Гиперпродукция провоспалительных цитокинов (в первую очередь, фактора некроза опухоли-α)

Цитокины – это небольшие растворимые белковые молекулы, участвующие в межклеточном взаимодействии. Они периодически продуцируются отдельными клетками и различными тканями в ответ на специфические стимулы. Среди более чем 100 цитокинов только несколько имеют отношение к механизмам формирования хронической сердечной недостаточности и в первую очередь – фактор некроза опухоли-α (ФНО). Основными мишенями ФНО при хронической сердечной недостаточности являются эндотелий сосудов и миоциты. Этот цитокин модулирует функцию сердца и сосудов.

Механизмы, лежащие в основе цитокин-обусловленного повреждения миокарда и нарушения его сократительной функции, многообразны, основными являются следующие:

• Увеличение экспрессии фермента синтетазы оксида азота (индуцируемой формы) в кардиомиоцитах и эндотелиоцитах микрососудистого русла миокарда и гладкомышечных клеток сосудистой стенки под влиянием фактора некроза опухоли-α, интерлейкина-1 и интерлейкина-6. 

В частности, фактор некроза опухоли-α увеличивает образование тетрагидробиоптерина, необходимого для активации синтетазы оксида азота. Повышение экспрессии индуцируемой формы синтетазы азота оксида приводит к повышению активности этого фермента и значительному увеличению синтеза оксида азота в кардиомиоцитах. Цитокининдуцированная гиперпродукция оксида азота оказывает непосредственное токсическое и повреждающее влияние на миокард, снижает его сократительную способность, активирует синтез соединительной ткани в миокарде и участвует в ремоделировании миокарда.

• Увеличение экспрессии в кардиомиоцитах остеопонтина — фосфопротеина внеклеточного матрикса; под влиянием остеопонтина увеличивается образование азота оксида в миокарде.

• Повышенная продукция оксида азота активирует растворимую гуанилатциклазу, что увеличивает образование циклического гуанозинмонофосфата. 

Последний снижает сократительную функцию миокарда за счет уменьшения концентрации ионов Са++ в цитоплазме кардиомиоцитов. Приведенные факты отрицательного кардиотропного эффекта азота оксида касаются только оксида азота, выработанного самими кардиомиоцитами, а не эндотелиоцитами коронарного русла. Экспрессия индуцированной цитокинами индуцируемой синтетазы азота оксида в кардиомиоцитах повышается в еще большей степени под влиянием катехоламинов, ангиотензина-II, вазопрессина, эндотелина.

• Усиление процесса апоптоза кардиомиоцитов и клеток периферической мускулатуры. 

Апоптоз (запрограммированная клеточная смерть) кардиомиоцитов обусловлен избыточной продукцией азота оксида (в первую очередь под влиянием фактора некроза опухоли-α), увеличением концентрации ионов кальция в цитоплазме кардиомиоцитов, образованием в большом количестве свободных кислородных радикалов, увеличением содержания в кардиомиоцитах сфингизина.