III класс - блокаторы калиевых каналов, удлиняющие эрп

Основное средство этой группы — аналог тиреоидных гормонов АМИОДАРОН. Это производное бензофурана содержит 37 % йода в молекуле²⁰, взаимодействует с рецепторами тиреоидных гормонов в ядре клеток, как липофильное вещество изменяет функцию липидного микроокружения ионных каналов.

Амиодарон обладает широким спектром противоаритмической активности при суправентрикулярных и желудочковых тахиаритмиях:

• замедляет спонтанную деполяризацию в фазе 4 (блокирует кальциевые и инактивированные натриевые каналы);

• удлиняет ЭРП (блокирует калиевые каналы в фазе 2);

• нарушает проведение возбуждения в концевых контактах клеток проводящей системы;

• неконкурентно блокирует β-адренорецепторы;

• препятствует фибрилляции желудочков.

Амиодарон замедляет проведение возбуждения в предсердиях, атриовентрикулярном узле, системе Гиса — Пуркинье и дополнительных путях, не нарушает сократимость миокарда, расширяет коронарные сосуды (неконкурентно блокирует -адренорецепторы), снижает потребность сердца в кислороде, способствует сохранению его энергетических ресурсов (блокирует β-адренорецепторы), вызывает умеренную артериальную гипотензию.

Амиодарон плохо всасывается из кишечника и подвергается интенсивной пресистемной элиминации (биодоступность — 20 — 40%). Концентрация амиодарона в миокарде выше, чем в плазме крови, в 20 раз, в жировой ткани выше в 300 раз. Противоаритмический эффект развивается только после накопления препарата в миокарде через 6 — 8 дней. Для достижения быстрого лечебного действия амиодарон вливают в вену капельно в насыщающей дозе в течение 24 ч. Поддерживающие дозы составляют примерно половину насыщающих доз.

Более 95 % молекул амиодарона связано в белками крови. В печени амиодарон подвергается деэтилированию в метаболит, лишенный противоаритмической активности. Основное количество амиодарона (90%) выводится с желчью. Период полуэлиминации составляет 28 — 30 дней. После отмены противоаритмическое влияние сохраняется на протяжении 10 — 150 дней.

Амиодарон является сильным ингибитором метаболизма ксенобиотиков, а также тормозит экскрецию многих лекарственных средств в почках.

Амиодарон назначают при синусовой тахикардии, трепетании и фибрилляции предсердий, пароксизмальной суправентрикулярной тахикардии, синдроме Вольфа — Паркинсона — Уайта, желудочковой тахикардии и экстрасистолии, а также при гипертрофической кардиомиопатии, тяжелой сердечной недостаточности и как антиангинальное средство для курсовой терапии стенокардии. К амиодарону более чувствительны предсердия, поэтому при суправентрикулярных аритмиях действие наступает быстрее.

Достоинства амиодарона — возможность назначения при аритмии в остром периоде инфаркта миокарда и у больных сердечной недостаточностью, отсутствие аритмогенного влияния и синдрома «отдачи» после прекращения терапии.

При кратковременном применении амиодарон нетоксичен. У 17 — 52 % пациентов, длительно принимавших амиодарон, возникают побочные эффекты — брадикардия, артериальная гипотензия, тошнота, тремор, атаксия, гипо- или гиперфункция щитовидной железы, обострение бронхиальной астмы, фотодерматит (у 5 % людей появляется серо-голубое окрашивание открытых участков кожи), нарушения зрения (радужный нимб по периферии роговицы, изредка — катаракта из-за отложения липофусцина в хрусталике). Описаны редкие случаи альвеолита, фиброза легких и цирроза печени, обусловленные образованием свободных радикалов кислорода под влиянием амиодарона.

Амиодарон противопоказан при брадикардии (менее 60 сокращений в мин), беременности и грудном вскармливании. Его назначают с осторожностью при атриовентрикулярной блокаде, бронхиальной астме и заболеваниях щитовидной железы.

Другими препаратами III класса являются соталол, нибентан, дофетилид, ибутилид.

СОТАЛОЛ представляет собой оптически неактивную смесь изомеров. Из них l-изомер блокирует β-адренорецепторы сильнее d-изомера. Оба изомера, нарушая калиевую проводимость мембран, замедляют реполяризацию в фазе 2 и удлиняют ЭРП.

Соталол уменьшает частоту сердечных сокращений и замедляет проведение возбуждения в атриовентрикулярном узле.

Препарат не связывается с белками плазмы и элиминируется в неизмененном виде почками. Период полуэлиминации — 7 — 15 ч. Показан для профилактики пароксизмов фибрилляции предсердий и лечения желудочковой тахикардии.

