Желчные пигменты. Желтуха

Как указывалось выше, образование желчного пигмента - билирубина - тесно связано с превращениями гемоглобина. Другими словами, широкий диапазон кроветворения и кроворазрушения у млекопитающих и у человека по сути дела отражает и сопряженную функцию желчеобразования. Идентичность билирубина и гематоидина, появление последнего и других дериватов гемоглобина в гематомах, в плазме крови после инъекции гемоглобина в кровь (при выключенной печени), наличие в здоровом организме явлений эритрофагии и различных стадий дезинтеграции эритроцитов указывают на эту сопряженность. О ней же говорит опыт клиницистов и патологов, наблюдающих развитие желтухи после обширных геморрагии, при инфекциях, интоксикациях и трансфузионных катастрофах, сопровождающихся гемолизом, накопление кристаллических масс билирубина в сосочках почек новорожденного, сбрасывающего со своего баланса миллиарды эритроцитов. Таким образом, свежеобразованный билирубин является г е м о билирубином. Выработка его происходит в клетках ретикуло-эндотелия, печени, селезенки, костного мозга, лимфатических узлов, а также, по-видимому, и в гистиоцитах соединительной ткани любого органа. Билирубин с помощью аммиачного раствора азотнокислого серебра можно определить в области инфаркта селезенки, в очагах остеомиелита. Rich (1930) обнаружил билирубин в культурах гистиоцитов, к которым были прибавлены эритроциты; при этом кристаллы билирубина возникали вслед за эритрофагией. Возможность возникновения билирубина не из гемоглобина остается под сомнением. Существовавшее в течение многих лет мнение, навеянное опытами Minkowski и Naunyn (1886) на гусях, что без участия печени не может быть желтухи и что только в ней идет образование желчных пигментов, опровергнуто, поскольку было доказано, что билирубин образуется также и в других органах, в частности в селезенеке, костном мозгу (van den Berg, 1918; Mann и Magat, 1924-926; Bollman, 1922-924). Все же главная масса билирубина возникает в печени, где его выработка может превосходить нормальные уровни в 15-0 раз, например при массивном гемолизе. Увеличение количества билирубина в сыворотке крови (нормаль но 0,3-0,6 мг%) с соответствующей окраской покровов называют ж е л т у х о й. Степень желтухи сильно колеблется от внешне едва заметной (желтоватый оттенок кожи, склер) или совсем незаметной, когда окрашивается лишь плазма крови, до резко выраженой, когда кожа принимает интенсивное шафранно-желтое или темно-оливковое окрашивание. Степень желтухи не всегда пропорциональна концентрации билирубина в крови. При прочих равных условиях желтуха слабее представлена у упитанных субъектов. Нередко отмечается регионарность желтухи покровов. Так, при длительной декомпенсации сердца, сопровождающейся венозным полнокровием и мускатной атрофией печени, желтушность определяется почти исключительно в верхней половине туловища. Интенсивность окрашивания связана не только со способностью разных тканей абсорбировать билирубин или выделять его или же превращать его в биливердин как продукт окисления билирубина. Часто она бывает связана с потерей тканями жизнеспособности, что может быть обусловлено теми же факторами, которые вызвали желтуху (интоксикация, инфекция), или самими желчными пигментами в сочетании с действием желчных кислот, которые сами по себе особой окраски тканям не сообщают. Прокрашивание желчными пигментами омертвевших тканей можно наблюдать по ходу кишечного тракта, например, на второй - третьей неделе брюшного тифа, когда гиперплазированные и некротизированные пейеровы бляшки и солитарные фолликулы некротизируются и секвестрируются. Примером прижизненного прокрашивания отмерших тканей может служить ядерная желтуха новорожденных, когда на фоне острой гипербилирубинемии, связанной с обширным гемолизом, избирательно некротизируются ганглии ствола головного мозга (например, ядра блуждающего нерва, аммонов рог, зубчатое ядро, putamen, pallidum) и интенсивно окрашиваются в желтый цвет. Количество билирубина достигает при этом 40-50 мг%. Отмечается резкое увеличение печени, селезенки. Важнейшее значение имеет накопление непрямого билирубина, обладающего токсическим действием (см. В.