2) Миелоидные:

а) промиелоцитарные - появление промиелоцитов в крови; наблюдаются при выходе из агранулоцитоза; при этом отсутствуют клеточный атипизм, полиморфная зернистость, выраженный геморрагический синдром, тромбоцитопения, анемия, «+» реакция на мукополисахариды;

б) нейтрофильные - повышение лейкоцитов за счет нейтрофилов и сдвиг лейкоформулы до миелоцитов и метамиелоцитов. Наблюдаются при диссеминированном tbc, сепсисе, роже, дифтерии, крупозной пневмонии, ди­зентерии, острой дистрофии печени, раке с mts в костный мозг, коллагенозах, токсикоинфекции и др.; как правило, присутствует токсическая зернистость нейтрофилов;

в) эозинофильные - при глистных инвазиях, аллергических состоя­ниях (бронхиальная астма, крапивница и т.д.), псориазе, tbc, lues, диффузных заболеваниях соединительной ткани, злокачественных новообразованиях (рак легкого, желудка, толстого кишечника, яичников) и др.

г) базофильные (очень редко) - при неспецифическом язвенном коли­те, гипотиреозе, tbc, ветряной оспе, аллергических реакциях и заболеваниях, лечении эстрогенами.

3) лимфоцитарные - напоминают изменения при хроническом лимфо-лейкозе. Встречаются при инфекционном мононуклеозе, инфекционном лимфоцитозе, краснухе, ветряной оспе, вирусных гепатитах, tbc, бруцеллезе, активном хроническом гепатите, коллагенозах, гипертиреозе, надпочечнико-вой недостаточности. Острые (стрессовые) лимфоцитозы возможны при ин­фаркте миокарда, острой сердечной недостаточности, травмах, хирургиче­ских вмешательствах и т.д.

4) моноцитарные - повышение моноцитов в крови. Причины: инфек­ционный мононуклеоз, tbc, саркоидоз, бруцеллез, сыпной тиф, ревматизм, РА, СКВ, узелковый периартериит, неспецифический язвенный колит, тера­пия ГКС, облучение.

Основными отличиями лейкемоидных реакций от лейкозов являются:

- полная нормализация анализа периферической крови после устране­ния этиологического фактора или стабилизации течения заболевания, вы­звавшего соответствующие изменения гемограммы;

- отсутствие морфологических критериев лейкоза по данным миело-граммы.

Лечение. Основная цель - эрадикация лейкемического клона, восста­новление нормального кроветворения, достижение длительной ремиссии за­болевания и выздоровления больного. Если вернуться в патогенез ОЛ, то од­на мутировавшая клетка запускает развитие заболевания и теоретически дос­таточно одной клетки для развития рецидива ОЛ. Поэтому лечение сводится к полной элиминации опухолевого клона клеток. Основной вид лечения - по­лихимиотерапия (ПХТ), наиболее радикальный способ - трансплантация костного мозга.

Основополагающие принципы химиотерапии всех злокачественных опухолей, в том числе ОЛ:

- принцип дозы-интенсивности, т.е. необходимости использования аде­кватных доз цитостатических препаратов в сочетании с четким соблюдением временных межкурсовых интервалов;

- принцип использования комбинации цитостатических средств с це­лью получения наибольшего эффекта и уменьшения вероятности развития лекарственной резистентности;

• принцип этапности лечения.

Основные этапы терапии ОЛ:

1. Индукция ремиссии. Ее цель- максимально быстрое и существен­ное сокращение опухолевой массы и достижение полной ремиссии.

2. Консолидация ремиссии - закрепление достигнутого противоопу­холевого эффекта. Ее цель - по возможности полное уничтожение лейкеми-ческих клеток, оставшихся после индукции ремиссии. В большинстве случа­ев это наиболее агрессивный и высокодозовый этап цитостатической тера­пии.

3. Период поддерживающего лечения. Его цель - продолжение цито-статического воздействия в малых дозах на возможно оставшиеся опухоле­вые клетки. После консолидации ремиссии обычно проводят 1-2 курса поли­химиотерапии.

4. Профилактика нейролейкемии. Проводится во все периоды лече­ния. Первоначально выполняется контрольно-диагностическая спинномозго­вая пункция, затем - профилактическое введение интратекально цитостатиков: метотрексата, цитозин-арабинозида, преднизолона (дексаметазона). При плохой переносимости пункций (менингеальные симптомы, эпилептиформ-ные припадки) применяют облучение головы. В ряде программ профилакти­ка нейролейкемии осуществляется за счет многократного увеличения дозы внутривенно вводимых препаратов - метотрексата до 5 г/м2 или цитозин-арабинозида до 3 г/м2.

Стратегия лечения острых нелимфобластных лейкозов (ОНЛ).