Соталол на фоне гипокалиемии может вызывать желудочковую тахикар дию типа «пируэт». Другие его побочные эффекты обусловлены блокадой β-адренорецепторов. При прекращении терапии соталолом может развиться синдром отдачи.

Отечественный препарат НИБЕНТАН удлиняет ЭРП и проявляет антихолинергические свойства. Он умеренно снижает частоту сердечных сокращений и проводимость. В первых клинических испытаниях установлено противоаритмическое действие нибентана при трепетании и фибрилляции предсердий, пароксизмальной суправентрикулярной тахикардии, синдроме Вольфа — Паркинсона — Уайта, желудочковой тахикардии. У пациентов с суправентрикулярной и желудочковой экстрасистолией препарат менее эффективен и может вызывать желудочковую тахикардию типа «пируэт». Нибентан рекомендован для внутривенного вливания в специализированных кардиологических отделениях в условиях мониторного наблюдения за ритмом сердца.

IV КЛАСС - БЛОКАТОРЫ КАЛЬЦИЕВЫХ КАНАЛОВ

Ионы кальция участвуют во многих физиологических процессах — сокращении миокарда, гладких мышц кровеносных сосудов и внутренних органов, скелетных мышц, высвобождении медиаторов, выделении гормонов, секреции продуктов экзокринных желез, агрегации тромбоцитов, делении клеток. Ионы кальция выполняют функцию вторичных мессенджеров, регулируя сопряжение возбуждения и эффекта. Кальциевый гомеостаз является необходимым условием нормальной функции всех клеток.

Различают рецепторозависимые и потенциалозависимые кальциевые каналы цитоплазматической мембраны. Рецепторозависимые каналы открываются при возбуждении рецепторов, например, ₁-адренорецепторов, Н-холинорецепторов. Потенциалозависимые кальциевые каналы открываются при деполяризации мембраны. Вход в клетки ионов кальция становится пусковым механизмом для освобождения этих ионов из внутриклеточных депо. Концентрация ионов кальция во внеклеточной среде составляет 10^-3 М, внутри клеток — 10^-5 М.

Потенциалозависимые кальциевые каналы имеют белковую структуру и состоят из ₁-, ₂-, β- и γ-субъединиц. Потенциалочувствительным сенсором служит ₁-субъединица. Данную субъединицу блокируют лекарственные средства.

Выделяют пять типов потенциалозависимых кальциевых каналов (табл. 55).

В кардиологии применяют блокаторы кальциевых каналов L-типа (англ. — long-lasting). Блокаторы кальциевых каналов миокарда (ВЕРАПАМИЛ и ДИЛТИАЗЕМ) являются противоаритмическими, антиангинальными и антигипертензивными средствами. Блокаторы кальциевых каналов артерий вызывают антиангинальный и гипотензивный эффекты.

Противоаритмические средства блокируют открытые кальциевые каналы миокарда (в миокарде высокая частота потенциалов действия и длительное открытое состояние кальциевых каналов). Они обладают следующими механизмами противоаритмического действия:

• замедляют спонтанную деполяризацию в синусном узле, предсердиях и атриовентрикулярном узле (фаза 4);

• замедляют развитие потенциала действия в этих же отделах сердца (фаза 0);

• удлиняют ЭРП, нарушая вход ионов кальция в фазе 2 реполяризации;

• повышают порог поздней следовой деполяризации;

• препятствуют циркуляции волны возбуждения в атриовентрикулярном узле.

Таблица 55. Локализация и функция потенциалозависимых кальциевых каналов и их специфические блокаторы

Примечание. ¹ — производные 1,4-дигидропиридина нифедипин и исрадипин описаны в лекциях по антиангинальным и антигипертензивным средствам; ² — ω-конотоксин и А-аперта являются токсинами и в медицинской практике не используются; ³ — амилорид и исрадипин блокируют кальциевые каналы указанных типов неспецифически. Мочегонное средство амилорид блокирует натриевые каналы в дистальных извитых канальцах и собирательных трубочках почек. Исрадипин блокирует кальциевые каналы L- и R-типов.

Преимущественное влияние блокаторов кальциевых каналов на синусный узел, предсердия и атриовентрикулярный узел обусловлено особенностями деполяризации в этих отделах сердца. В синусном узле и предсердиях деполяризацию вызывает вход ионов кальция, в атриовентрикулярном узле — вход ионов кальция и натрия, в волокнах Пуркинье возникают «натриевые» потенциалы.

Блокаторы кальциевых каналов уменьшают частоту сердечных сокращений, тормозят проведение волны возбуждения, ликвидируют гипоксию миокарда, так как снижают его потребность в кислороде и улучшают коронарный кровоток.

Противоаритмические средства — блокаторы кальциевых каналов сердца представлены двумя группами препаратов:

• производные фенилалкиламина — верапамил, галлопамил, тиапамил;

• производное бензотиазепина — дилтиазем (оказывает также влияние на инактивированные кальциевые каналы артерий).

