2. Множественная (генерализованная) миелома

• множественно-опухолевая (15%)

• диффузно-узловая (60%)

• диффузная (24%).

Иммунохимический вариант:

- G-миелома, А-миелома, D-миелома, Е-миелома, М-миелома (в зависи­мости от принадлежности парапротеина к тому или иному классу иммуног­лобулинов);

- диклоновая миелома (секретируется одновременно несколько классов Ig);

- болезнь легких цепей (миелома Бенс-Джонса);

- несекретирующая миелома (не сопровождается секрецией парапротеина).

Стадии множественной миеломы.

Каждая стадия также делится на периоды А и В в зависимости от нали­чия или отсутствия ХПН:

1А, 2А и IIIА - креатинин < 177 ммоль/л;

1В, 2В, ШВ - креатинин >177 ммоль/л.

Клиника. Бессимптомный период (длительность - 5-15 лет). Клиниче­ских проявлений нет. Обычно при случайном обследовании обнаруживается кысокая СОЭ, необъяснимая протеинурия, М-градиент в сыворотке крови мри электрофорезе белков.

Развернутая (хроническая) стадия. Миеломные клетки, составляющие субстрат опухоли, происходят из одного первично образованного опухолевого клона и характеризуются низкой пролиферативной активностью. Опухоль практически не выходит за пределы костной ткани. Основные проявления:

1. Астеновегетативный синдром - слабость, утомляемость, снижение работоспособности - выявляется одним из первых.

2. Синдром костной патологии (обнаруживается у всех больных). Обу-пювлен опухолевыми разрастаниями в костях и продукцией миеломными клетками остеокластактивирующего фактора. Проявляется деструкцией ко­стной ткани. Поражаются, прежде всего, плоские кости (череп, таз, грудина, ребра) и позвоночник, реже - эпифизы трубчатых костей.

Появляются боли в костях (у 80-90% больных), чаще в пояснично-крестцовом отделе позвоночника при нагрузке, ходьбе, стихают при соблю­дении постельного режима. Затем боли становятся интенсивными, мучитель­ными, сохраняются в покое. Характерна склонность к переломам при малей­шем физическом воздействии, неловком движении.

При осмотре могут выявляться опухолевидные деформации костей че­репа, ребер, грудины, снижение роста пациента. Характерна выраженная бо-нешенность при перкуссии костей.

На рентгенограммах определяются очаги деструкции округлой формы различного диаметра - от нескольких миллиметров до 2-5 см (симптом «пробойника»); диффузный остеопороз; снижение высоты, изменение фор­мы, компрессионные переломы тел позвонков, переломы костей.

3. Синдром поражения почек (наблюдается у 70-80% больных). При­чины:

- экскреция с мочой легких цепей иммуноглобулинов; реабсорбция их в канальцах приводит к атрофии канальцевого эпителия и инфильтрации ин-I срстициальной ткани с развитием склероза; большое количество белка при­водит к образованию цилиндров, блокирующих просвет канальцев;

- инфильтрация почек миеломными клетками;

- отложение в интерстиции кальция при гиперкальциемии;

- развитие амилоидоза (в 10-15% случаев).

Основные проявления: протеинурия (от 1 до 15 г/сут), цилиндрурия (I малиновые, зернистые), редко микрогематурия, ХПН.

Особенности миеломной нефропатии:

- несмотря на высокую протеинурию, практически никогда не развивается нефротический синдром (отсутствуют анасарка, гипопротеинемия, вы­раженная гипоальбуминемия, гиперхолестеринемия);

- не характерна АГ;

- не развивается тяжелая ангиоретинопатия.

4. Анемический синдром. Обусловлен вытеснением красного крове­творного ростка опухолевыми клетками в костном мозге, а в дальнейшем также развитием ХПН.

5. Умеренные гепатомегалия (у 15-18%) и спленомегалия (у 10-15%).

6. Синдром вторичного иммунодефицита. Обусловлен резким сниже­нием продукции нормальных иммуноглобулинов под влиянием факторов, синтезируемых опухолевыми клетками. Проявляется частыми бронхитами, пневмониями, циститами, пиелонефритами, ОРВИ.

7. Синдром повышенной вязкости крови. Обусловлен гиперпротеи-немией вследствие образования парапротеина. Основные проявления:

- сухость во рту, жажда;

- неврологические - головная боль, головокружение, шаткость при ходьбе;

- офтальмологические - снижение остроты зрения, мелькание мушек пе­ред глазами, расширение вен при офтальмоскопии;

- симптомы нарушения периферического кровообращения вплоть до развития трофических язв и гангрен конечностей.

