А. Меланин и меланозы

Меланин - пигмент буро-черного цвета - является физиологической принадлежностью мальпигиева слоя эпидермиса, эпителия волосяных луковиц, отчасти самой дермы. С отложениями меланина связан цвет кожи, волос, оперения птиц и т.п. В коже негра общее количество меланина достигает 1 г. Меланин обнаруживается в больших количествах при загаре, в веснушках, в родимых пятнах кожи. Его можно видеть в клетках соединительной ткани мягких мозговых оболочек, особенно в окружности продолговатого мозга, преимущественно у лиц с темным волосяным покровом. Много меланина залегает по ходу увеального тракта глаза, в хориальном слое, в пигментном эпителии сетчатки, в радужной оболочке, а также в центральной нервной системе. Химический состав меланина окончательно не уточнен. По-видимому, он различен, с чем связано и значительное разнообразие оттенков цвета (черный, бурый, желтый, красный). Меланины относятся к тирозиновой группе пигментов и представляют собой продукт естественной полимеризации диоксифеноловых производных (типа тирозина) в высокомолекулярное вещество. Очевидным источником меланина, кроме тирозина, адреналина, является триптофан - дериват индола, возникающего в процессе нормального пищеварения. Индол, скатол могут быть получены из меланина при воздействии на него едкой щелочью. Тирозин может быть превращен в меланин с помощью тирозиназы, которая приравнивается к специфическому ферменту - допа-оксидазе - ввиду ее свойства окислять допу, т.е. дигидро-оксифенилаланин, в меланин. Допа и является универсальным источником образования темных протеиногенных пигментов. Допу обозначают поэтому как промеланин; соединение это бесцветное. Доказана возможность прямого превращения тирозина в допу под воздействием ультрафиолетовых лучей и в присутствии солей железа, что приближает нас к выяснению механизма возникновения загара (Roth-man, 1942). В естественных условиях меланин связан с белками (меланопротеид). Он содержит много серы и не содержит железа. Правда, имеются указания, что не всякий меланин содержит серу; последняя отсутствует, например, в пигменте хориальной оболочки глаза. Высказывается мнение, что и в меланине кожи сера является лишь загрязнением, извлекаясь из тканей кожи вместе с пигментом. Меланин не флюоресцирует. Он обладает высокой резистентностью по отношению к различным химическим агентам, как и прочие высокомолекулярные полимеры; нерастворим в обычных органических растворителях, если они не являются крепкими щелочами. Меланин хорош" восстанавливает серебро, обесцвечивается (отбеливается) сильными окислителями, например перекисью водорода, соляной кислотой, марганцовокислым калием, галоидами (хлор, бром). Пигментный обмен интимно связан с белковым и аминокислотным обменом. Реакция меланинообразования, т.е. превращения промеланина в меланин, осуществляется на территории определенных клеток, содержащих допа-оксидазу; клетки эти получили название меланобластов. В коже меланобластами являются особые клетки мальпигиева слоя эпидермиса, а именно клетки с разветвленными отростками ("дендритические" меланоциты), а также светлые клетки. Если срезы кожи, полученные на замораживающем микротоме, погружать в раствор допы, то интенсивное окрашивание возникает только в клетках, содержащих допа-оксидазу. На основе этой реакции делается заключение, что если какие-либо клетки содержат меланин, но не дают положительной реакции с дигидрооксифенилаланином, то этот пигмент принесен в них извне и ими фагоцитирован. Такие клетки называют меланофорами или хроматофорами. Как правило, они относятся к гистиоцитам. Их легко обнаружить в сосочковом слое кожи, в мягких мозговых оболочках. Вопрос о природе меланобластов, т.е. дендритических и светлых клеток эпидермиса, окончательно не разрешен. Оспаривается положение о меланобластах как о специфическом виде клеток. Предполагается, что меланинообразование при каких-то условиях может возникать в клетках и тканях всех зародышевых листков, например в слизистой оболочке кишечника (см. ниже). Необходимо учитывать также, что допа циркулирует в крови и может быть фагоцитирован клетками различных тканей и органов. Многие авторы отстаивают позицию неврогенного происхождения меланобластов. Последние, по авторитетному мнению Masson (1926), возникают из неврального гребня, т.е. в течение эмбриональной жизни за счет шванновских клеток, составляющих футляр нервной сети кожи. Эти клетки мигрируют в глубокие слои эпидермиса, принимая вид то дендритических, то светлых. В пользу наиболее популярной неврогенной теории свидетельствуют частота сочетания гипермеланоза кожи с нейрофиброматозом, а также структурные особенности некоторых родимых пятен (см. ниже). А.