Общие токсикологические сведения

К лекарственным препаратам барбитуровой кислоты относятся длительно действующие барбитураты (8—12 часов) – фенобарбитал (люминал), барбитал (веронал), барбитал-натрий (мединал); барбитураты со средней продолжительностью действия (6—8 часов) – амитал-натрий (барбамил), этаминал-натрий (нембутал); барбитураты короткого действия (4—6 часов) – гексобарбитал. Кроме того, барбитураты содержатся в тардиле, белласпоне, порошках Серейского, веродоне, бромитале, андипале, дипасалине, камфатале и других лекарственных препаратах.

Барбитураты являются производными барбитуровой кислоты, получаемой при взаимодействии малоновой кислоты и мочевины. Если сама барбитуровая кислота снотворным эффектом не обладает, то её производные являются широко известными снотворными лекарственными препаратами.

Барбитураты – белые или жёлтые кристаллические вещества, малорастворимые в воде и хорошо растворимые в жирах; большей растворимостью в воде и меньшей в жирах обладают натриевые соли барбитуратов. Все барбитураты при растворении образуют слабые кислоты или слабые основания. Они легко всасываются в пищеварительном тракте (в желудке и тонкой кишке) путём пассивной диффузии, причём этот процесс значительно ускоряется в присутствии этанола. Наивысшая концентрация в плазме достигается для барбитала – через 4—8 часов, фенобарбитала – чарез 12—18 часов. Однако ослабление перистальтики кишечника в глубоком коматозном состоянии может стать причиной задержки барбитуратов в желудке до нескольких суток. Барбитураты распределяются по всем тканям и биологическим жидкостям организма, однако концентрация их там может быть различной в зависимости от нескольких факторов: жирорастворимости, степени связи с белками, степени ионизации молекул, интенсивности кровотока в тканях и так далее.

К естественым процессам детоксикации при отравлении барбитуратами относятся: перераспределение лекарственных препаратов в организме в зависимости от степени связи с жирами и белками; метаболические превращения в печени в менее активные и неактивные вещества; выделение лекарственных препаратов и их метаболитов с мочой; развитие острой или хронической толерантности к лекарственным препаратам у данного пациента.связь барбитуратов с белками плазмы в процентном соотношении представляется следующим образом: амитал-натрий – 50—55 %; фенобарбитал – 15 %; барбитал – 5 % от общего количества лекарственного препарата, поступившего в организм. Свободная фракция барбитурата в основном определяет физиологическую активность лекарственного препарата. Гипопротеинемия, нарушение кислотно-основного равновесия в сторону ацидоза, гипотермия тела ведут к увеличению активной фракции барбитуратов, что усиливает их токсический эффект. Чем меньше связь барбитуратов с белками плазмы, тем в большей степени они выделяются с мочой в неизменённом виде.

Повторное поступление барбитуратов в организм вызывает развитие толерантности к ним, а не кумуляции, что зависит от стимуляции активности микросомальных ферментов печени и снижению чувствительности со стороны центральной нервной системы. Смертельной дозой барбитуратов считается приём внутрь около 10 разовых лечебных доз каждого из лекарственных препаратов или их смеси с большими индивидуальными различиями (фенобарбитал – 2 г, этаминал-натрий – 1 г).

Патогенез токсического действия.

Барбитураты принадлежат к обширной группе лекарственных препаратов снотворного действия, обладающих способностью избирательного наркотического действия на центральную нервную систему, которое приводит к угнетению её основных функций.

Клиническая картина острых отравлений барбитуратами.

Психоневрологические расстройства.Для коматозных состояний, вызванных угнетающим действием барбитуратов на центральную нервную систему, характеран определённая стадийность. При этом последовательно развивается оглушение и сопорозный глубокий сон (1 стадия –лёгкие отравления), поверхностная кома с повышением или снижением сухожильных рефлексов и реакции зрачков на свет (2 стадия –отравления средней тяжести) и, наконец, глубокая кома с арефлексией и отсутствием реакции на болевое раздражение (3 стадия –тяжёлые отравления), протекаящая наиболее тяжело, с выраженными нарушениями функций дыхания и кровообращения. Заметная динамика неврологических симптомов отравления и отсутствие стойкой очаговой симптоматики помогают отличать эти коматозные состояния от ком, вызванных нарушением мозгового кровообращения или черепно-мозговой травмой.

Данные электроэнцефалографии позволяют получить характерные для каждой стадии отравления типы изменений электрической активности головного мозга. Например, для поверхностной комы характерно появление так называемых барбитуровых веретён – электроактивности с преобладанием частот 14—16 колебаний в секунду и амплитудой 100-140 мкВ, а в состоянии глубокой комы обычно регистрируется высоковольтная полиритмия с периодами полного электрического молчания мозга.

