Нитраты

Нитроглицерин был синтезирован в 1846 г. итальянским химиком Асканио Собреро. Этот ученый заметил, что нитроглицерин при приеме под язык в малых дозах вызывает головную боль. Спустя год Константин Геринг определил терапевтические дозы при загрудинной боли и получил таблетки нитроглицерина. В 1857г. известный врач из Эдинбурга Томас Лаудер Брунтон открыл способность амилнитрита купировать загрудинную боль при стенокардии через 30 — 60 с после ингаляционного применения. В 1879 г. Уильям Мэррил опубликовал в английском журнале «Ланцет» серию статей, в которых описал гемодинамические эффекты нитроглицерина и обосновал его назначение под язык для купирования приступов стенокардии. По иронии судьбы одним из первых пациентов, принимавших нитроглицерин, был изобретатель динамита Альфред Нобель.

Эфиры азотной кислоты имеют группу — С — О — NO₂, эфиры азотистой кислоты — группу — ,ЗС — О — N=O.

Нитроглицерин — летучая маслянистая жидкость, взрывоопасен. В состав таблеток для повышения стабильности включена микрокристаллическая целлюлоза. Срок хранения таблеток нитроглицерина составляет 2 мес. после того, как больной открыл стеклянный пузырек с резиновой пробкой. Высокомолекулярные нитраты длительного действия (изосорбида динитрат, изосорбида мононитрат) представляют собой стабильные твердые вещества.

Гемодинамические эффекты нитратов аналогичны действию эндотелиального сосудорасширяющего фактора — окиси азота (NO). NO образуется в эндотелии артерий и вен в процессе метаболизма аргинина, как липофильное вещество быстро проникает в гладкие мышцы. Активирует цитозольную гуанилатциклазу с увеличением продукции цГМФ. Этот циклический нуклеотид, вызывая через систему протеинкиназ дефосфорилирование киназы легких цепей миозина, препятствует образованию актомиозина (рис. 9). Период полуэлиминации NO — всего 6 — 30 с.

Окись азота в большем количестве образуется в артериях, чем в венах, но гуанилатциклаза вен проявляет к ней максимальную чувствительность.

L-аргинин поступает в эндотелий сосудов с помощью специального транспортного механизма. Эндотелиальный металлофермент NO-синтаза окисляет аминогруппу в гуанидиновом остатке аргинина с выделением NO, при этом аргинин преобразуется в L-цитруллин. Известно 3 формы окиси азота: N0* (свободный радикал с неспаренным электроном), NO^- (нитросильный радикал) и NO⁺ (нитросониевый радикал). Основные биологические эффекты вызывает радикал NO*. Он взаимодействует с гуанилатциклазой, гемоглобином, вызывает деструкцию ДНК, блокирует синтез нуклеиновых кислот и АТФ, инактивирует ферменты дыхательной цепи митохондрий, окисляет сульфгидрильные группы белков. В водной среде NO окисляется в нитриты и нитраты, газообразная окись азота превращается в NO₂.

Различают постоянную (эндотелиальная, нейрональная) и индуцированную изоформы NO-синтазы. Постоянная конститутивная Са²⁺-кальмодулинзависимая форма фермента проявляет очень низкую активность в нейронах, эндотелии, тромбоцитах, почечных клубочках, остеобластах, остеокластах. Выделение ранее синтезированной NO повышают ацетилхолин, серотонин, глутаминовая кислота, брадикинин и тромбин.

Индуцированная кальцийнезависимая форма NO-синтетазы образуется под влиянием иммуногенных и провоспалительных факторов (липополисахариды бактерий, интерферон у, интерлейкин-1, фактор некроза опухоли-). При этом синтез и секреция NO продолжаются в течение нескольких часов и даже дней, превышая исходный уровень в тысячи раз.