Д. Тимофеевский (1947), культивируя меланобластомы (см. гл. VIII), обнаружил, что они дают рост по типу невроглиальных тканей. Он же наблюдал образование пигмента и в культурах беспигментных меланом. Ряд авторов продолжает придерживаться точки зрения, согласно которой меланинообразование - это функция эпителия эпидермиса кожи. По мере продвижения в зону кератинизации положительная реакция с допа-оксидазой в клетках эпидермиса ослабевает, а пигмент приобретает свойство воспринимать золото. При этом допускается превращение меланина в меланоиды типа каротина, т.е. растительного пигмента. Какая-то, причем иногда значительная, часть пигмента погружается в сосочковый слой дермы, где и обнаруживается внеклеточно, или в так называемых хроматофорах. Погружаться в дерму могут, по-видимому, и меланобласты, из которых затем формируются невусные клетки родимых пятен (см. ниже). Неврогенная теория допускает первичное образование меланобластов в коже без последующего внедрения их в эпидермис. У некоторых животных, например у мышей, меланобласты кожи, еще не содержащие пигмента, мигрируют на большие расстояния. Подобной миграцией, возможно, следует объяснить возникновение и у человека загадочных меланом различных внутренних органов, где пигмент не вырабатывается. Нормально меланин выделяется почками (с мочой) и, по-видимому, кишечником. Допускается его возникновение в гистиоцитах слизистой оболочки толстых кишок. Выделяемый почками меланин можно обнаружить в эпителии, в просвете петель Генле, а также в собирательных трубочках. Меланин играет очень важную роль в экологии человека, подвергающегося воздействию лучей солнца, естественной радиации различной интенсивности. Известно, что достаточно интенсивная реакция покровов влечет за собой на многие месяцы и даже годы интенсивную пигментацию кожи. Загар является каждодневным опытом, иллюстрирующим подвижность меланобластических реакций и их органическую целесообразность. Будучи глубоко специализированным органом и к тому же самым первым посредником во взаимоотношении организма со средой, кожа и ее функция меланогенеза отражают в себе эти взаимоотношения и тесную связь пигментации покровов с биологическими потребностями организма. Эффект концентрированного воздействия среды, ассимилированного в ходе истории, породил и расовые пигментации, закрепленные наследственностью. Меланин кожи имеет прямое отношение к поглощению тепла. Так, кожа блондина абсорбирует только 57% тепловой энергии полуденного солнца (наблюдения, сделанные в Лондоне), кожа брюнета - до 65%, кожа негра - 84%. Однако образование меланина не связано с тепловой энергией, получаемой извне. Наоборот, продукция пигмента идет быстрее при сравнительно низкой температуре. Аналогичный опыт был сделан с кожей альбиноса (организмы, кожный покров которых не содержит меланина - см. ниже); такая кожа пигментируется, если ее несколько часов содержать при низкой температуре. Животные, выращиваемые при низкой температуре, имеют более темную шерсть, чем животные, выращиваемые при более высокой температуре. Образование пигмента в клетках может идти автономно, т.е. независимо от каких-либо регуляций извне. Так, эксплантаты кожного эпителия птичьих эмбрионов дают культуры меланофоров с черным пигментом, характерным для перьев. Однако возникновение красного меланина (у малиновки) происходило только под действием полового гормона. Автономность меланинообразования может быть показана в опытах с трансплантацией. Если кусочек кожи головы эмбриона (четырехчасовой стадии) малиновки перенести на крыло эмбриона леггорна, то из этого эмбриона получится белая птица с окрашенным оперением на месте пересадки. Однако после линьки на месте окрашенных перьев вырастают белые (Ramies, 1939). В этом опыте окрашенный участок на крыле несомненно возник из зародыша пера реципиента, а самый пигмент продуцировался меланофорами донора, которые мигрировали с пересаженного лоскута в пролиферирующий эпителий зародыша пера реципиента. Взаимосвязи тканей реципиента с трансплантатом косвенно вскрываются экспериментальным путем. Так, если кусочек черной кожи пересадить на белое поле того же животного, то в течение 3 месяцев черный пигмент перейдет в окружающие ткани. Если, наоборот, белую кожу перенести на черное поле, то из последнего пигмент распространится в белое поле и в конце опыта исчезнут всякие следы операции. В этих опытах подчеркивается существование меланофоров и меланобластов как двух отличных клеточных форм. Но эти опыты говорят и о