Нарушения дыхания.Нарушения внешнего дыхания являются наиболее частыми и грозными осложнениями коматозных состояний и требуют незамедлительного проведения дыхательной реанимации.Аспирационно-обтурационная форма нарушений дыханиявызвана явлениями механической асфиксии вследствие бронхореи и гиперсаливации, западения языка, ларингобронхоспазма или аспирации при неправильномпромывания желудка в коматозном состоянии.Центральная форма нарушений дыханияпроявляется в виде центральной гиповентиляции при свободной или восстановленной проходимости дыхательных путей и вызвана прямым угнетающим действием токсической дозы барбитуратов и других снотворных лекарственных препаратов на продолговатый мозг. Наиболее длительные и тяжёлые расстройства дыхания отмечаются при сочетании обтурационных и центральных дыхательных нарушений. Имеется явное преобладание центральной и смешанной форм нарушений дыхания при глубоком коматозном состоянии и обтурационной формы – в стадии поверхностной комы, в основном за счёт развития выраженной юронхореи.

После ликвидации указанных выше острых нарушений внешнего дыхания основной причиной дыхательной недостаточности становятся воспалительные процессыв лёгких – пневмонии и трахеобронхиты. Чаще всего пневмония развивается в стадии глубокого коматозного состояния. Обычно возникает двусторонняя нижнедолевая пневмония, имеющая очаговый или сливной характер.

Различные формы нарушения внешнего дыхания сопровождаются отчётливым нарушением кислотно-основного состояния крови. При обтурационной и центральной формах развивается респираторный ацидоз, который купируется при восстановлении проходимости дыхательных путей и проведении искусственного аппаратного дыхания; при смешанной форме отмечаются комбинированный респираторный и мметаболический ацидозы, что обуславливает более тяжёлое состояние этой группы пациентов.

Нарушения функций сердечно-сосудистой системы.Основными клиническими симптомами нарушений деятельности сердечно-сосудистой системы при данной патологии являются тахикардия и гипотония, сопровождающиеся приглушением тонов сердца, появлением функционального систолического шума и расширением левой границы относительной тупости сердца. Наиболее типичные изменения электрокардиограммы – синусовая тахикардия, увеличение электрической систолы, снижениеS—Tниже изолинии, негативация зубца Т. Указанные изменения отражают дистрофические изменения в миокарде, наиболее часто отмачаются при глубоком коматозном состоянии, имеют динамический характер и полностью обратимы в случаях выздоровления пациентов.

Трофические расстройства и нарушения функций почек.Заметное место в клинической симптоматике острых отравлений снотворными лекарственными препаратами занимают трофические расстройства в виде буллёзного дерматита и некротического дерматомиозита, протекающего по типу быстроразвивающихся пролежней. Преимущественное развитие указанных расстройств в коматозном состоянии и безусловное влияние так называемого позиционного давления на поражённые участки массой собственного тела пациента указывают на местные расстройства кровообращения и снижение трофических функций нервной системы как основных факторов в патогенезе этих осложнений.

Нарушений функций почек при данной патологии в основном связано с развитием острой сердечно-сосудистой недостаточности (коллапс), вызывающим явления олигурии вследствие резкого нарушения почечного кровообращения.

Дифференциальная диагностика.

Определение количественного содержания барбитуратов в крови методом спектрофотометрии позволяет отметить определённую зависимость развития коматозного состояния от уровня этих лекарственных препаратов в крови. Так, поверхностная кома (2 стадия отравления) наблюдается при содержании нембутала в крови в количестве около 10 ^мкг/_мл, барбамила – около 30^мкг/_мл, а люминала – более 50^мкг/_мл. концентрация барбитуратов в цереброспинальной жидкости примерно соответствует их содержанию в крови, а в моче значительно выше, но не зависит от глубины коматозного состояния. Таким образом, количественное определение барбитуратов значительно облегчает дифференциальную диагностику отравлений при коме неясной этиологии.

Патоморфологические данные.

Патоморфологические изменения головного мозга представляют собой картину токсико-гипоксической энцефалопатии с острыми дисциркуляторными гемо- и ликвородинамическими расстройствами. Свидетельством тому служат ишемические изменения нейронов, дистрофические изменения астроцитарной глии, нарушения цитоархитектоники коры с очаговым выпадением нейронов, отёк мягких мозговых оболочек и множественные периваскулярные кровоизлияния.

Комплексное лечение.