NO участвует во многих физиологических и патологических процессах: расширяет сосуды, улучшает кровоснабжение органов, снижает АД, тормозит агрегацию тромбоцитов, выполняет функцию медиатора периферической и центральной нервной системы. Нитроксидергические нейроны расслабляют гладкие мышцы сосудов (таким образом, NO поступает в гладкие мышцы не только из эндотелия, но и из нервных окончаний адвентиция), регулируют моторику и секреторную деятельность пищеварительного тракта. Нитроксидергические нейроны коры больших полушарий, гиппокампа, полосатого тела и мозжечка осуществляют сопряжение активности нейронов с локальным мозговым кровотоком, участвуют в процессах долгосрочной памяти и узнавания. NO выделяется из нейронов под влиянием глутаминовой кислоты в ответ на возбуждение NMDA-рецепторов.

Радикал NO* макрофагов самостоятельно и в комплексе с радикалами кислорода (пероксинитрильный радикал — ONOO^-) оказывает токсическое влияние на бактерии, вирусы, опухолевые клетки, необходим для хемотаксиса нейтрофилов в очаге воспаления, ингибирует пролиферацию лимфоцитов. NO защищает печень и легкие от микроорганизмов, поступающих соответственно из пищеварительного тракта и воздуха.

Дефицит NO сопровождается артериальной и легочной гипертензией, спазмом коронарных, мозговых и периферических сосудов, развитием атеросклероза. Избыточный синтез NO возникает при септическом шоке (артериальная гипотензия, сердечная недостаточность, рефрактерные к адреномиметикам), энцефалите, пневмонии, гломерулонефрите, гепатите, энтерите, колите и других заболеваниях.

В последнее время разработаны способы ингаляции окиси азота для неотложной терапии легочной гипертензии, респираторного дистресс-синдрома и правожелудочковой сердечной недостаточности. Ингаляция NO в послеоперационном периоде снижает летальность при трансплантации сердца и легких, хотя создается опасность метгемоглобинемии, бронхоспазма и токсического отека легких.

При состояниях, сопровождающихся повышенным образованием NO, лечебный эффект могут оказывать ингибиторы NO-синтазы — преднизолон, метильные производные аргинина и аминогуанетидин. Последний избирательно снижает активность индуцированной формы фермента.

Нитраты образуют группу — NO после восстановления при участии сульфгидрильных групп глутатиона в эндотелии сосудов. Они также стимулируют продукцию простациклина, обладающего сосудорасширяющими и антиагрегантными свойствами.

Нитраты в малых дозах преимущественно расширяют вены, умеренно снижают системное АД и незначительно повышают частоту сердечных сокращений. При ишемической болезни сердца венозное депонирование крови уменьшает преднагрузку и влечет за собой цепь изменений гемодинамики, направленных на ограничение потребности сердца в кислороде и улучшение кровоснабжения пострадавших зон миокарда: снижаются растяжение полостей правого и левого желудочков, конечнодиастолическое давление и напряжение миокарда. Становится меньше кислородный запрос сердца, раскрываются коллатеральные сосуды, восстанавливается кровообращение в субэндокардиальных зонах миокарда, сокращается размер зоны ишемии.

Расширение периферических артерий снижает постнагрузку на сердце — работу по преодолению сосудистого сопротивления. Нитраты улучшают сократимость миокарда, особенно при сердечной недостаточности.

Нитраты расширяют крупные коронарные сосуды в эпикарде, хотя только 14 % введенной дозы фиксируется в коронарной системе. При расширении коронарных артерий возрастает градиент давления в пораженных атеросклерозом стенозированных сосудах, что обеспечивает перфузию кровью зон ишемии миокарда. Нитраты устраняют спазм коронарных артерий. Это регистрируется во время селективной коронарографии у больных вазоспастической формой стенокардии.

Нитраты в больших дозах вызывают значительное венозное депонирование крови, тахикардию, уменьшают сердечный выброс, систолическое и диастолическое АД. Тахикардия обусловлена рефлекторной симпатической активацией.

Таким образом, нитраты оказывают антиангинальное действие в результате следующих механизмов:

• снижают потребность сердца в кислороде, уменьшая преднагрузку

• (расширение вен) и постнагрузку (расширение артерий);

• расширяют эпикардиалыше отделы коронарных артерий и повышают доставку кислорода в зоны ишемии в глубоких слоях миокарда;

• тормозят агрегацию тромбоцитов и тромбообразование в коронарных сосудах.