А. Тоболин, 1964). Ядерная желтуха (современные названия: гемолитическая болезнь новорожденных, гипербилирубинемическая энцефалопатия, эритробластоз плода), протекающая на фоне общей тяжелой желтухи (icterus neonatorum gravis или morbus haemolyticus neonatorum), представляет собой частный случай фетопатии, возникающей при воздействии на кровь младенца специфических антител матери. Антитела воздействуют, по-видимому, и на определенные группы клеток, в частности нервных. Эти антитела возникают во время беременности в условиях, когда плод является резусположительным, мать же резусотрицательной. Возникающие резус-агглютинины при высокой их концентрации (особенно при повторных беременностях) вызывают гемолиз. Поздние аборты (после IV месяца) имеют также сенсибилизирующее значение. При очень высокой сенсибилизации наступает то ранняя, то более поздняя внутриутробная смерть. Приблизительно 85 % людей являются резусположительными. Имеются две возможности, при которых человеческий организм может продуцировать агглютинирующие антитела против резус-фактора. Первая возможность, когда в резусотрицательный организм повторно (например, при гемотрансфузиях) вводят резусположительную кровь. Вторая возможность, более частая, относится к желтухе новорожденных, когда имеет место непрерывное физиологическое поступление крови от резусположительного плода в резусотрицательный организм матери, что напоминает непрерывно производимое переливание крови. Практика показала, что общее количество резусотрицательных женщин, способных во время беременности реагировать образованием специфических антител, очень незначительно, к тому же, по законам наследования, ребенок от резусотрицательной матери и резусположительного отца может оказаться резусотрицательным, если отец в отношении резус-фактора является гетерозиготом. Только при гомозиготности отца каждый ребенок резусотрицательной матери должен быть резусположительным. С резус-фактором связаны такие заболевания детей, как э р и т робластоз, врожденная водянка. В настоящее время они рассматриваются как разновидности гемолитической болезни новорожденных. В термине "эритробластоз" подчеркивается наводнение крови эритробластами. Эритробластоз сопровождает и "врожденную водянку", при которой резко отечный плод, как правило, родится мертвым. Сущность болезни заключается во внутрисосудистом гемолизе, эритробластоз же относится к приспособительным явлениям. Частота гемолитической болезни новорожденных - один случай на 150- 200 родов [данные по Ленинграду (М.Д. Тушинский и А.Я. Ярошевский, 1959), а также из зарубежной литературы]. Повторные аборты и мертворождения с мацерацией плода, тяжелые анемии с лейкемическими наслоениями (форма Якша), некоторые формы билиарного цирроза печени также нередко бывают связаны с резус-фактором (Э.Б. Штыцко, 1965; Potter, 1953; Essbach, 1961). Прежнаяя огромная летальность, достигавшая 50%, в настоящее время не превышает 5%. При выживании часто наблюдаются стойкие "постжелтушные энцефалопатии" в виде различных двигательных расстройств, слабоумия, а анатомически обнаруживают дисмиелинизацию нервных волокон, мраморность вещества мозга (status marmoratus), кальциноз сосудов малого и большого круга. В прошлом болезнь часто принимали за врожденный сифилис. Классификация желтух основывается на физиологических данных, относящихся к образованию желчных пигментов, их секреции печенью и выделению готового секрета в кишечник через желчные пути. Каждое из этих трех звеньев может лежать в основе желтухи. Последняя, следовательно, может быть гематогенной (или гемолитической), гепатогенной и механической (или обтурационной). Гемолитическая желтуха наблюдается при разнообразных болезнях системы крови, при многих острых инфекциях (возвратный тиф, желтая лихорадка, малярия, сепсис) и интоксикациях (фосфор, мышьяк и т.п.). Сюда же относится гемолитическая болезнь новорожденных. Семейная, или врожденная, гемолитическая желтуха выделяется в самостоятельную нозологическую форму. Она характеризуется патологическим эритропоэзом, а именно понижением механической и осмотической резистентности эритроцитов и изменением их формы: перед гемолизом они получают округлые контуры (сфероциты). При этом заболевании происходит увеличение печени и селезенки. В селезенке гемолиз бывает особенно интенсивным, что стоит в связи с наличием в ней синусов, выполненных депонированной кровью. При гемолитической желтухе билирубин усиленно выделяется кишечником, но не почками, что, по-видимому, обусловлено прочной связью его с белками плазмы, в силу чего он и не фильтруется клубочками. К тому же в противоположность механической желтухе почки при этом не испытывают токсического действия желчных кислот. Гемобилирубин, возникающий при гемолитических желтухах, не будучи экскретирован паренхимой печени, дает так называемую непрямую реакцию (по Гиманс ван ден Бергу) в противоположность холебилирубину, выделенному в кишечник и всосавшемуся в кровь; он дает прямую реакцию. Чаще гемолитическая желтуха бывает приобретенной. Эритроциты в морфологическом и физическом отношении при этом нормальны и гемолиз связан с гемолизинами, введенными извне или возникшими в организме. Сюда относятся различные гемолизины, как простые (бактериальные токсины, сапонин, сульфаниламиды, гипертонический раствор и т.