Основные принципы терапии острых миелоидных лейкозов:

1) больной должен быть компенсирован по инфекционным осложнени­ям, геморрагическому синдрому, у него должен быть хороший «венозный доступ»;

2) с целью профилактики блокады почечных канальцев солями моче­вой кислоты на фоне массивного распада опухоли проводится гидратация (3 л/м2) и применяется аллопуринол (от 600 мг/сутки);

3) у больных с гиперлейкоцитозом (особенно выше 100х10^9/л) необхо­димо предварительное снижение числа лейкоцитов в периферической крови до 50хЮ9/л и ниже путем применения гидроксимочевины в дозе 60-100 мг/кг в день на фоне гидратационной терапии и приема аллопуринола. Возможно проведение лейкафереза. Это позволяет уменьшить раннюю летальность больных от осложнений синдрома массивного лизиса опухоли (легочный дистерсс-синдром, блокада функции почек).

4) всем больным с гиперлейкоцитозом (особенно выше 100х10^9/л) не­обходима профилактика нейролейкемии.

Основные препараты, применяющиеся при терапии ОНЛ: 1) антрациклины: рубомицин (дацномицин)

доксорубицин (адриамицин)

идарубицин

даунорубицин;

а также цитостатики сходного с антрациклинами действия: митоксантрон, амсидил.

Препараты подавляют синтез ДНК и РНК в клетках и воздействуют на быстропролиферирующие клетки (в том числе и здоровые).

Побочные действия: аплазия кроветворения; энтериты; аллопеция; при накоплении курсовой дозы более 550мг/м² тела - кардиотоксический эф­фект, который может развиться через 10 лет после химиотерапии.

2) производные пиримидина: цитозар (цитозин-арабинозид, алексан).

Препараты ингибируют активность ДНК-полимеразы.

Побочные действия: диспепсические расстройства; язвенные стома­титы; панцитопения; энтериты.

Основные схемы индукции ремиссии:

- «7+3» - цитозар 100 мг/м² сут в/в 7 дней + рубомицин 45 мг/м2/сут в/в 3 дня;

- DAT - кроме цитозара и рубомицина включает 6-тиогуанин. Проводят 1-3 курса индукции, затем 1-3 курса консолидации ремиссии (количество курсов зависит от применяемой схемы лечения и эффективности терапии). Курс консолидации проводится аналогично индукционному или осуществляется интенсивная консолидация с использованием высоких доз цитарабина, митоксантрона и других новых цитостатических препаратов (при резистентное™ ОЛ или рецидиве заболевания). Длительность всего цикла (4-6 курсов) составляет около 6-8 месяцев. Далее проводится поддер­живающая терапия, которая предусматривает ежемесячное курсовое введе­ние цитозара и рубомицина (циклофосфана или тиогуанина).

Профилактика нейролейкемии при ОНЛ: первые 5 люмбальных пункций проводятся в период первых 3-х курсов ПХТ, далее - 1 р в 3 месяца в течение года. При появлении властного цитоза более 10/3 диагностируется нейролейкемия.

Лечение нейролейкемии при ОНЛ: интратекальное введение метот-рексата, цитозин-арабинозида и преднизолона (дексаметазона) с интервалом 1 -3 дня до нормализации цитоза, затем - 1 р в 2 месяца в сочетании с крани­альным облучением в течение всего периода лечения.

Аллогенная трансплантация костного мозга (ТКМ). Основные ус­ловия для проведения:

1) наличие гистосовместимого донора;

2) отсутствие сопутствующей соматической патологии;

3) возраст больного менее 40 лет.

Схема лечения ОНЛ:

Нет донора ПХТ+ПХТ+ПХТ+ПХТ

П ХТ дост. ремиссия есть совместимый донор миелотрансплантация

Нет ВПХТ ВПХТ+ВПХТ+ВПХТ+ВПХТ

Ремиссии ремиссия

Есть совместимый донор миелотрансплантация

Стратегия лечения острых лимфобластных лейкозов (ОЛЛ).

Основные принципы терапии ОЛЛ:

1) терапия всегда поэтапная (индукция ремиссии, консолидация и под­держивающее лечение) и длительная - 2-3 года;

2) базисным препаратом является преднизолон или дексаметазон (доза всегда должна быть строго рассчитана на площадь поверхности тела), но са­ма терапия - многокомпонентная с чередованием различных по механизму действия лекарственных препаратов (от 3 до 8):

- алкилирующие препараты - циклофосфан;

- алкалоиды барвинка - винкристин (блокирует митоз клеток);

- ферменты - L-аспарагиназа (инактивирует митотическую актив­ность лимфобластов);

- антиметаболиты - метотрексат (нарушает метаболизм ДНК, РНК); -антрациклины;

- производные пиримидина.

3) обязательное включение в программу терапии ОЛЛ профилактики нейролейкемии и, если есть необходимость, ее лечение.