Нитраты расслабляют гладкие мышцы бронхов, желчевыводящих путей, пищевода, желудка, кишечника, мочевыводящих путей и матки.

Изосорбида динитрат и мононитрат меньше нитроглицерина вызывают рефлекторную тахикардию, значительно улучшают систолическую функцию миокарда, снижают сопротивление в легочной артерии.

Нитраты, обладая высокой липофильностью, быстро и полностью всасываются в полости рта и кишечнике. Нитроглицерин при назначении внутрь в дозах, предназначенных для сублингвального приема (0,5 и 1 мг), полностью подвергается пресистемной элиминации и не оказывает фармакологического действия. Биодоступность нитроглицерина (5 — 9 мг) в лекарственных формах для приема внутрь составляет 10%, изосорбида динитрата — 20 — 25%. Биодоступность нитроглицерина в пластырях и дисках колеблется от 7 до 58% в зависимости от индивидуальных особенностей кожи и температуры окружающей среды.

Продукты биотрансформации нитроглицерина — ди- и мононитраты и их конъюгаты с глюкуроновой кислотой. Динитрат глицерина оказывает гемодинамическое действие в 10 раз слабее, чем нитроглицерин. Метаболиты нитроглицерина выводятся из организма с мочой. Период полуэлиминации нитроглицерина составляет 1 — 4,4 мин., его метаболитов — 4 ч.

Изосорбида динитрат превращается в более активный продукт изосорбида-5-мононитрат (60%) и менее активное производное — изосорбида-2-мононитрат (25%). Изосорбида-5-мононитрат имеет биодоступность 100%, так как является конечным продуктом метаболизма и не участвует в процессах биотрансформации. В почках изосорбида мононитраты присоединяют глюку-роновую кислоту. Период полуэлиминации изосорбида динитрата — 1,1 — 1,3 ч, изосорбида-5-мононитрата — 4,2 ч, изосорбида-2-мононитрата — 1,8 ч.

Нитраты назначают для лечения стенокардии, острого инфаркта миокарда и хронической сердечной недостаточности.

Препараты принимают в положении сидя. В вертикальном положении они вызывают головокружение вследствие ортостатической гипотензии, в горизонтальном положении действие ослабляется из-за увеличения венозного возврата крови в сердце.

Препараты нитроглицерина, изосорбида динитрата и изосорбида мононитрата представлены в табл. 62.

При остром инфаркте миокарда, нестабильной стенокардии, сердечной недостаточности и отеке легких нитраты вливают в вену (препараты нитроглицерина НИТРОБИД, НИТРОСТАТ, ПЕРЛИНГАНИТ, препараты изосорбида динитрата ДИНИТ, ИЗОДИНИТ, ИЗОКЕТ в ампулах и флаконах).

Таблица 62. Препараты нитратов

Критерии эффективности нитратов — легкая головная боль, увеличение частоты сердечных сокращений на 7 — 10 в мин, снижение систолического АД на 10 — 15 %, уменьшение частоты и количества приступов стенокардии, рост толерантности к физической нагрузке, исчезновение эпизодов ишемии по данным мониторной регистрации ЭКГ. Примерно 1/4 больных стенокардией изначально рефрактерна к лечению нитратами.

При регулярной терапии у 50 — 60% больных развивается толерантность (привыкание) к нитратам. Сначала толерантность возникает к гемодинамическим эффектам, затем — к антиангинальному и противоишемическому влиянию. В наибольшей степени толерантность вызывают нитраты длительного действия. Например, через 8 ч после наложения пластыря с нитроглицерином («Нитродерм») появляется перекрестная толерантность к нитроглицерину, принимаемому под язык. При назначении изосорбида динитрата по 80 мг 1 раз в день толерантность не развивается, применение этого средства два раза в день вызывает толерантность через 2 нед., в случае приема четыре раза в день толерантность наступает спустя 1 нед. Постоянная внутривенная инфузия нитроглицерина в блоках интенсивной терапии сопровождается толерантностью у 65 % больных.

