Взаимодействие лекарственных средств с циторецепторами

Циторецепторы (греч. kytos — сосуд, клетка, лат. recipere — получать) созданы природой для эндогенных лигандов — гормонов, факторов роста, нейромедиаторов, аутакоидов. Они имеют структуру липопротеинов, гликопротеинов, металлопротеинов, нуклеопротеинов. Реакция рецепторов на ксенобиотики обусловлена низкой специфичностью взаимодействия. Как правило, ксенобиотики обладают такой же, как и биологически активные вещества организма, стереохимической композицией.

Концепция циторецепторов была предложена Паулем Эрлихом и Джоном Лэнгли в начале XX в. По мнению Эрлиха, функцию рецепторов выполняют молекулярные боковые цепи клеточной протоплазмы, способные воспринимать питательные вещества и токсины. Боковые цепи, циркулирующие в крови, образуют антитоксины (антитела).Рецепторами являются также «крайние образования» чувствительных клеток. Они превращают физическую или химическую энергию раздражения в возбуждение чувствительных нервов. Лэнгли установил, что кураре устраняет сокращение скелетных мышц, вызываемое никотином, но не изменяет возбуждающий эффект электрического тока.

В структуре циторецепторов присутствуют домен для связывания лигандов и эффекторный домен. Активные центры циторецепторов образованы функциональными группами аминокислот, фосфатидов, нуклеотидов, сахаров.

Лекарственные средства устанавливают с циторецепторами непрочные физико-химические связи — вандерваальсовы, ионные, водородные, дипольные по принципу комплементарности (активные группы лекарств взаимодействуют с соответствующими группами активного центра циторецепторов).

Необратимые ковалентные связи с циторецепторами образуют немногие вещества — необратимые ингибиторы холинэстеразы, тяжелые металлы, цитостатики. Все они высокотоксичны.

По отношению к циторецепторам лекарственные средства обладают аффинитетом (лат. affinis — родственный) и внутренней активностью. Аффинитет (сродство) рассматривают как способность образовывать комплекс с циторецепторами. Внутренняя активность направлена на создание их активной стереоконформации, приводящей к появлению клеточного ответа. В зависимости от выраженности аффинитета и наличия внутренней активности лекарственные средства разделяют на 2 группы:

• агонисты (греч. agonistes — соперник, agon — борьба), или миметики (греч. mimeomai — подражать) — вещества с умеренным аффинитетом и высокой внутренней активностью: полные агонисты вызывают максимально возможный клеточный ответ, частичные (парциальные) агонисты — менее значительную клеточную реакцию;

• антагонисты (греч. antagonisma — соперничество, anti — против, agon — борьба) или блокаторы — вещества с высоким аффинитетом, но лишенные внутренней активности. Они экранируют циторецепторы от действия эндогенных лигандов и препятствуют развитию клеточного ответа, усиливая эффекты других, неблокированных циторецепторов. Вещества, блокирующие активные центры циторецепторов, являются конкурентными антагонистами.

Возможно сочетание в фармакодинамике свойств агониста и антагониста, например, агонисты-антагонисты возбуждают одни циторецепторы и блокируют другие.

Циторецепторы возбуждаются только в начальный момент взаимодействия с лекарственными средствами. Для агонистов характерна высокая константа диссоциации комплекса лекарство — циторецептор. Антагонисты, обладая высоким аффинитетом, более продолжительно связываются с циторецепторами, при этом в первый момент взаимодействия возможно появление эффекта возбуждения.

Лекарственные средства присоединяются также к аллостерическим центрам циторецепторов, что модифицирует структуру активных центров и изменяет их реакцию на лекарства или эндогенные лиганды. Пример аллостерических рецепторов — бензодиазепиновые рецепторы, повышающие аффинитет ГАМК-рецепторов типа А.

На мембране одной и той же клетки может присутствовать более 10 типов циторецепторов с различным функциональным значением, поэтому клеточный ответ на возбуждение циторецепторов является алгебраической суммой вызываемых ими независимых реакций.

Циторецепторы классифицируют на 4 типа (рис. 3):

• рецепторы-протеинкиназы;

• рецепторы ионных каналов;

• рецепторы, ассоциированные с G-белками;

• рецепторы-регуляторы транскрипции.