п.), так и сложные (амбоцептор, комплемент). К эндогенным субстанциям, дающим гемолиз, относятся агглютинины, которые, повреждая мембрану эритроцитов, делают их неустойчивыми в отношении даже обычных механических и физических воздействий. Гемолитическая желтуха может наблюдаться при геморрагических инфарктах в легких, при обширных гематомах, при полостных кровоизлияниях и т. д. Чисто гематогенные формы желтухи наблюдаются все же нечасто или они являются скрытыми, скоропреходящими, потому что выделительная способность нормальной печени очень велика и возникающая гипербилирубинемия быстро исчезает. В экспериментальной практике вообще трудно вызвать желтуху повышенным гемолизом; последний дает лишь анемию и плейохромную желчь, т.е. повышенное содержание билирубина в желчи, но не в крови. Однако присоединение к гемолизу печеночного яда дает гипербилирубинемию (А.Л. Мясников и Г.А. Самарин, 1929- 1931). Другими словами, гемолитическая желтуха нередко связана с задержкой билирубина болезненно измененной печенью, что принято обозначать термином "ретенционная" желтуха. Гепатогенная желтуха по частоте и клиническому значению является важнейшей. Правильнее называть ее ретенционн о й, поскольку речь идет о задержке печенью билирубина крови, потому ли, что количество образующегося билирубина превышает секреторные возможности печени, или вследствие того, что нарушен самый механизм секреции билирубина печенью. Первая возможность, по-видимому, наблюдается нечасто, так как печень может выделять билирубина много больше, чем в норме. Наибольшее значение имеет та разновидность ретенционной желтухи, которая связана с нарушением физиологического механизма секреции билирубина паренхимой печени. Практически это чаще всего наблюдается при таких заболеваниях, при которых избыточное образование билирубина сопровождается и повреждением печени, т.е. один и тот же фактор вызывает одновременно оба явления. Так, наблюдаемая при декомпенсации сердца легкая желтуха склер и кожи туловища обычно бывает связана не только с избыточным образованием билирубина на почве венозного застоя, бурой индурации легких, геморрагических инфарктов в них и т.д., но и с некоторой дезорганизацией структуры долек печени, особенно их центров (мускатная атрофия, мускатный цирроз печени). Обычно удается установить, какой именно фактор в развитии ретенционной желтухи является преобладающим - гематогенный (т.е. избыточное образование билирубина), или гепатогенный (т.е. нарушенная секреция билирубина печенью). При таких инфекциях, как эпидемический гепатит (болезнь Боткина), желтая лихорадка, малярия, болезнь Вейля, гепатогенный фактор выступает на первый план, так же как при отравлениях фосфором, мышьяком, хлороформом. Массивный некроз и аутолиз печени при острой желтой атрофии может служить классическим примером гепатогенной разновидности ретенционной желтухи. По механизму своего возникновения гепатогенные ретенционные желтухи являются лимфогенными, поскольку секретируемая печенью желчь поступает не в желчные пути, а в лимфатические сосуды. Такое отклонение может быть связано с увеличением давления в системе желчных капилляров и мелких выводных протоков с некоторой задержкой оттока желчи и с ее сгущением. О сгущении и задержке могут свидетельствовать варикозное расширение желчных капилляров и так называемые желчные тромбы, т.