Механизмы толерантности к нитратам следующие (рис. 10):

• нарушается восстановление нитратов вследствие истощения ресурсов восстановленного глутатиона в эндотелии сосудов (в процессе преобразования группы — NO₂ в группу — NO сульфгидрильные группы глутатиона окисляются в дисульфидные группы);

• NO быстро окисляется в пероксинитрильный радикал;

• снижается чувствительность гуанилатциклазы к действию NO, ускоряется инактивация цГМФ фосфодиэстеразой;

• из эндотелия выделяется сосудосуживающий фактор — эндотелин-1;

• происходит рефлекторная активация симпатической нервной системы (повышается концентрация сосудосуживающих веществ — катехоламинов, ренина, ангиотензина II);

• ухудшается почечный кровоток с ростом объема циркулирующей крови.

Для предупреждения толерантности используют следующие методы:

• увеличивают дозу нитратов, что обеспечивает временный эффект;

• назначают нитраты средней продолжительности действия непосредственно перед ожидаемой физической нагрузкой, с интервалом 6 — 8 ч (больные стабильной стенокардией не получают препараты на ночь);

• чередуют прием нитратов и блокаторов кальциевых каналов на протяжении суток;

• применяют корректоры — донаторы сульфгидрильных групп (N-ацетилцистеин, метионин), ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (каптоприл, эналаприл, периндоприл), блокаторы рецепторов ангиотензина II (лозартан), мочегонные средства.

После окончания антиангинального действия разовой дозы нитратов может возникать синдром «раннего отрицательного последействия» — обострение клинически выраженной или бессимптомной ишемии миокарда, рост АД, ударного и минутного объемов крови, удлинение периода изгнания.

Внезапное прекращение лечения нитратами создает опасность синдрома отдачи (синдром рикошета, withdrawal, rebound). У больных значительно увеличивается АД, возникают частые приступы стенокардии, эпизоды безболевой ишемии миокарда и инфаркт даже с летальным исходом (быстро активируются сосудосуживающие факторы). Синдром отдачи реже возникает при использовании нитроглицерина и изосорбида динитрата в лекарственных формах длительного действия. Изосорбида мононитрат синдрома отдачи не вызывает, так как его концентрация в крови снижается плавно.

Побочные эффекты нитратов обусловлены их гемодинамическим и метаболическим действием (лучше других препаратов переносится изосорбида мононитрат). Нитраты вызывают головную боль, увеличивая внутричерепное давление. Это обусловлено расширением вен мозговых оболочек и повышением их проницаемости. В качестве корректоров применяют венотонизирующие средства — ментол (входит в состав валидола), кордиамин, кофеин, циннаризин, а также нестероидные противовоспалительные препараты.

Терапия нитратами сопровождается у некоторых пациентов значительной ортостатической гипотензией, головокружением и рефлекторной тахикардией. Очень редко нитраты вызывают метгемоглобинообразование, повышают внутриглазное давление у больных глаукомой. Препараты для сублингвального и трансдермального приема могут оказывать местное раздражающее действие. Антиангинальный эффект нитроглицерина для приема под язык может не совпадать с исчезновением ишемии миокарда. У таких больных возникает безболевая ишемия миокарда.

Известна опасная парадоксальная реакция на нитраты в виде приступов стенокардии, ишемии миокарда и внезапной смерти.

Нитраты противопоказаны при плохой индивидуальной переносимости (сильная головная боль, артериальная гипотензия, тахикардия), аллергических реакциях, шоке, низком АД, инфаркте миокарда, протекающем с выраженной артериальной гипотензией, кровоизлиянии в головной мозг, травме головы, повышенном внутричерепном давлении, токсическом отеке легких, митральном и аортальном стенозе, глаукоме, тяжелой анемии. Изосорбида динитрат и мононитрат не назначают в первые 3 мес. беременности и при кормлении грудным молоком. Вливание нитроглицерина в вену опасно на фоне церебральной ишемии, тампонады сердца, асимметричной гипертрофической кардиомиопатии, при инфаркте правого желудочка.