Профилактика нейролейкемии при ОЛЛ: первые S люмбальных пункций проводят в фазу индукции ремиссии: 1-я пункция - в 1-й день тера­пии - вводится метотрексат; далее вводится 3 препарата - метотрексат, цито­зин-арабинозид, преднизолон (дексаметазон). В дальнейшем интратекальные введения осуществляются 1 раз в 3 месяца в течение 2,5-3 лет лечения.

Лечение нейролейкемии при ОЛЛ: интратекальное введение метот-рексата и цитозин-арабинозида с интервалом 2-3 дня до нормализации цито­за.

Аллогенная трансплантация костного мозга (ТКМ) в первую ре­миссию используется только у больных с плохим прогнозом. Во вторую ре­миссию (после первого рецидива) ТКМ показана всем больным.

Аутотрансплантация КМ применяется только во второй ремиссии, характеризуется высокой частотой развития рецидивов.

Т-вариант ОЛЛ - используются пролонгированные курсы ПХТ сро­ком до 3 лет.

Схема терапии:

П ХТ Ремиссия без лечения

Рецидив или ВПХТ Ремиссия Миелотрансплантация

отсутствие ремиссии

В-вариант ОЛЛ – используется высокодозовая ПХТ – ВПХТ. Схема терапии:

В ПХТ Ремиссия нет совмест. донора ВПХТ + ВПХТ

н ет ремиссии ВПХТ есть совмест. донор Миелотрансплантация

Резистентная форма ОЛ констатируется в том случае, если после 2 мес терапии у больного не достигнута ремиссия.

Вспомогательная терапия включает профилактику и лечение ослож­нений. Профилактические мероприятия:

1. Обеспечение адекватного сосудистого доступа. Профилактика фле­бита, если не используется центральный венозный катетер.

2. Профилактика синдрома массивного лизиса опухолевых клеток: водная нагрузка, форсированный диурез, аллопуринол.

3. Профилактика тошноты и рвоты.

4. Профилактика геморрагических осложнений: заместительные трансфузии тромбоцитов (их уровень при нормальной температуре должен быть в среднем не менее 20хЮ9/л, при лихорадке - 30х109/л).

6. Профилактика и лечение анемического синдрома: заместительные трансфузии эритроцитной массы. Уровень гемоглобина 75-80 г/л без призна­ков кислородной недостаточности (одышка при нагрузке, выраженная тахи­кардия, головные боли, головокружения, обморочные состояния) не требует трансфузий эритроцитов.

7. Профилактика электролитных нарушений (особенно на фоне приме­нения калийвыводящих препаратов - амфотерицина В, мочегонных).

8. Профилактика коагуляционных нарушений (викасол на фоне дли­тельного применения р-лактамных антибиотиков, угнетающих нормальную флору кишечника и изменяющих, соответственно, метаболизм витамина К; свежезамороженная плазма и гепарин при гиперкоагуляционньгх состояни­ях).

9. Профилактика инфекционных осложнений: селективная деконтами-нация кишечника, желательно направленного действия в соответствии с ре­зультатами посевов флоры кишечника и полости рта, обработка полости рта, санитарно-гигиенические мероприятия.

Основными осложнениями являются различные инфекции, геморраги­ческий синдром, анемия:

Инфекции (септицемия, локальная инфекция) возникают у 80-90% больных ОЛ в период индукции ремиссии. Главный принцип лечения - эмпи­рическая поэтапная антибиотикотерапия с обязательным предварительным бактериологическим исследованием для обеспечения возможности дальней­шего изменения спектра используемых антибиотиков уже в соответствии с результатами посевов.

Геморрагический синдром наблюдается в настоящее время лишь в 10-15% случаев в связи с возможностью профилактического введения тром­боцитов. Анемический синдром купируется переливанием эритроцитарной массы.

Новые методы лечения ОЛ.

1. Новые цитостатические средства:

- нуклеозидные аналоги: арабинозид-метоксигуанин (Ага-С), флюдара-бин;

- ингибиторы топоизомеразы 1: топотекан, камптоцетин;

- новые формы антрациклинов: липосомальный даунорубицин;

- платиновые производные: карбоплатин;

- гипометилирующие средства: децитабин, 5-азацитидин;

2. Новые нецитостатические средства: трансретиноевая кислота (веса-ноид) в качестве монотерапии и в сочетании с ГЫРа; триоксид мышьяка;

3. Биологические воздействия: моноклональные антитела; интерлей-кин-2.

4. Новые стратегии терапии:

- трансфузии лимфоцитов донора при рецидивах после аллогенной ТКМ, эффективность - 50-60% без применения цитостатиков;

- минитрансплантация - метод можно применять у больных в возрасте до 70 лет и страдающих соматической патологией.

Прогноз. Без лечения через 4-6 мес летальность составляет 100%. При ОНЛЛ после ПХТ ремиссия достигается у 50%, выздоровление у 25%. Т-вариант ОЛЛ - ремиссия у 70%, выздоровление у 50%; В-вариант ОЛЛ - ре­миссия у 40%, выздоровление 20%.