Этимизол

Этимизол, созданный выдающимся отечественным фармакологом акад. С. В. Аничковым, представляет собой молекулу кофеина с разомкнутым пиримидиновым кольцом. Он обладает уникальными свойствами — сочетает седативное влияние на кору больших полушарий с мягким тонизирующим действием на дыхательный центр без последующего истощения его функции.

Этимизол улучшает долгосрочную память и настроение, не тонизирует сосудодвигательный центр, редко провоцирует судороги, повышает секрецию гипоталамусом кортикотропин-рилизинг-гормона. Ослабляет синдром отмены глюкокортикоидов, нормализует синтез сурфактанта в легких. Подавляет аллергические реакции, так как стимулирует секрецию глюкокортикоидов и вызывает накопление цАМФ (ингибирует фосфодиэстеразу). Активирует синтез белка, процессы регенерации, в том числе в слизистой оболочке желудка при язвенной болезни.

Показания к применению этмизола — дыхательные расстройства у новорожденных детей (профилактически вводят женщинам с преждевременно начавшимися родами), нарушение дыхания при инфекционных заболеваниях, посленаркозное угнетение ЦНС, синдром отмены глюкокортикоидов.

Этимизол хорошо переносится, лишь в редких случаях вызывает тошноту и другие симптомы диспепсии, головокружение, беспокойство, бессонницу. Противопоказан при психомоторном возбуждении.

СТРИХНИН

Стрихнин — алкалоид чилибухи (рвотный орех, Strychnos nux-vomica), произрастающей в Юго-восточной Азии; состоит из пиперазинового, пирролидинового и индольного колец. Наряду со стрихнином в чилибухе присутствует бруцин. Содержание обоих веществ составляет примерно 2,5%. В XVI в. стрихнин появился в Германии и был популярен как яд для крыс, в медицине его начали применять два века спустя. В настоящее время стрихнин имеет в основном токсикологическое значение.

Стрихнин возбуждает все отделы ЦНС, в наибольшей степени — спинной мозг. Он блокирует постсинаптические глициновые рецепторы в головном и спинном мозге как конкурентный антагонист тормозящего медиатора глицина. В спинном мозге глицин выделяется клетками Реншоу. Эти вставочные нейроны, получая возбуждающий сигнал от холинергических коллатералей мотонейронов, осуществляют реципрокное торможение. Блокада тормозящих синапсов, усиливая поток импульсов в различных афферентных путях, стимулирует рефлекторные ответы.

В терапевтических дозах стрихнин активирует рефлекторные реакции спинного мозга, увеличивает мышечный тонус и двигательные функции, улучшает деятельность тазовых органов. Тонизирует дыхательный и сосудодвигательный центры продолговатого мозга; усиливает и уравновешивает процессы торможения и возбуждения в коре больших полушарий; повышает остроту зрения, слуха и других видов чувствительности (улучшает реагирование центральных звеньев анализаторов на слабые стимулы); поднимает общий жизненный тонус

и аппетит, увеличивает тонус гладких мышц, секреторную активность пищеварительных желез, половую потенцию.

Стрихнин, возбуждая центр блуждающего нерва, вызывает брадикардию и снижение атриовентрикулярной проводимости; суживает сосуды брюшной полости и кожи, повышает АД. При курсовом применении повышает устойчивость сердца к неблагоприятным воздействиям.

Стрихнин хорошо всасывается из кишечника и подкожной жировой клетчатки. Выводится с мочой в неизмененном виде (20%) и в виде окисленных метаболитов. Подвергается кумуляции.

Стрихнин вводят под кожу и в мышцы для терапии вялых параличей, парезов, ночного недержания мочи, импотенции и других нарушений функций тазовых органов после травмы, инсульта и полиомиелита. Его назначают также в комплексной терапии функциональной патологии анализаторов. Лечение стрихнином проводят только в стационаре.

В токсических дозах стрихнин полностью подавляет процессы торможения в спинном мозге, вызывает «разлитое» возбуждение в его сегментах и тонические судороги в ответ на любые афферентные сигналы. Одновременно сокращаются мышцы — сгибатели и разгибатели.

