Активация апоптоза кардиомиоцитов

Апоптоз — программируемая клеточная гибель, эволюционный физиологический (в отличие от некроза-α) механизм смерти клетки, регулирующий клеточную массу и архитектуру тканей. В норме роль апоптоза заключается в удалении поврежденных клеток и восстановлении целостности тканей. Таким образом, в здоровом организме апоптоз играет определенную адаптивную роль.

В настоящее время установлена активация апоптоза кардиомиоцитов при хронической сердечной недостаточности, при этом апоптоз утрачивает свою адаптивную роль. В результате активации апоптоза снижается количество жизнеспособных кардиомиоцитов, что ухудшает сократительную функцию миокарда и способствует прогрессированию сердечной недостаточности.

В настоящее время хорошо известны факторы, инициирующие апоптоз кардиомиоцитов, это:

• Фактор некроза опухоли-α и другие цитокины.

• Избыток оксида азота, продуцируемого кардиомиоцитами.

• Выраженная активация перекисного окисления липидов и накопление свободных радикалов и перекисей (при этом снижается активность ферментовантиоксидантной системы — супероксиддисмутазы, кателазы, глютатионпероксидазы и токоферола).

• Экспрессия на кардиомиоцитах рецепторов второго типа к ангиотензину-II (эти рецепторы являются активаторами апоптоза).

• Высокая концентрация свободного кальция в цитоплазме кардиомиоцитов.

• Катехоламины.

• Протоонкоген с-myc.

Особую роль в инициации апоптоза кардиомиоцитов играет фактор некроза опухоли-α. На поверхности кардиомиоцитов экспрессируются так называемые "рецепторы смерти", после связывания с которыми фактор некроза опухоли-α запускает процесс апоптоза. Связывание фактора некроза опухоли-α с рецепторами смерти и резкое усиление процессов перекисного окисления липидов, оксидативного стресса под влиянием фактора некроза опухоли-α вызывает активизацию в кардиомиоцитах каспазного каскада и далее под влиянием активированной каспазы-3 включается генетическая программа гибели кардиомиоцитов.

В настоящее время апоптоз кардиомиоцитов рассматривается как фундаментальный механизм, ведущий к необратимым нарушениям сократительной функции миокарда при хронической сердечной недостаточности.

Ремоделирование сердца – это структурно-геометрические изменения левого желудочка, включающие в себя процессы гипертрофии миокарда и дилатации сердца, приводящие к изменению его геометрии и нарушению систолической и диастолической функции. Поэтому предотвращение ремоделиования сердца может служить ключом к прерыванию порочного круга, по которому, к сожалению, проходит большинство кардиологических пациентов.

Мы не в состоянии предотвратить движения по континууму, но в наших силах замедлить это движение. В этом в настоящее время состоит основная задача врача-кардиолога.

Сегодня экспериментальные исследования установили точную череду событий, ведущую к ремоделированию сердца, которое предопределяет прогрессирование хронической сердечной недостаточности.

Различные сердечно-сосудистые заболевания активируют ключевые стимулы, которые включают в себя как нейрогормональные системы, гемодинамические факторы (растяжение), так и некоторые другие (прежде всего – ишемию миокарда). В итоге происходит стимуляция внутриклеточных мессенджеров, которыми наиболее часто выступают внутриклеточные ферментные системы (кининазы и фосфатазы). Изменение активности внутриклеточных ферментов запускает транскрипционные факторы, прямо влияющие на промоутеры (гены), а изменяющаяся экспрессия генов активирует процессы ремоделирования сердца. Его характерными чертами является гипертрофия миокарда, потеря миоцитов и усиление интерстициального фиброза.

Например, при артериальной гипертензии хроническая нагрузка давлением ведет к утолщению стенок левого желудочка при нормальном размере его полости и сохранной систолической функции. Так формируется диастолическая сердечная недостаточность. Соответствующий тип ремоделирования называется концентрическим.

Классическим примером формирования систолической сердечной недостаточности является ремоделирование при дилатационной кардиомиопатии, которое характеризуется формированием более округлой формы сердца, утончением стенок левого желудочка, общим снижением сократительной функции и появлением митральной регургитации. Это – эксцентрический тип ремоделирования.

