Особенности действия, применение, фармакокинетика и побочные эффекты

Характеристика транквилизаторов приведена в табл. 48.

Седативные транквилизаторы (ХЛОЗЕПИД, СИБАЗОН, АЛПРАЗОЛАМ, ФЕНАЗЕПАМ), обладая быстрым и надежным эффектом, создают наибольший душевный комфорт при тяжелом невротическом состоянии, однако снижают скорость и точность психических реакций, умственную работоспособность, тонкую координацию движений. Амнестическое действие седативных транквилизаторов, обусловленное снижением выделения вазопрессина, окситоцина и АКТГ, направлено на ослабление негативных воспоминаний, вызывающих тревогу и депрессию.

Дневные, или анксиоселективные транквилизаторы, стресспротекторы (МЕЗАПАМ, ТОФИ3ОПАМ, МЕБИКАР) оказывают противотревожное действие с активирующим компонентом, характеризуются слабым седативным, противосудорожным и миорелаксирующим влиянием. Они не нарушают умственную и психическую работоспособность, внимание, память, психомоторные реакции. Название анксиоселективные транквилизаторы подчеркивает избирательное влияние на синдромы страха и тревоги.

Транквилизатор нового типа, производное азопирона БУСПИРОН — агонист рецепторов серотонина 5-НТ_1А, не взаимодействует с ГАМК-бензодиазепиновым комплексом. При действии буспирона на серотониновые ауторецепторы снижается функциональная активность серотонинергических нейронов ядер шва и лимбической системы, что сопровождается противотревожным эффектом. Кроме того, буспирон проявляет свойства агониста-антагониста D₂-ауторецепторов дофаминергических нейронов и постсинаптических D₂-рецепторов. Такой эффект находит выражение в ускорении синтеза, освобождения и метаболического оборота дофамина в полосатом теле. Буспирон через неделю курсового применения снижает симптомы тревоги как психотического, так и невротического уровней, не оказывает седативное действие и не вызывает лекарственную зависимость. Является препаратом выбора при обсессивнокомпульсивных расстройствах.

Транквилизаторы хорошо всасываются при приеме внутрь, хотя их липофильность может отличаться в 50 раз. Участвуют в энтерогепатической циркуляции. Связь с белками крови составляет 70 — 99 %. Препараты создают в спинномозговой жидкости такую же концентрацию, как в крови, хорошо проникают через плаценту и в грудное молоко. Биотрансформация бензодиазепиновых транквилизаторов сопровождается продукцией активных метаболитов с длительным периодом полуэлиминации.

Хлозепид, сибазон и пролекарство клоразепат подвергаются N-деметилированию. Их общий метаболит — нордазепам. Затем нордазепам медленно, в течение 40 — 50 ч, окисляется с образованием активного вещества оксазепама (используется как снотворное средство). Эстазолам окисляется в 3-гидроксипроизводное. Алпразолам присоединяет гидроксил к метильной группе в кольце триазола. На последнем этапе оксазепам, 3-гидроксиэстазолам, -гидроксипроизводные, а также темазепам и лоразепам инактивируются в реакции глюкуронирования (см. схему).

Примечание. Жирным шрифтом выделены вещества, применяемые в качестве транквилизаторов и снотворных средств. Периоды полуэлиминации: К — короткий, Т_1/2 < 6 ч, С — средний, Т_1/2 = 6 — 24 ч, Д — длительный, Т_1/2 > 24 ч.

Терапевтический эффект большинства транквилизаторов наступает через 2 — 4 ч после приема внутрь и введения в мышцы и продолжается различное время в зависимости от периода полуэлиминации.

Показания к назначению транквилизаторов следующие:

• ситуационные тревожные состояния (пугающая медицинская или стоматологическая процедура, болезнь в семье или другая трагедия);

• пограничные состояния (невроз, истерия, обсессии, фобии, ипохондрия, телесные сенсации типа анестезии или гиперестезии);

• психопатологические расстройства (паническая атака, агорафобия, посттравматический стресс);

• приступы сильной тревоги при шизофрении, деперсонализации, тревожно-депрессивном синдроме, назначении высоких доз антидепрессантов с психостимулирующим эффектом;

• терапевтические заболевания с психоэмоциональными нарушениями (стенокардия, инфаркт миокарда, артериальная гипертензия, язвенная болезнь, бронхиальная астма, климактерический синдром).