В картине отравления стрихнином различают досудорожную и судорожную стадии. В досудорожной стадии повышаются рефлекторная возбудимость спинного мозга и напряжение скелетной мускулатуры.

В тонические судороги последовательно вовлекаются мимические мышцы (сардоническая улыбка), жевательные мышцы (тризм), мышцы конечностей, межреберные мышцы и в последнюю очередь — диафрагма. У человека более сильными являются мышцы-разгибатели, поэтому при тетанусе (генерализованные тонические судороги) тело выгнуто дугой. Эта поза получила название опистотонус (греч. opisthen — назад, tonos — напряжение). При судорожном приступе прекращается дыхание, появляется сильная боль.

Остановка дыхания приводит к дефициту энергии в двигательных центрах ЦНС с последующим прекращением судорог и возобновлением дыхательных движений. В дальнейшем припадки становятся продолжительнее, а межприступный период короче. Смерть наступает после 2 — 5 приступов тетануса. Летальная доза стрихнина составляет для взрослых 50 — 100 мг.

Терапия отравления стрихнином направлена на прекращение судорог и поддержание дыхания. Больному создают полный сенсорный покой. Тетанус купируют с помощью ингаляционного наркоза, затем вводят в вену бензодиазепиновые транквилизаторы сибазон или феназепам. Они усиливают ГАМК-ергическое торможение, которое компенсирует дефицит глицинергического торможения (физиологический прямой неконкурентный антагонизм). После прекращения судорог промывают желудок с углем активированным и калия перманганатом.

Стрихнин противопоказан при склонности к судорожным состояниям, артериальной гипертензии, стенокардии, атеросклерозе, бронхиальной астме, остром и хроническом нефрите, гепатите, тиреотоксикозе, беременности.

Раздел V

ЛЕКАРСТВЕННЫЕ СРЕДСТВА, ВЛИЯЮЩИЕ НА СЕРДЕЧНО СОСУДИСТУЮ СИСТЕМУ

Лекция 36

СЕРДЕЧНЫЕ ГЛИКОЗИДЫ (ФАРМАКОДИНАМИКА И ФАРМАКОКИНЕТИКА)

Сердечные гликозиды (греч. Glykys — сладкий) — безазотистые соединения растительного происхождения, обладающие кардиотоническим действием на декомпенсированный миокард, применяются для лечения сердечной недостаточности.

Термином «хроническая сердечная недостаточность» обозначают группу различных по механизму развития патологических состояний, при которых сердце постепенно утрачивает способность обеспечивать адекватное кровоснабжение органов и тканей. Хронической сердечной недостаточностью страдают 0,5 — 2% населения, 10% людей пожилого и старческого возраста. Ежегодная заболеваемость достигает 300 случаев на 100 тыс. населения, число больных стремительно увеличивается каждый год. Это обусловлено ростом числа пожилых людей, лучшей выживаемостью больных острым инфарктом миокарда, созданием эффективных методов терапии. Летальность при хронической сердечной недостаточности составляет от 15 до 50% в зависимости от тяжести течения. Средняя продолжительность жизни после установления диагноза составляет 1,7 года у мужчин и 3,2 года у женщин. Затраты на лечение сердечной недостаточности достигают 1 — 2% суммы всех расходов здравоохранения.

Самая распространенная форма — сердечная недостаточность, обусловленная систолической дисфункцией левого желудочка. При этой патологии снижается сердечный выброс, возрастают преднагрузка, частота сердечных сокращений, объем циркулирующей крови, возникают артериальная вазоконстрикция, гипертрофия и ремоделирование миокарда. Для сердечной недостаточности характерен дисбаланс нейрогуморальных факторов: повышается секреция вазопрессина, норадреналина, адреналина, эндотелинов, ренина, цитокинов, уменьшается секреция окиси азота, простациклина и эндотелиального гиперполяризующего

фактора. В поддержании компенсированного состояния больных с начальными проявлениями сердечной недостаточности ключевое значение имеют натрийуретические пептиды. По мере прогрессирования заболевания их концентрация в крови увеличивается (преимущественно мозгового натрийуретического пептида), что рассматривают как неблагоприятный прогностический признак, указывающий на опасность острой сердечной недостаточности и фибрилляции предсердий.