Первые блокаторы кальциевых каналов прениламин и верапамил были синтезированы в 1962 г. в лаборатории фармацевтической фирмы «Knoll» (ФРГ). Вскоре Hass и Hartfelder установили, что эффективный вазодилататор верапамил оказывает отрицательное инотропное действие на сердце. В 1967 г. Albrecht Fleckenstein и его сотр. открыли зависимость действия верапамила на сокращения изолированных сосочковых мышц сердца от концентрации ионов кальция. Кардиодепрессивный эффект препарата утрачивался после удаления ионов кальция из перфузирующего раствора, но восстанавливался после добавления этих ионов. Спустя 10 лет Kohlhardt и Fleckenstein сообщили о блокаторе кальциевых каналов гладких мышц — нифедипине.

Верапамил (смесь d- и l-изомеров) принимают внутрь и вводят в вену. Он хорошо всасывается из кишечника, но подвергается интенсивной пресистемной элиминации (особенно l-изомер), поэтому биодоступность составляет только 10 — 30%. При приеме внутрь пик концентрации в плазме крови обнаруживается через 1 — 3 ч, постоянная концентрация развивается спустя 4 дня. 90% молекул связано с белками плазмы. Метаболиты верапамила не обладают противоаритмическим действием. Около 14% дозы выделяется в неизмененном виде. Период полуэлиминации составляет при однократном приеме 3 — 7 ч, при повторном введении — 4,5 — 12 ч.

Дилтиазем принимают внутрь. Этот препарат подобно верапамилу подвергается пресистемной элиминации и, несмотря на хорошее всасывание (90%), обладает низкой биодоступностью (35%). В печени преобразуется в активный метаболит дезацетилдилтиазем, кумулирующий при длительном применении. Период полуэлиминации — 4,5 ч.

Блокаторы кальциевых каналов назначают при суправентрикулярных тахикардии и экстрасистолии, фибрилляции предсердий, синдроме Вольфа — Паркинсона — Уайта с ортодромным проведением возбуждения по атриовентрикулярному узлу, а также при стенокардии и артериальной гипертензии.

Побочное действие противоаритмических средств группы блокаторов кальциевых каналов незначительно. Иногда они вызывают головокружение, чувство усталости, периферические отеки, аллергические реакции, запор атонического характера. В больших дозах блокаторы кальциевых каналов вызывают брадикардию, существенно нарушают атриовентрикулярную проводимость, снижают АД.

Блокаторы кальциевых каналов противопоказаны при брадикардии, синдроме слабости синусного узла, кардиогенном шоке, выраженной артериальной гипотензии, остром инфаркте миокарда с атриовентрикулярной блокадой, синдроме Вольфа — Паркинсона — Уайта с антидромной желудочковой тахикардией, в первые три месяца беременности и при кормлении грудным молоком.

V КЛАСС - БРАДИКАРДИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

Брадикардические средства вызывают брадикардию без влияния на проводимость и сократимость. Они блокируют анионселективные (хлорные) каналы Р-клеток синусного узла, поэтому замедляют спонтанную деполяризацию.

В эту фармакологическую группу входят АЛИНИДИН и ФАЛИПАМИЛ. Опыт их клинического использования в России отсутствует.

ДРУГИЕ ПРОТИВОАРИТМИЧЕСКИЕ СРЕДСТВА

АДЕНОЗИН — естественный нуклеозид, медиатор пуринергических синапсов. В сердце активирует A₁-рецепторы, ассоциированные через G-белки с аденилатциклазой и калиевыми каналами. Повышает выход ионов калия в предсердиях, синусном и атриовентрикулярном узлах. Вызывает гиперполяризацию, снижает автоматизм, сокращает продолжительность потенциала действия. При симпатической стимуляции тормозит продукцию цАМФ и цАМФ-зависимый вход ионов кальция в клетки проводящей системы. Уменьшение кальциевой проводимости удлиняет рефрактерный период атриовентрикулярного узла и подавляет поздние следовые потенциалы.

Аденозин снижает частоту сердечных сокращений и атриовентрикулярную проводимость. Расширяет аорту и каротидный синус, что может вызывать преходящую симпатическую активацию из-за ослабления барорефлекса.

Аденозин быстро поступает в эритроциты и эндотелий сосудов, где инактивируется аденозиндезаминазой. Период полуэлиминации — менее 10 с. Необходимо быстрое вливание болюса в вену, чтобы аденозин успел поступить в сердце прежде, чем подвергнется элиминации. Показан при пароксизмах суправентикулярной тахикардии, вызванной круговой волной возбуждения; для купирования желудочковой тахикардии, обусловленной поздней следовой деполяризацией. Терапевтическая эффективность при этих формах аритмии составляет 100%. Аденозин используют для диагностики коронарных синдромов, управляемой артериальной гипотензии во время хирургических операций.