После инфаркта миокарда острая потеря миокардиальных клеток приводит к аномальным условиям нагрузки не только в тканях, граничащих с зоной инфаркта, но и в отдаленных участках миокардиальной стенки. Это перераспределение нагрузки вызывает дилатацию и изменение формы желудочка, делает его более сферическим и вызывает гипертрофию. Ремоделирование длится несколько месяцев после начального поражения, а конечная форма желудочка отрицательно влияет на насосную функцию сердца. Часто такой тип ремоделирования осложняется дисфункцией митрального клапана и развитием аневризмы, что усугубляет снижение систолической функции сердца. В данном случае также развивается эксцентрический тип ремоделирования. При этом после инфаркта миокарда всегда имеет место увеличение массы миокарда левого желудочка (эксцентрическая гипертрофия).

Комплексная характеристика типа и степени ремоделирования, включающая, помимо описанных геометрических изменений (формы полости левого желудочка и соотношения толщины стенок и размера полости), также степень снижения систолической функции и тип нарушения диастолы, позволила объективизировать две последовательные основополагающие ступени в развитии хронической сердечной недостаточности: так называемое адаптивное ремоделирование характерно для хронической сердечной недостаточности II А стадии, дезадаптивное – для II Б стадии. Критерии выделения данных видов ремоделирования будут рассмотрены в разделе «диагностика»

Ремоделирование миокарда при систолической сердечной недостаточности и диастолической сердечной недостаточности.

Ремоделирование миокарда после инфаркта.

КЛИНИКА И ОСЛОЖНЕНИЯ

• Основные симптомы

Самые частые жалобы больных хронической сердечной недостаточностью – одышка и быстрая утомляемость (98,4 и 94,3%, соответственно). Третьим по частоте симптомом застоя является сердцебиение, а такие классические симптомы застоя, как периферические отеки, кашель, хрипы в легких и ортопное, встречаются реже.

• Одышка - ведущий симптом левожелудочковой недостаточности. При хронической сердечной недостаточности выделяют следующие клинические варианты одышки.

  • Одышка напряжения. >>>

В начальных стадиях она появляется лишь при значительном физическом усилии. Больной начинает осознавать, что некоторые физические действия (подъем в гору, по лестнице, бег), ранее не сопровождавшиеся нарушениями дыхания, вызывают ощущения недостатка воздуха. По мере прогрессирования гемодинамических нарушений одышка возникает при менее значительной, а потом и при малейшей нагрузке (ходьба по ровному месту, разговор, утренний туалет) и ощущается в покое (одышка в покое). Способность больного переносить физические нагрузки в прошлом и в настоящее время позволяет оценивать функцию сердца в динамике.

• Ортопноэ (orthopnoe) - вынужденное положение сидя, принимаемое больным для облегчения дыхания при выраженной одышке в положении лежа (декубитальная одышка). >>>

Ортопноэ появляется позже, чем одышка при нагрузке. Больные, страдающие декубитальной одышкой, лежат или спят, приподняв верхнюю часть туловища (вынуждены подкладывать под голову несколько подушек) , а в конечном счете не могут лежать, проводя дни иночи сидя или стоя.

В отличие от пароксизмальной ночной одышки, ортопноэ возникает остро, часто в течение одной или двух минут после принятия положения лежа, пациент при этом находится в бодрствующем состоянии. Выраженный асцит, вне зависимости от этиологии, может стать причиной одышки и ортопноэ из-за высокого стояния диафрагмы. Кашель, особенно в лежачем положении, может быть "эквивалентом ортопноэ". Этот непродуктивный кашель может быть вызван застоем в легких и устраняется лечением сердечной недостаточности.

Одышка напряжения и ортопноэ имеют один и тот же генез – застой крови в легочном круге кровообращения (повышение давления в легочных венах и капиллярах, транссудация, интерстициальный отек, снижение жизненной емкости легких). Но при ортопноэ увеличению застоя способствует перемещение крови из нижних конечностей и брюшной полости в грудную клетку (к правому желудочку) и неспособность левого желудочка справиться с этим дополнительным объемом. В связи с этим снижение сократимости правого желудочка у больных с длительно существующей левожелудочковой недостаточностью может уменьшить одышку в положении лежа.