Различают предсердный (28 аминокислот), мозговой (32 аминокислоты) и С-концевой натрийуретические пептиды (две формы — 53 и 22 аминокислоты)¹⁸. Общим лигандом циторецепторов служит 17-членная аминокислотная кольцевая структура, образованная дисульфидной связью между двумя остатками цистеина. В крови преобладает предсердный натрийуретический пептид, синтезируемый в кардиомиоцитах предсердий. Мозговой натрийуретический пептид, впервые выделенный из головного мозга морских свинок, продуцируется как в предсердиях, так и в желудочках. Стимулами к выделению этих натрийуретических пептидов служат механическое растяжение предсердий, повышение трансмурального предсердного давления, задержка ионов натрия в организме и действие гуморальных факторов — ангиотензина II, катехоламинов, глюкокортикоидов, эндотелина I, некоторых цитокинов. Основными местами образования С-концевого натрийуретического пептида являются нервная система, эндотелий и моноциты/макрофаги.

Натрийуретические пептиды взаимодействуют с циторецепторами трех типов. Рецепторы А и В ассоциированы с мембранной гуанилатциклазой и повышают синтез цГМФ. Рецептор С участвует в эндоцитозе пептидов для их последующего лизосомального гидролиза.

Предсердный и мозговой натрийуретические пептиды относятся к сердечным натрийуретическим пептидам и функционируют как двойная сердечная пептидная натрийуретическая система, поэтому в настоящее время их обозначают соответственно как типы А и В натрийуретических пептидов. Они вызывают следующие физиологические эффекты:

• улучшают кровоток в мозговом слое почек, фильтрацию, тормозят реабсорбцию воды, ионов натрия и хлора в собирательных трубочках нефронов;

• расслабляют гладкие мышцы артерий и вен, снижают АД за счет уменьшения симпатического тонуса;

• ослабляют секрецию вазопрессина, ренина, альдостерона и образование ангиотензина II;

• препятствуют гипертрофии и фиброзу левого желудочка;

• подавляют пролиферацию эндотелия, гладкомышечных клеток сосудов и мезангиальных клеток почечных клубочков;

• снижают внутриглазное давление, расслабляют гладкие мышцы бронхов и кишечника.

С-концевой натрийуретический пептид осуществляет локальную регуляцию органного кровотока.

Сердечные гликозиды получают из лекарственных растений — наперстянки пурпуровой (Западная Европа), наперстянки крупноцветной (Европейская часть России, Северный Кавказ, Урал), наперстянки шерстистой (Балканский п-ов, Молдавия, Приднестровье), желтушника раскидистого (Европейская часть России, Средняя Азия, Крым, Северный Кавказ), горицвета весеннего (средняя полоса и юг Европейской части России, Украина, Предкавказье, Средняя Азия, Сибирь), ландыша майского (Европейская часть России, Кавказ), строфанта Комбе (древовидная лиана Восточной Африки), морского лука (Средиземноморье).

Лечебные свойства растений, содержащих сердечные гликозиды, были известны в Древнем Египте. За 1600 лет до н.э. морской лук использовали вследствие его раздражающих свойств как рвотное, слабительное, противовоспалительное и мочегонное средство.

Применение сердечных гликозидов в научной медицине началось в конце XVIII в. В 1785 г. вышла в свет монография английского врача Уильяма Уитеринга (1741 — 1799) «Сообщение о наперстянке и некоторых лечебных сторонах ее действия: заметки из практики при лечении отеков и некоторых других заболеваний». Уитеринг провел анализ историй болезни 163 пациентов. Все они страдали «водянкой» и получали с лечебной целью порошок или настой листьев наперстянки пурпуровой. Уитеринг впервые описал правила сбора растений и приготовления лекарственных форм; указал дозу порошка листьев наперстянки (0,12 — 0,36 г два раза вдень) и схему применения («назначать до появления признаков интоксикации, а затем отменять на некоторое время»). В книге также перечислены симптомы интоксикации (рвота, возбуждение, нарушение цветового зрения, недержание мочи, брадикардия, судороги), поставлен вопрос о необходимости индивидуального лечения. Уитеринг установил, что наперстяйка усиливает сердечные сокращения, а ее мочегонный эффект при «водянке» является вторичным. Сведения о лечебном действии листьев наперстянки Уитеринг почерпнул из списка трав, которые применяла знахарка из графства Шропшир. В1875 г. Освальд Шмидеберг выделил гликозид наперстянки — дигитоксин.