Таблица 48. Транквилизаторы

Седативные транквилизаторы нашли применение для терапии бессонницы, спастичности скелетных мышц, купирования эпилептического статуса и судорог другого происхождения, абстинентного синдрома, премедикации, потенцированного наркоза, атаралгезии. Дневные транквилизаторы используют при неврозе с явлениями тревоги, апатии и пониженной активности, а также при стрессе у здоровых людей.

Употребление транквилизаторов вышло из-под контроля врачей и приняло угрожающие размеры, мотивированные не столько медицинскими, сколько социальными причинами. Депрессия, утрата способности к физиологической адаптации, психологическая зависимость, бессонница, пристрастие — цена, которую платит человек за увлечение транквилизаторами. Препараты этой группы не относятся к средствам домашней аптечки и должны назначаться врачом по строгим показаниям с учетом анализа индивидуального психического статуса.

Длительный прием транквилизаторов, особенно седативной группы, сопровождается появлением побочных эффектов. Возникают утомляемость, сонливость, головокружение, головная боль, нарушение концентрации внимания и координации движений, мышечная слабость, антероградная амнезия, расстройство аккомодации, повышение внутриглазного давления, обструктивное апноэ во сне, снижение аппетита, тошнота, диарея, желтуха, половые дисфункции. Описана парадоксальная реакция на транквилизаторы — повышенная возбудимость, агрессия, бессонница, галлюцинации, тремор, амнезия. Она чаще регистрируется у людей пожилого возраста и лиц, страдающих алкоголизмом.

Многие транквилизаторы обладают тератогенным эффектом — вызывают расщелины губы, неба, угнетение дыхания и артериальную гипотензию у плода.

Транквилизаторы отличаются большой широтой терапевтического действия и подобно снотворным средствам группы бензодиазепина редко вызывают острое отравление с летальным исходом. Клиника и терапия острого отравления производными бензодиазепина описана в лекции 22.

При применении транквилизаторов в течение 6 мес. появляется серьезная опасность психической и физической зависимости, развивается привыкание. Наркомания характеризуется стремлением к приему не определенного средства, а любого препарата группы транквилизаторов, дозы транквилизатора не превосходят обычные терапевтические дозы, сохраняется возможность приема препарата «по необходимости», отсутствуют выраженные поведенческие и социальные последствия.

Зависимость от транквилизаторов чаще возникает у людей, у которых предстоящая отмена препарата вызывает опасения ухудшения состояния, страх приводит к появлению соматических симптомов тревоги, транквилизаторы представляются как единственный путь контроля вегетативного возбуждения, другие стратегии преодоления стресса отсутствуют, структура личности сфокусирована на телесных симптомах. В этой группе лиц отмена транквилизатора сопровождается абстинентным синдромом вследствие гипофункции ГАМК-ергической системы. В легких случаях его симптомы — раздражительность, тревога, психомоторное возбуждение, бессонница, кошмарные сновидения, головокружение, снижение аппетита. В тяжелых случаях, как правило, связанных с отменой средств короткого действия, возникают повышенная чувствительность к звукам и свету, бред, галлюцинации, паника, мышечное напряжение, тремор, судороги. Абстинентный синдром иногда трудно дифференцировать с возвратом невротического состояния. Транквилизаторы назначают короткими курсами по 7 — 10 дней, тем более, что тревога имеет волнообразное течение.

Транквилизаторы противопоказаны при миастении, глаукоме, дыхательной недостаточности, нарушениях дыхания во сне, беременности, грудном вскармливании, в детском возрасте. Тофизопам, кроме того, не применяют при психомоторном возбуждении, раздражительности, агрессивности.