е. сгущенные, как бы застывшие массы пигмента. По мнению некоторых авторов, отвергающих роль ретикуло-эндотелия в билирубинообразовании, "желчные тромбы" являются сгущенной массой эритроцитов; распад последних внутри печеночных клеток и дает билирубин. Из изложенного следует, что гепатогенный фактор получает разное содержание в различных случаях. Сравнительно редко он сводится к неспособности нормальной печени выделить весь возникающий в ней и вне ее билирубин. Как правило же, речь идет о тех или иных структурных изменениях, которые вызывают то снижение способности печени секретировать желчь, то замедление тока желчи по капиллярам и мелким протокам с развитием желчных "стазов" и "тромбов", то изменение направления оттока желчных пигментов, а именно устремление его в лимфатическую систему и в кровь. Несомненно, что ретенционная желтуха в некоторых случаях получает все признаки желтухи застойной без очевидного механического препятствия где-либо по ходу протоков (И. Павел с соавт., 1965). Механическая (обструктивная, обтурационная) желтуха имеет своей основой механические препятствия к оттоку желчи, поступившей в систему желчных путей. Такое препятствие могут создавать новообразования, особенно раки, располагающиеся по ходу протоков, рак головки поджелудочной железы. Очень часто механическая желтуха бывает связана с закупоркой желчных протоков желчным камнем. Внешне механическая желтуха обычно хорошо выражена. Характерны желто-зеленые оттенки кожи. Зеленые тона обусловлены, по-видимому, окислением билирубина в биливердин. Желчные пути при механической желтухе резко растянуты. Растягиваются и желчные капилляры, образуя извилистые ходы с варикозными расширениями, выполненными сгущенной желчью. Застой желчи сопровождается диффундированием ее в лимфатические пространства, а затем и в кровеносные капилляры печени. Раннее проникновение желчных пигментов в лимфу доказывается тем, что пигменты в грудном протоке обнаруживаются раньше, чем в циркулирующей крови. Отмечаются также разрывы капилляров с излиянием желчи в межуточную ткань с разрушением балок паренхимы. Очаговые некрозы печеночных клеток, особенно в центре долек с "желчной апоплексией", очень типичны. Прямое некротизирующее действие желчи на клетки печени некоторыми авторами оспаривается: подчеркивается лишь ее влияние на внутриклеточные ферментативные процессы. На культуры печеночных клеток желчь не действует. Длительная механическая желтуха вызывает значительную структурную перестройку печени, ведущую к циррозу (желтушный или билиарный цирроз). Одновременно отмечают угасание секреции желчи; последняя становится светлой, "белой". Это свидетельствует о том, что на механические расстройства желчевыведения рано или поздно наслаиваются расстройства самого желчеобразования. Угасание секреции является, впрочем, общей закономерностью экскретирующих органов, когда в связи с длительно существующим препятствием в выводных протоках выведение секрета затрудняется или прекращается. Кал при механической желтухе обесцвечен. Моча, наоборот, содержит много билирубина, а также соли желчных кислот, особенно при острой закупорке желчных протоков. Выделение почками солей желчных кислот влечет за собой некробиотические изменения эпителия канальцев (желтушный нефроз)с последующим прокрашиванием лежащих в них гиалиновых и зернистых цилиндров. Механическая желтуха приводит к тяжелой интоксикации - холем и и. В основном речь идет о токсическом действии на организм желчных кислот, так как желчные пигменты не ядовиты. К симптомам холемии относятся: понижение кровяного давления, брадикардия, геморрагический диатез, кожный зуд (расчесы), олигурия и др. Н.П. Кравков усматривал причину гибели животных при перевязке общего желчного протока в неудержимом распаде белков организма. Своеобразную форму механической желтухи представляют случаи врожденной атрезии внепеченочных желчных путей. При наличии этого порока дети обычно погибают в течение первого полугодия жизни. Несмотря на невозможность поступления желчи в кишечник, содержимое последнего все же бывает окрашено желчным пигментом, компенсаторно выделяемым слизистой кишечника. Как указывалось, механические препятствия к выведению желчи могут возникать и внутри печени при наличии существенных структурных перестроек паренхимы органа, как это, например, наблюдается при циррозах, хронических гепатитах, карциноматозе печени и т.д. В этих же условиях нарушается способность печени формировать желчные кислоты, что имеет известное значение для абсорбции некоторых витаминов, особенно витамина К. Отсюда кровоточивость больных, страдающих заболеваниями печени. Не всякое желчное окрашивание покровов говорит о желтухе в истинном смысле слова. Такое же окрашивание наблюдается при введении в организм некоторых веществ, например акрихина, пикриновой кислоты. Избыточное поглощение растительного пигмента каротина также сообщает коже и другим тканям, например костям, желтые оттенки.