• Пароксизмальная ночная одышка(«сердечная астма»). Этим термином называют приступы сильной одышки и кашля, которые обычно возникают по ночам, после нескольких часов сна, и вызывают пробуждение и сильный испуг. >>>

Пароксизмальная (спонтанная, приступообразная) ночная одышка может проявляться в виде:

• Коротких приступов пароксизмальной ночной одышки, проходящих самостоятельно.

• Типичных приступов сердечной астмы.

• Острого отека легких.

Сердечная астма и отек легких являются по сути острой сердечной недостаточностью, развившейся на фоне хронической сердечной недостаточности. Сердечная астма возникает обычно во второй половине ночи, но в некоторых случаях провоцируются физическим усилием или эмоциональным возбуждением днем. Приступу чаще предшествуют лёгкие симптомы сердечной недостаточности (одышка, сердцебиение) при физическом усилии или в положении лёжа, а иногда даже при полном предшествующем клиническом благополучии. Длительность и тяжесть приступов могут значительно варьироваться.

В лёгких случаях приступ длится несколько минут и характеризуется чувством нехватки воздуха. Больной садится, в лёгких выслушивается жёсткое дыхание. Иногда это состояние сопровождается кашлем с отделением небольшого количества мокроты. Приступы могут быть редкими – через несколько дней или недель, но могут и повторяться несколько раз в течение ночи.

В более тяжёлых случаях развивается тяжёлый длительный приступ сердечной астмы. Больной просыпается, садится, наклоняет туловище вперед, упирается руками в бедра или край кровати. Дыхание становится учащенным, глубоким, обычно с затруднением вдоха и выдоха. Хрипы в лёгких могут отсутствовать. В ряде случаев может присоединяться бронхоспазм, усиливающий нарушения вентиляции и работу дыхания. При аускультации грудной клетки, бронхоспазм возникающий при обострении хронической сердечной недостаточности трудно отличить от такового при приступе бронхиальной астмы, хотя другие симптомы, и исследование сердечно-сосудистой системы могут помочь в этом. Оба типа бронхоспазма могут присутствовать одновременно у одного больного. В наиболее тяжелых случаях по мере развития приступа в нижних отделах дегких появляются влажные хрипы; при отсутствии адекватной помощи сердечная астма прогрессирует и может перейти в отёк лёгких, что знаменуется появлением и нарастанием количества влажных хрипов.

Эпизоды могут быть столь неприятными, что пациент может бояться ложиться спать, даже после исчезновения симптоматики.

Пароксизмальная ночная одышка развивается на фоне быстрого временного снижения резервных возможностей левого желудочка на фоне внезапного увеличения притока венозной крови к нормально функционирующему правому желудочку. Это может происходить по ряду причин.

Во-первых, имеются данные, что даже у здоровых людей, а тем более – у сердечных больных при полном расслаблении скелетных мышц во время сна происходит венозный застой. В этих условиях любое движение тела (сгибание и разгибание ног, повороты) может резко увеличить ЧСС и увеличить приток крови к правому сердцу; днем же венозному застою препятствуют частые мышечные сокращения.

Во-вторых, при скрытой сердечной недостаточности, когда нет видимых отёков, вследствие высокого капиллярного и венозного давления в тканях в течение дня может накапливаться жидкость. Ночью, в положении лежа во время сна, когда давление в венозном русле повышается, жидкость вновь поступает в сосуды. Подтверждением роли данного механизма является наличие никтурии у больных с сердечной астмой.

В-третьих, угнетение дыхательного центра во время сна вызывает уменьшение вентиляции легких, что может приводить к уменьшению оксигенации крови, а затем к перевозбуждению дыхательного центра, сопровождающемуся одышкой.

В-четвертых, во сне из-за уменьшения адренергической стимуляции миокарда может наступать дисфункция желудочков.

Кроме того, возможно, особенно при ИБС, внезапное снижение сократимости миокарда в ночное время из-за его ишемии, так как известно, что эпизоды безболевой ишемии миокарда развиваются часто в предутренние часы.