том, что пигментация покровов в целом регулируется наследственными факторами общего порядка. О том же свидетельствуют расовые оттенки цвета кожи и случаи альбинизма, особенно многочисленные у животных. Если меланогенез - одна из физиологических функций, осуществляемых на местах определенными органами тела, в основном кожей, то регуляция этой функции, физиологический контроль за ней тесно связаны с симпатической нервной системой и железами внутренней секреции и присущи всем позвоночным животным. Только учитывая эту регуляцию и контроль, можно понять причины таких явлений, как загар, гиперпигментация кожи при некоторых эндокринных заболеваниях, авитаминозах (комплекс В1, С). Гиперпигментация в подобных случаях не просто нарушение пигментного обмена, а прежде всего приспособительное явление, так как усиленная пигментация лучше предохраняет от естественной радиации внешней среды; она же способствует поглощению тепла. Все это в совокупности благоприятствует сохранению энергетических ресурсов тела. Приспособительный момент хорошо вскрывается в изменениях цвета у хамелеона, наступающих в связи с импульсами, идущими от головного мозга. Указывается, что симпатическая нервная система подавляет функцию меланобластов, задняя же доля гипофиза, секретирующая пигментный витамин (С), наоборот, активизирует их деятельность. Например, при беременности отмечаются усиленное выделение с мочой (а следовательно, и продукция) пигментного витамина и некоторые особенности пигментации в виде так называемых хлоазм - бесформенных пигментированных пятен, главным образом на лице и шее. Усиленное выделение того же витамина отмечается при аддисоновой болезни (обычно называемой туберкулезом надпочечников), при удалении надпочечников в эксперименте. Кортизон и гидрокортизон действуют поэтому "отбеливающим" образом, т.е., так же как и витамин С (аскорбиновая кислота), они подавляют меланогенез, тормозя, по-видимому, выработку пигментного гормона гипофизом. Место образования пигментного гормона в гипофизе точно не определено. Предполагают, что эта функция присуща не только задней, но и средней доле, хотя у некоторых животных эта доля отсутствует. Механизм действия пигментного гормона выражается в способности вызывать дисперсию черных пигментных гранул в меланофорах кожи. После гипофизэктомии зерна пигмента в меланофорах, наоборот, концентрируются около ядра и окраска кожи животного светлеет. Прямым доказательством роли пигментного гормона гипофиза является факт резкого усиления пигментации кожи и родимых пятен при приеме больших доз гормона. Потемнение развивается на протяжении нескольких часов. При этом могут возникать даже новые родимые пятна. Известное отношение к пигментному обмену и к его нарушениям имеют гормоны щитовидной железы, особенно же половые гормоны. Правда, действие этих гормонов обусловлено главным образом гормональной деятельностью гипофиза и тесными связями последнего с вегетативными центрами. Непосредственное действие половых гормонов на меланинообразование может быть показано в опытах с культивированием эпидермиса эмбриона птиц на среде, содержащей эти гормоны; в таких условиях наблюдается пышное образование пигментных клеток и красного меланина, связанного с половым гормоном. Если молодому кастрированному самцу морской свинки приложить к одному соску стильбэстрол, то через некоторое время разовьется пигментация в области areola. Это свидетельствует о прямом действии эстрогена на меланобласты соска (Davis). С помощью стильб-эстрола можно получить гиперпигментацию средней линии тела и мошонки. Нарушения пигментного (хромопротеинового) обмена могут быть наследственными, эндокринными, а по распросранению общими и местными. Среди физиологических меланозов, которые могут стать основой патологических процессов, следует отметить так называемые родинки и родимые пятна (naevus). Они представляют собой плоские (п. planus) или выступающие (п. verrucosus) над поверхностью кожи образования округлой формы, более или менее интенсивно пигментированные (п. pigmentosus). Иногда поверхность их бывает покрыта сосочками, волосами (п. pilosus). Чаще всего родимые пятна располагаются на затылке, спине, на конечностях. Обычно они бывают врожденными, хотя и возникают после рождения; возможно их появление и в зрелом возрасте. В отличие от простых бородавок (verruca) родимые пятна имеют специфическое гистологическое строение, заключающееся в формировании на границе с эпидермисом или в более глубоких слоях дермы скоплений своеобразных "невусных клеток", по-видимому, идентичных светлым клеткам - меланобластам эпидермиса. "Невусные