Циторецепторы-протеинкиназы связаны с плазматической мембраной клеток. Они имеют внеклеточный домен для взаимодействия с лигандами и внутриклеточный каталитический домен — протеинкиназу. Оба домена соединены внутримембранной цепью из гидрофобных аминокислот. Рецепторы-протеинкиназы фосфорилируют белки клеток — киназы, регуляторные и структурные белки. Чаще всего происходит фосфорилирование тирозина белков-мишеней. Примеры циторецепторов-протеинкиназ — рецепторы инсулина, цитокинов, эпидермального и тромбоцитарного факторов роста.

Ц иторецепторы к предсердному (атриальному) натрийуретическому пептиду, ассоциированные с гуанилатциклазой, повышают продукцию цГМФ.

Ц

Рис. 3. Циторецепторы

• рецепторы, вызывающие деполяризацию и возбуждение функций клеток, — Н-холинорецепторы, рецепторы глутаминовой и аспарагиновой кислот (увеличивают проводимость для Na⁺, K⁺ и Са²⁺);

• рецепторы, вызывающие гиперполяризацию и торможение функций клеток, — ГАМК_А-рецепторы и рецепторы глицина (увеличивают проводимость для Сl^-).

Циторецепторы, ассоциированные с G-белками, представляют собой группу интегральных мембранных белков с характерной вторичной структурой, включающей внеклеточный N-конец и внутриклеточный С-конец, 7 трансмембранных доменов, связанных тремя внеклеточными и тремя внутриклеточными петлями. Белковая цепь циторецепторов содержит большое количество остатков цистеина, образующих дисульфидные мостики. Внеклеточные петли, выполняя регуляторную функцию, ответственны за распознавание и связывание лигандов. G-белки, расположенные внутри мембраны, передают информацию от внеклеточного регуляторного домена на эффекторную систему, используя энергию ГТФ. Внеклеточные и трансмембранные домены согласованно участвуют в связывании лигандов и активации циторецепторов.

Эффекторная система представлена аденилатциклазой, фосфолипазами А₂, С и D, белками ионных каналов, транспортными белками. При возбуждении рецепторов образуются внутриклеточные биологически активные вещества — вторичные мессенджеры (англ. messenger — вестник, посредник).

Аденилатциклаза превращает АТФ во вторичный мессенджер цАМФ. Рецепторы могут как активировать (R_S), так и ингибировать (R_i) аденилатциклазу.

Рецепторы активации:

Наибольшее значение имеют следующие эффекты цАМФ:

• активация протеинкиназ, катализирующих фосфорилирование ферментов и структурных белков клеток;

• транспорт ионов кальция в нервные окончания, клетки желез, миокард, скелетные мышцы, тромбоциты;

• депонирование ионов кальция в гладких мышцах.

Фосфолипаза С катализирует гидролиз фосфатидилинозитолдифосфата. Этот фосфолипид клеточных мембран представляет собой эфир шестиатомного спирта инозитола с диацилглицеролом, имеющим два остатка жирных кислот (одна из них — арахидоновая кислота). Продукты реакции — вторичные мессенджеры инозитолтрифосфат и диацилглицерол. Одна молекула инозитолтрифосфата освобождает 20 ионов кальция из эндоплазматического ретикулума. Диацилглицерол, активируя протеинкиназу С, освобождает нейромедиаторы, гормоны, секреты экзокринных желез, стимулирует рост и деление клеток. Метаболит диацилглицерола — арахидоновая кислота становится источником для синтеза простагландинов, тромбоксанов, простациклина, лейкотриенов.

Циторецепторы-регуляторы транскрипции взаимодействуют с тиреоидными, стероидными гормонами, витамином D и ретиноидами. Транспортные белки крови передают лиганды клеточным белкам, затем комплексы поступают в ядро. Функции рецепторов — активация или ингибирование транскрипции генов.

Рецепторную функцию выполняют также мембраносвязанные и растворимые ферменты (дигидрофолатредуктаза, ацетилхолинэстераза, моноаминоксидаза, циклоксигеназа), транспортные белки (Na⁺, К⁺-АТФ-аза) и структурные белки (тубулин).