• Одышка в покое. >>>

Развивается по тем же причинам, что и одышка напряжения, в той стадии сердечной недостаточности, когда сократимость левого желудочка снижена критически. При этом повышается давление в лёгочных венах и капиллярах, снижается податливость лёгких, и для поддержания дыхания требуется дополнительная работыа дыхательных мышц. Активация рецепторов лёгких приводит к учащённому поверхностному дыханию, характерному для одышки сердечного происхождения. Усиленная работа дыхания и ухудшение кровоснабжения дыхательных мышц способствуют их утомлению и вносят свой вклад в появление чувства нехватки воздуха.

• Дыхание Чейн-Стокса. >>>

Дыхание Чейн-Стокса (периодическое дыхание – чередование апноэ с периодами постепенного увеличения амплитуды и частоты дыхательных движений) является неспецифическим признаком выраженной левожелудочковой недостаточности, а также встречается при других заболеваниях, чаще всего – при поражениях головного мозга. При сердечной недостаточности причиной его может служить увеличение времени кровотока от лёгких к головному мозгу, особенно если имеются артериальная гипертензия или ИБС в сочетании с атеросклерозом церебральных артерий.

• Слабость и утомляемость. >>>

Эти неспецифические симптомы весьма часты при сердечной недостаточности (частота встречаемости - до 94%) и, наиболее вероятно, обусловлены неадекватной перфузией скелетных мышц вследствие низкого сердечного выброса и сопутствующего повышения периферического сопротивления. Переносимость физических нагрузок снижается в результате неспособности сердца обеспечивать необходимый для работы мышц прирост кровотока, вследствие чего нарушается мышечный метаболизм. В то же время, сами скелетные мышцы при хронической сердечной недостаточности претерпевают изменения, включающие уменьшение их массы и нарушения функции эргорефлекса. Выраженность утомляемости связана также со степенью депрессивных нарушений, характерных для больных хронической сердечной недостаточности.

• Диспепсия. >>>

Снижение аппетита, тошнота, боль и распирание живота, анорексия, вздутие живота, тошнота, и запоры могут быть вызваны застоем в печени и портальной гипертензией, а также неадекватной перфузией органов ЖКТ. При терминальной сердечной недостаточности, неадекватное кровенаполнение кишечника может вызвать боли в животе, растяжение, и кровавый стул.

• Никтурия. >>>

Никтурия при сердечной недостаточности может возникать относительно рано. Даже на ранних стадиях сердечной недостаточности, когда нет видимых отеков, вследствие высокого капиллярного и венозного давления в тканях в течение дня может накапливаться жидкость. Ночью, в положении лежа во время сна, когда давление в венозном русле повышается, жидкость вновь поступает в сосуды.; при этом снижается вазоконстрикция сосудов почек и образование мочи повышается. Зачастую это может быть мучительно для больных, лишая их столь необходимого отдыха.

• Олигурия.

Олигурия - более позднее проявление хронической сердечной недостаточности, и проявляется у пациентов со значительно сниженным сердечным выбросом при выраженной дисфункции левого желудочка.

• Мозговая симптоматика. >>>

Для больных хронической сердечной недостаточностью характерны депрессивные расстройства - выраженная депрессия отмечается у 14-36% больных, госпитализированных по поводу хронической сердечной недостаточности. Спутанность сознания, нарушения памяти, беспокойство, ухудшение настроения, головные боли, бессонница, ночные кошмары, и реже, психозы с дезориентацией, бред, или галлюцинации, возникают обычно у пациентов старшего возраста с выраженной сердечной недостаточностью, особенно с атеросклерозом сосудов головного мозга.

• Асцит, застойная гепатомегалия, и анасарка в результате повышения давления в правом желудочке, и соответственно в системе портальной вены, приводит к повышению диаметра живота и боли в животе в верхнем правом квадранте. Бывает сложно отличить правожелудочковую сердечную недостаточность от печеночной недостаточности.

Важно отметить, что практически все симптомы и клинические признаки, характерные для хронической сердечной недостаточности, нередко встречаются и при других заболеваниях или нивелируются проводимым лечением, что делает их малочувствительными и/или низкоспецифичными для диагностики сердечной недостаточности (см. таблицу).

Таблица. Чувствительность, специфичность и предсказующее значение основных клинических симптомов при хронической сердечной недостаточности