клетки" располагаются гнездами, которые образуют структуру, напоминающую опухоль. Если у молодых людей связь "невусных клеток" с эпидермисом бывает очевидной, то позднее она утрачивается и комплексы этих клеток располагаются в глубине кожи. Сторонники неврогенной теории меланогенеза и гистогенеза невусов указывают, что лежащие в глубине кожи "невусные клетки" относятся не только к проникшим в толщу кожи меланобластам, но могут возникать там первично из шванновских клеток терминальной нервной сети. Сравнительно немногие "невусные клетки" содержат меланин, который в изобилии находится в толще эпидермиса, покрывающего невус. Но допа-реакцию "невусные клетки" дают как правило. Невусы принято относить к порокам развития. Однако это формальный подход к явлению, не вскрывающий его физиологических основ, к тому же невусы - постоянная принадлежность кожи человека. По-видимому, это своебразные "органы", продуцирующие пигмент или образующие его запасы. На основе родимых пятен нередко развиваются истинные опухоли - меланобластомы. Наиболее опасны родинки на стопе, из которых, по данным некоторых авторов, происходит до половины всех меланобластом. Наблюдения, относящиеся к жарким странам (Судан, Индия), показывают, что около 1/4 меланобластом (особенно конечностей) не связано с родимыми пятнами. Возможно, что в этих случаях родимые пятна возникают поздно и быстро переходят в злокачественное новообразование. Очень коварны подногтевые локализации опухоли (большие пальцы рук и ног), часто симулирующие банальную ногтоеду, гранулему или гематому. Родимые пятна здесь не предшествуют развитию опухоли. В анамнезе заболевших меланобластомой часто отмечается травма. Развитие опухоли может произойти после паллиативной операции, при которой ткани были иссечены в пределах родинки, вследствие чего группы "невусных клеток" остались в тканях. Чем темнее родинка, тем чаще из нее развивается опухоль. Волосатые родинки обычно протекают доброкачественно. В детском возрасте меланобластомы относительно редкое явление, но родинки у детей могут быть крупных размеров, симулируя злокачественные формы у взрослых; наблюдаются доброкачественные метастазы в кожу. Меланомы встречаются у животных, например у лошадей, особенно серой масти. Микроскопически в меланобластомах отмечают признаки анаплазии невусных клеток. Общая же картина может быть крайне полиморфной, часто напоминая "альвеолярную", веретеноклеточную, эпителиоидно-клеточную саркому или раковую опухоль. Метастазы возникают то очень рано, например, при едва обрисовавшемся росте родимого пятна, то спустя многие годы и даже десятки лет после удаления первичной опухоли. Ранние метастазы отмечают в регионарные лимфатические узлы. Типичны метастазы в печень, вес которой при этом достигает иногда 8-10 кг. Клетки в первичных узлах и метастазах опухоли часто совсем не вырабатывают пигмента (беспигментные меланобластомы). Патологу нередко бывает трудно отличить невус от меланобластомы, поскольку и первый имеет инфильтрирующий рост, без четких границ переходя в нормальные ткани. В меланобластомах этот переход бывает отчетливо выражен и "невусные клетки" как бы "ливнем" устремляются вглубь. Нечеткие границы невуса являются одной из причин того, что их иссечение иногда оказывается нерадикальным, после чего в рубце рецидивирует не невус, а развивается меланобластома. Меланобластомы могут локализоваться юкстакутанно, т.е. у места перехода кожи в слизистую оболочку, например в полости носа, рта, близ анального отверстия (где симулируют геморроидальные узлы), во влагалище, в конъюнктиве. Сравнительно часты меланобластомы глаза (chorioidea, радужная оболочка, пигментный слой сетчатки, цилиарное тело). По Э.Ф. Левкоевой, практически все опухоли глазного яблока связаны с нарушениями пигментации. Важно удалить опухоль до развития симптомов глаукомы. Нередко, впрочем, и в таких случаях операция оказывается запоздалой; характерны обильные метастазы в печень. Меланобластомы внутренних органов как первичные опухоли встречаются очень редко. Их возникновение связано, по-видимому, с миграцией и имплантацией меланобластов кожи, занесенных в отдаленные органы, или, возможно, с пролиферацией на местах меланобластов мезенхимного происхождения. К числу загадочных меланозов относится меланоз толстого кишечника, особенно области баугиниевой заслонки. Наблюдается этот процесс обычно после 40 лет и при отсутствии какой-либо клинической картины, если не считать отмечаемых в анамнезе запоров. Пигмент располагается в клетках стромы слизистой оболочки, не дающих реакций на допа-оксидазу. Как предполагают, меланин этими клетками не вырабатывается, а лишь фагоцитируется. Возможно, речь идет об абсорбции меланина, синтезированного в кишечнике при участии микрофлоры. Индол, скатол могут быть основой для такого синтеза. Под влиянием общих нарушений обмена, питания, неврогенных факторов процессы пигментообразования могут существенно меняться не только в сторону гиперпигментации, но в сторону альбинизма, т.