В России изучение наперстянки как сердечного средства начато в 1785 г. хирургом С. А. Рейхом.

Освоение географических ареалов растительного мира способствовало открытию новых гликозидсодержащих растений. В 1865 г. Д. Ливингстон и Д. Кирк описали брадикардическое действие африканского стрельного яда из семян строфанта гладкого. Кирк обратил внимание на изменение работы своего сердца каждый раз, когда чистил зубы зубной щеткой, лежавшей в сумке рядом с образцами яда из строфанта.

В этом же году профессор Петербургской медико-хирургической академии Евгений Венцеславович Пеликан представил доказательства специфического действия на сердце строфанта, а год спустя — олеандра. В 1885 — 1890 гг. английский ученый Томас Фрезер выделил строфантин.

В конце XIX в. крупнейшим центром изучения сердечных гликозидов стала клиника СП. Боткина, в которой экспериментальную лабораторию возглавлял И.П. Павлов. Ученики СП. Боткина и И.П. Павлова установили благоприятное влияние на кровообращение горицвета (Н. А. Бубнов), морозника (Н. Я. Чистович), кендыря (Д. А. Соколов).

В1896 г. основатель кафедры фармакологии Томского университета П. В. Буржинский открыл, что гликозид периплоцин, выделенный химиком Э. А. Леманом из корня обвойника греческого, действует на сердце подобно гликозидам наперстянки, описал переходную и токсическую фазы интоксикации сердечными гликозидами.

В растениях присутствуют первичные (генуинные) сердечные гликозиды. В процессе сушки и хранения растений от сердечных гликозидов отщепляется одна молекула глюкозы, при этом образуются вторичные сердечные гликозиды. В медицинской практике применяют первичные и вторичные сердечные гликозиды.

Молекулы сердечных гликозидов состоят из двух частей — сахаристой (гликона) и несахаристой (агликона), соединенных эфирной связью.

Гликоны влияют на фармакокинетику сердечных гликозидов. Они представлены сахарами, широко распространенными в природе, — D-глюкозой, D-фруктозой, D-ксилозой, L-рамнозой, а также сахарами, входящими в состав только сердечных гликозидов, — D-дигитоксозой, D-цимарозой, D-олеандрозой. Сердечные гликозиды со специфическими сахарами медленнее подвергаются биотрансформации в печени и действуют длительнее. У гликозидов наперстянок крупноцветной, шерстистой и олеандра к сахарам присоединены остатки уксусной кислоты.

Агликоны являются носителями биологической активности, но также влияют на фармакокинетику сердечных гликозидов. Они имеют стероидную структуру с цис-конфигурацией колец (циклопентанпергидрофенантрен). Метильные и альдегидные группы в стероидном кольце повышают кардиотоническое действие.

Важное значение для фармакодинамики сердечных гликозидов имеет ненасыщенное лактоновое кольцо, присоединенное в положении С₁₇ стероидного ядра. Сердечные гликозиды с пятичленным лактоновым кольцом получили название карденолиды. Вещества, включающие шестичленное лактоновое кольцо, относят к классу буфадиенолидов. Карденолидами являются большинство сердечных гликозидов. Буфадиенолиды обнаружены в морском луке, морознике и секрете кожных желез жаб (Bufo). Животные в эволюции стали синтезировать сердечные гликозиды как средства защиты от хищников.

Количество гидроксилов в агликонах определяет их полярность и, соответственно, растворимость в липидах и воде.

Химический состав гликозидов наперстянки, желтушника, горицвета, ландыша и строфанта представлен на схеме: