logo
Клиническая токсикология

Общие токсикологические сведения

Химические свойства фосфорорганических соединений.

Все фосфорорганические соединения являются эфирами фосфорной кислоты. По химическому строению фосфорорганические соединения относятся к следующим группам:

Фосфорорганические соединения представляют собой либо твёрдые кристаллические вещества, либо прозрачные желтовато-коричневые маслянистые жидкости, имеющие неприятный специфический запах. Большинство фосфорорганических соединений обладают высокой летучестью, тяжелее воды (плотность в пределах 1,1—1,7) хорошо растворимы в органических растворителях (кислота, толуол, ацетон, хлороформ и так далее) и плохо растворимы в воде. Однако некоторые препараты (хлорофос, метилацетофос и другие) растворимы в воде. Хорошая жирорастворимость фосфорорганических соединений обуславливает их свободное проникновение через неповреждённую кожу, различные биологические мембраны, гематоэнцефалический барьер.

Важным свойством фосфорорганических соединений является их малая стойкость, обусловленная способностью быстро, в течение нескольких суток, гидролизоваться в щелочной среде (почве), а также при действии высокой температуры. Однако в кислых почвах или при наличии слабокислой среды в растениях и животных тканях некоторые фосфорорганические соединения сохраняются в течение более продолжительного времени (несколько месяцев). Под влиянием физических и химических факторов внешней среды фосфорорганические соединения претерпевают своеобразные изменения – изомеризацию, трансалкилирование, в процессе которых образуются ещё более активные и токсичные соединения. Эти реакции могут наблюдаться при хранении фосфорорганических соединений в их водных растворах. Например, при температуре 350С в течение одного дня токсичность метилмеркаптофоса увеличивается в 30 раз.

Токсикокинетика фосфорорганических соединений.

Фосфорорганические соединения могут поступать в организм через рот, кожу, дыхательные пути. При пероральном поступлении всасывание начинается уже в полости рта, затем в желудке и тонкой кишке. Фосфорорганические соединения быстро проникают в кровоток, через гематоэнцефалический и гематопаренхиматозный барьеры – во все органы и ткани, где распределяются довольно равномерно. Объём распределения составляет более 100 г/л. несколько более высокие концентрации фосфорорганических соединений могут определятся в почках, печени, лёгких, кишечнике. Иные закономерности наблюдаются при распределении ионизированных фосфорорганических соединений, в молекуле которых имеются положительно заряженные сера и азот. Эти соединения плохо проникают через поляризованные биологические мембраны, в частности почти не проходят через гематоэнцефалический барьер (октаметил). В организме фосфорорганические соединения полностью или в значительной части подвергаются метаболическим превращениям. Окислительные процессы различного типа (десульфирование, N-деалкилирование, окисление тиофосфатов, окисление боковых групп) осуществляются в микросомальной фракции клеток (печени и других тканей) оксидазами смешанной функции. Наиболее важное значение для тионовых и дитионовых эфиров имеет десульфирование, то есть отщепление серы, связанной с фосфором и её кислородом. Вследствие большей электрофильности кислорода по сравнению с серой эта реакция приводит к образованию более активных и, как правило более токсичных соединений. Так, активность тиофоса, метафоса, тионового изомера меркаптофоса и карбофоса повышается в 10 000 раз.

Определённую роль в метаболизме фосфорорганических соединений играют процессы восстановления, которые протекают при участии редуктаз в присутствии кофермента НАДФ. Редуктазная активность особенно высока в печени и почках. В результате могут образовываться более токсичнве соединения, например дихлордивинилфосфон при дегидрохлорировании хлорофоса, токсичность которого в несколько раз выше, чем хлорофоса. Этой реакции благоприятствует слабощелочная среда. Таким образом, различные превращения фосфорорганических соединений в организме протекают по типу летального синтеза, который осуществляется преимущественно в печени. В связи с этим наибольшую опасность представляет пероральный путь поступления фосфорорганических соединений, когда эти вещества быстро проникают в печень.

Ферментативный гидролиз фосфорорганических соединений является главным способом их обезвреживания, при котором осуществляется переход липоидорастворимых веществ в водорастворимые, удаляемые почками. Основными ферментами, принимающими участие в гидролизе фосфорорганических соединений, являются фосфтатзы, карбоксилэстеразы, карбоксиламидазы, объединяемые общим термином «гидролазы». Ферменты содержатся в различных тканях, преимущественно в печени. Наряду с ферментативным гидролизом фосфорорганических соединений в организме также происходит образование их конъюгатов с глюкуроновой и серной кислотами, глутамином.

Выделение фосфорорганических соединений осуществляется в неизменённом виде через лёгкие (20—25%) и почки (30%), остальная часть подвергается метаболизму в печени и выводится с мочой в виде метаболитов.

Летальная доза для человека при применении внутрь метафоса – 0,2—2 г, карбофоса, хлорофоса, трихлорметафоса-3 – 5—10 г. смертельная концентрация октаметила, меркаптофоса, метилмеркаптофоса, метафоса, дихлордивенилфосфона – 20—100 мг/м3.

Патогенез токсического действия фосфорорганических соединений.

Ведущим звеном в механизме действия фосфорорганических соединений на биологические структуры и, в частности, на организм человека является нарушение каталитической функции ферментов холинэстераз. Вследствие этого возникает расстройство обмена ацетилхолина, выражающееся в характерных изменениях центральной и вегетативной нервных систем, а также в нарушениях деятельности внутренних органов и скелетной мускулатуры.

Ацетилхолин является медиатором центральной нервной системы, участвует в передаче нервных импульсов с двигательных нервов на мышцы, во всех ганглиях (как парасимпатических, так и симпатических), в передаче возбуждения с постганглионарных парасимпатических волокон на эффекторные клетки, а также с постганглионарных симпатических волокон, иннервирующих потовые железы. Ацетилхолин накапливается в окончаниях нервных волокон и под влиянием нервных импульсов вызывает деполяризацию мембран, изменение их проницаемости, перераспределение К+иNа+, которые лежат в основе передачи нервного импульса. Эти процессы реализуются в течение доли миллисекунды, их прерывистость обусловлена быстрым гидролизом ацетилхолина ферментами холинэстеразы. Различаются три типа холинэстераз: ацетилхолинэстераза, бутирилхолинэстераза, бензоилхолинэстераза. Ведущая роль в гидролизе ацетилхолина принадлежит ацетилхолинэстеразе. Холинэстеразы могут быть расположены на пресинаптической и постсинаптической мембране. Внутри клеток обнаружена холинэстераза, играющая роль резерва фермента. При взаимодействии холинэстеразы и ацетилхолина образуется ацетилированный фермент – непрочное соединение, быстро подвергающееся гидролизу, в результате чего активные центры холинэстеразы освобождаются для новых реакций с ацетилхолином. При взаимодействии холинэстеразы с фосфорорганическими соединениями образуется устойчивый к гидролизу фосфорилированный фермент, неспособный взаимодействовать с молекулами ацетилхолина и утратившими основную каталитическую функцию. Взаимодействие между фосфорорганическим ингибитором и холинэстеразой является сложной многоступенчатой реакцией. Сначала образуется обратимый комплекс ингибитора с энзимом, который существует считанные доли секунды, затем происходит фосфорилирование с образованием прочного фосфорилированного энзима и продукта реакции – остатка фосфорорганического ингибитора. Эта реакция протекает в течение 1,5—2 часов. Через 4—5 часов фосфорилированный энзим подвергается «старению», которое почти исключает возможность его дефосфорилирования. Эта реакция приводит к необратимому угнетению каталитической функции холинэстеразы, накоплению эндогенного ацетилхолина и непрерывному возбуждению холинореактивных систем организма. Фосфорорганические соединения оказывают также прямое блокирующее действие на холинореактивные системы – холинорецепторы. Токсическое воздействие фосфорорганических соединений на нервную систему расценивается как мускариноподобное, связанное с возбуждениемМ-холинорецепторов (обильное потоотделение, саливация, бронхорея, спазм гладкой мускулатуры бронхов, кишечника, мышц радужной оболочки глаза с развитием миоза); никотиноподобное, связанное с возбуждениемН-холинорецепторов (гиперкинезы хореического и миоклонического типа; курареподобное действие (развитие периферических параличей). Кроме того, выделяется центральное действие фосфорорганических соединений, которое проявляется развитием клонических и тонических судорог, психических нарушений, расстройством сознания вплоть до коматозного сстояния.

К нехолинергическим механизмам действия фосфорорганических соединений относится ихспособность фосфорилировать некоторые белки, воздействовать на протеолитические ферменты, изменять картину периферической крови, воздействовать на печень и так далее. Нехолинергические механизмы действия играют обычно большую роль при повторном поступлении в организм малых доз вещества, неспособных вызвать выражнные холинергические реакции.