е. потери кожей способности вырабатывать пигмент. Это явление наблюдается у некоторых животных (красноглазые белые крысы, мыши, кролики и др.), а изредка и у людей. Физиологическим прототипом альбинизма служит поседение волос, связанное с утратой пигментообразующих ферментов в матриксе волоса. Чаще всего альбинизм имеет наследственную основу, как и образование беспигментных полей на коже спины, конечностей или белых прядей волос на голове. Частичный, а также полный альбинизм наблюдается у животных. У некоторых животных севера побеление покровов - сезонное, т.е. приспособительное, явление. Отсутствие пигмента в зрительном аппарате влечет за собой значительные расстройства зрения. Частичная депигментация, т.е. более или менее полная потеря способности того или иного участка кожи вырабатывать пигмент, называется лейкодермой, или витилиго. Принципиальное отличие этого явления от альбинизма заключается в том, что витилиго и лейкодерма подразумевают лейкопатию кожи, т.е. патологический процесс, оставивший после себя дефект в пигментации. В одних случаях речь идет о медленно нарастающей и притом полной депигментации ряда участков кожи, обычно симметрично расположенных. Эти формы обозначают как витилиго. В основе их лежат какие-то еще неясные вегетативные и эндокринные расстройства, о чем может свидетельствовать частота витилиго при базедовой болезни и различных заболеваниях центральной нервной системы. Бесспорно неврогенный генез имеют белые поля на коже при проказе. Местные формы депигментации типа лейкодермы возникают в исходе тех или иных кожных процессов, главным образом воспалительных, а также после различных эритематозных высыпаний и инфекционных экзантем, например сифилитических (leucoderma syphiliticum), когда в очаге, наводненном спирохетами, происходит массовый распад отростков и тел дендритических меланобластов с последующей потерей способности кожи регенерировать их в течение ряда лет. Наряду с этим отмечается гиперпигментация по периферии очага, что еще сильнее выделяет участки побеления. Лейкодерма часто наблюдается в рубцах кожи после ранений, ожогов, после интенсивного действия ионизирующей радиации. Обычно, однако, и здесь поля депигментации сочетаются с гиперпигментацией пограничных участков кожи. Актинические нарушения пигментации кожи (ультрафиолетовое облучение, рентгеновы лучи) сочетаются с дегенеративными изменениями терминальных разветвлений симпатической нервной системы. Сущность местных расстройств пигментации при травме, воспалении сводится или к полному выпадению меланогенеза как химического процесса, или к лишению его обычной подвижности, поскольку пигмент то диффузно рассеян в цитоплазме (что равнозначно депигментации), то, наоборот, сконцентрирован у клеточного ядра, что дает усиленную пигментацию К меланозам примыкает охроноз. Это редкое явление характеризуется темно-желтой или черно-бурой окраской хрящей, реже суставных сумок, кожи, склер, клапанов сердца и других плотных фиброзных образований. Впервые описан Virchow в 1866 г. Различают эндогенную и экзогенную формы охроноза. Эндогенная форма связана с нарушением метаболизма ароматических соединений, что выражается клинически в алькаптонурии, следствием которой является черная окраска мочи при добавлении щелочи. Экзогенный охроноз возникает при длительном употреблении внутрь фенола (Pick, 1906), например при лечении язвенной болезни, при карболовых обертываниях и других формах "фенолизма", имевших широкое распространение в эпоху листеровской антисептики. Предполагается, что при эндогенном охронозе пигментация возникает в результате нарушения белкового обмена (спонтанно или наследственно), когда образующиеся продукты типа гомогентизиновой кислоты, тирозина превращаются в пигмент, близкий к меланину. При экзогенных формах аналогичный ферментативный процесс осуществляется более непосредственно на основе всасывающегося фенола. Охроноз получен экспериментально при длительном содержании крыс на диете с большим количеством альфа-тирозина (Blivaiss с соавт., 1966). Его можно получить при погружении хряща в бесцветный раствор гомогентизиновой кислоты. Охроноз может сопровождаться тяжелыми деструктивными изменениями суставов.