Действие аденозина усиливается при одновременном приеме дипиридамола (ингибитор аденозиндезаминазы и захвата аденозина клетками), у пациентов с пересаженным сердцем (денервационная гиперчувствительность). Метилксантины (кофеин, теофиллин, теобромин), блокируя A₁-рецепторы, ослабляют противоаритмический эффект аденозина. Это необходимо учитывать при терапии больных, которые употребляют чай и кофе.

Преимущество аденозина — кратковременные побочные эффекты из-за быстрой элиминации. Возможны асистолия в течение 5 с, фибрилляция предсердий, желудочковая тахикардия типа «пируэт», артериальная гипотензия, покраснение лица, головокружение, чувство сдавления и жжения в грудной клетке, одышка, бронхоспазм. Аденозин противопоказан при слабости синусного узла, атриовентрикулярной блокаде II — III степени. Не рекомендуется его введение больным острым инфарктом миокарда, так как возникает опасность «синдрома коронарного обкрадывания».

МАГНИЙ блокирует кальциевые каналы, контролирует внутриклеточное содержание ионов калия, активность Na⁺, К⁺-АТФ-азы и кальцийзависимой АТФ-азы, процессы биоэнергетики. Ослабляет аритмогенное действие сердечных гликозидов. Улучшает коронарный кровоток, оказывает кардиопротективное действие, снижает постнагрузку, АД и агрегацию тромбоцитов.

МАГНИЯ СУЛЬФАТ вливают в вену в дозе 1 — 2 г для купирования эпизодов желудочковой тахикардии типа «пируэт» с удлиненным интервалом QT, аритмии при интоксикации сердечными гликозидами. Противоаритмическое действие проявляется у пациентов с нормальным содержанием ионов магния в крови. При остром инфаркте миокарда препараты магния снижают летальность и препятствуют развитию постинфарктной аритмии.

Внутривенное введение магния сульфата может вызывать угнетение дыхания и шок вследствие гипермагниемии (антидот — кальция хлорид). Противопоказания к применению — синоатриальная и атриовентрикулярная блокады.

Лекция 40

МОЧЕГОННЫЕ СРЕДСТВА (ОБЩАЯ ХАРАКТЕРИСТИКА, КСАНТИНЫ, ИНГИБИТОРЫ КАРБОАНГИДРАЗЫ, ОСМОТИЧЕСКИЕ ДИУРЕТИКИ)

Мочегонные средства (диуретики), оказывая прямое влияние на функциональное состояние нефронов, повышают натрийурез и диурез. Они находят применение для лечения отеков, артериальной гипертензии, ускорения элиминации ядов при отравлениях. В амбулаторной практике США ежегодно выписывают 45 млн рецептов на мочегонные средства.

Задержка солей и воды в организме с увеличением гидратации тканей, образованием отеков и скоплений жидкости в полостях сопровождает многие заболевания почек, печени, сердечно-сосудистую недостаточность, гормональные дисфункции. Соли и вода быстро перемещаются из сосудистого русла в интерстициальную жидкость и затем в клетки (общая поверхность капилляров составляет 20 000 м²).

Далеко не все лекарственные препараты, увеличивающие диурез, относятся к группе мочегонных средств. Например, мочегонным эффектом обладают препараты, улучшающие кровоснабжение почек в результате усиления сердечных сокращений (сердечные гликозиды) и расширения почечной артерии (вазодилататоры). Их применяют для устранения отеков при сердечной недостаточности.

В почках находится около 1 млн нефронов, в которых происходят фильтрация, реабсорбция и секреция.

В сосудистых клубочках фильтруется плазма крови через мембраны капилляров и капсулы нефрона со скоростью 120 мл/мин. Через поры мембран проходит почти вся плазма крови, за исключением белков с большой молекулярной массой, веществ, связанных с белками, и липидов.

В проксимальных извитых канальцах реабсорбируется 65% ультрафильтрата — возвращаются в кровь Na⁺, К⁺, Са²⁺ (70 %), Мg²⁺ (20 — 25 %), НСО₃^-, фосфаты (80%), аминокислоты, глюкоза, витамины, по осмотическому градиенту всасывается вода. Первичная моча в конечном отделе проксимальных канальцев напоминает простой раствор натрия хлорида, изоосмотический интерстициальной жидкости и плазме крови. В среднем сегменте проксимальных канальцев расположены системы секреции органических кислот (мочевая, n-аминогиппуровая кислоты, мочегонные средства, антибиотики группы β-лактамов). В начальном и среднем сегментах секретируются органические основания (креатинин, холин, новокаинамид). В механизмах секреции участвуют белки-транспортеры органических анионов.