Для лечения острых отравлений снотворными и седативными лекарственными препаратами применяются следующие основные виды лечебных мероприятий.

Реанимационная помощь и симптоматическая терапия, направленные на восстановление и поддержание функций дыхательной и сердечно-сосудистой систем, профилактику и лечение пневмонии и трофических расстройств. Эти мероприятия включают в себя проведение интубации пациентов в коматозном состоянии или трахеостомии при длительности комы более 1,5 суток, искусственного аппаратного дыхания при центральной гиповентиляции, внутривенной инфузионной терапии плазмой, растворами глюкозы и электролитов, применение сердечно-сосудистых средств (норадреналин, допамин) и гормонов при гипотонии, активной антибиотикотерапии при пневмонии.

Для лечения гипоксического повреждения центральной нервной системы рекомендуется витаминотерапия (до 8—10 мл 5 % раствора витаминов В₁и В₆в сутки внутримышечно; витамин В₁₂до 800 мкг, до 10 мл 5 % раствора аскорбиновой кислоты внутривенно) после проведения первичных реанимационных мероприятий.

Детоксикационные мероприятия, направленные на ускорение ликвидации угнетающего действия снотворных лекарственных препаратов путём максимальной стимуляции диуреза или методов искусственной детоксикации. Последние используются только во 2—2 стадиях отравленийнаиболее широко используется метод форсированного осмотического диуреза с помощью мочевины или маннитола, применяемый по специальной методике с ощелачиванием мочи. При этом наблюдается быстрое снижение концентрации барбитуратов в крови, сопровождающееся положительной динамикой клинических данных. Однако применениеэтого метода возможно лишь при полной сохранности выделительной функции почек. Значительной эффективностью, особенно при высокой концентрации в крови барбитуратов длительного действия, отличается матод гемодиализа аппаратом «искусственная почка». Однако наивысшая скорость падения концентрации барбитуратов в крови отмечается при использовании метода гемосорбции, что сопровождается более быстрой положительной динамикой клинических данных. Крме того, гемосорбция эффективна при отравлениях другими психотропными лекарственными препаратами небарбитурового ряда, которые плохо выводятся из организма при гемодиализе, например, фенотиазины, бензодиазепины и так далее. При выраженной гипотонии и экзотоксическом шоке более выгодным является метод перитонеального диализа, который несколько уступает указанным выше методам по скорости выведения некоторых барбитуратов, но показан для применения у самого тяжёлого контингента пациентов с низким уровнем артериального давления.

Таким образом, комплексный метод лечения отравлений психотропными лекарственными препаратами состоит в одновременном проведении реанимационных и симптоматических лечебных мероприятий и активных методов ускоренного очищения организма при строгом учёте вида лекарственного препаратаЮ вызвавшего отравление, особенностей применяемого метода детоксикации и тяжести состояния пациента.

Хронические отравления.

При длительном приёме лекарственных препаратов психотропного действия в наркотической дозе развиваются явления, сходные с наркоманией или хроническим алкоголизмом. Длительное (несколько месяцев подряд) применение барбитуратов ведёт к заметному изменению характера и поведения человека. Появляются повышенная раздражительность, отсутствие интереса к своему внешнему виду, снижение интеллектуальных способностей, развиваются неврологическая симптоматика (снижение сухожильных рефлексов) и вегетативные расстройства (тахикардия, потливость и так далее). Наиболее ярким проявлением развившейся токсикомании к лекарственным препаратам психотропного действия является развитие абстинентного синдрома. При барбитуровой токсикомании он протекает более тяжело, чем при морфиновой наркомании или алкоглизме. Первая фаза абстинентного синдрома развивается через 16—20 часов после последнего приёма барбитуратов и характеризуется беспокойством, слабостью, нарастающим тремором рук, бессонницей. Через 24—30 часов эта симптоматика становится более яркой, присоединяются тошнота, рвота, боли в животе. Наибольшего развития эти симптомы достигают на 2-й—3-й день воздержания. Могут появиться клонико-тонические судороги вплоть до развёрнутого эпилептического статуса, зрительные галлюцинации, дезориентация и другие симптомы делириозного синдрома с гипертермией, двигательным возбуждением и коллапсом. оТмечены случаи летальных исходов.

Лечение хронических отравлений этими лекарственными препаратами состоит в полной их отмене, витаминотерапии (витамины В₁, В₆, Е), психотерапии. Лечение абстинентного синдрома необходимо проводить комплексно. Необходимо внутривенное введение глюкозо-электролитной смеси с витаминами В₁и В₆, нейролептиков (галоперидол). Хороший и быстрый эффект даёт гемосорбция.