацию гладких мышц сосудов, стимулирует агрегацию тромбоцитов и свертывание крови. Для коррекции гипергомоцистеинемии применяют кислоту фолиевую, витамины В₁₂ и В₆. Витамин В₁₂ является кофактором метионинсинтетазы, витамин В₆ как кофактор цистионин-β-синтетазы способствует превращению гомоцистеина в цистеин, экскретируемый с мочой.

Таблица 78. Выбор гиполипидемических средств в зависимости от типа гиперлипидемии

Примечание.¹ — эндурацин представляет собой препарат кислоты никотиновой длительного действия; ² — при комбинации фибратов и статинов повышается риск миопатии и рабдомиолиза; ³ — при комбинации фибратов и эндурацина возрастает гепатотоксичность;⁴ — при комбинации статинов и эндурацина создается риск миопатии и печеночной недостаточности.