8. Поражение нервной системы. Вследствие разрушения тел позвонков возникает корешковый синдром, возможно нарушение функции тазовых ор­ганов. Инфильтрация амилоидом приводит к развитию периферической нейропатии. Поражение нервной системы может быть также обусловлено повы­шением вязкости крови и гиперкальциемиеи (проявления описаны в соответ­ствующих пунктах).

9. Геморрагический синдром выявляется редко. Обусловлен наруше­нием агрегации тромбоцитов и снижением активности факторов свертывания крови под влиянием парапротеина. Проявляется кровоточивостью десен, но­совыми кровотечениями.

10. Гиперкальциемический синдром (у 20-40% больных). Обусловлен вымыванием кальция из костной ткани в связи с остеолизом. Проявляется тошнотой, рвотой, сонливостью, затемнением сознания, прогрессированием поражения почек и ХПН.

В периферической крови:

- нормохромная анемия; в мазках крови эритроциты могут слипаться с образованием «монетных столбиков» (спонтанная агглютинация вследствие гиперпротеинемии);

- стойкое увеличение СОЭ до 60-80 мм/ч (вследствие гиперпротеине­мии).

В миелограмме: количество плазматических клеток более 10-15%. В биохимическом анализе крови: гиперпротеинемия, гиперкальциемия, повышение В₂-микроглобулина, щелочной фосфатазы.

Электрофорез белков сыворотки крови:

- альбумины в норме или несколько снижены,

- у-глобулины снижены;

- определяется М-градиент (образован парапротеином); при изолирован­ном синтезе легких цепей М-градиент в крови отсутствует.

Иммуноэлектрофорез белков сыворотки крови:

выявляет, к какому классу иммуноглобулинов принадлежит пара-протеин;

- позволяет определить наличие свободных легких и тяжелых цепей, их типы;

показывает изменение соотношения нормальных иммуноглобулинов: как правило, класс, к которому принадлежит парапротеин, повышен, осталь­ные снижены.

Для выявления в моче свободных легких цепей (белка Бенс-Джонса) применяют:

- тепловой тест - качественный метод, недостаточно точный;

- электрофорез белков мочи (более точный метод) - выявляет М-| радиент в моче;

- иммуноэлектрофорез белков мочи - позволяет определить тип легких испей.

Таким образом, если миелома характеризуется только синтезом свобод­ных легких цепей, М-градиент присутствует в моче, но отсутствует в крови.

Терминальная стадия. В опухолевом клоне происходят вторичные му-шции, формируются субклоны с высокой способностью к пролиферации. 1'ост опухоли выходит за пределы костной ткани, развивается плазматиче­ская инфильтрация различных органов. Прогрессирует ХПН. В крови выяв-ниется большое количество плазматических клеток, панцитопения. В эту ста­цию возможно развитие властного криза или трансформация в лимфосарко-му.

Основные критерии МБ:

1. Количество плазматических клеток в костном мозге более 10-15%.

2. Сывороточный М-градиент и/или белок Бенс-Джонса в моче.

3. Поражение плоских костей и позвоночника (не обязательный признак).

Лечение. В стадиях 1А и ИА при отсутствии клинической симптомати­ки, нормальных показателях крови (СОЭ в расчет не принимается), сохра­ненной функции почек показана выжидательная тактика с ежемесячным кон-фолем анализов крови, мочи и уровня парапротеина. При появлении выра­женного болевого синдрома, нарастании анемии, количества парапротеина назначается цитостатическая терапия.

При других стадиях цитостатики назначаются сразу. Основные препара-и,| - алкеран и преднизолон. При необходимости используют также винкри-I' тин, циклофосфан и др. Основные варианты химиотерапии:

А. Пролонгированная терапия умеренными дозами с поддерживаю­щими ударными прерывистыми курсами. Показания: поздно диагностированные случаи, III стадия без явных признаков «агрессивности».

Схема МР: Мелфалан (алкеран) 7,5-10 мг внутрь ежедневно или через день до появления явных признаков миелотоксического эффекта. На курс 200 -250 мг.

Преднизолон 60 мг/сут в течение 7-10 дней, затем ежедневно дозу сни­жают на 5 мг/сут до поддерживающей, которая сохраняется до конца курса.

Перерыв 4 недели, далее поддерживающая терапия по схеме 1 пункт Б

Схема МРV: Схема МР + викристин по 1 мг/м21 раз в 2 недели.

Схема СР: Циклофосфан 400 мг в/в через день. На курс - 8-10 г. Доза преднизолона как в схеме 1.

Схема СРV: Циклофосфан + винкристин + преднизолон.

Б. Ударно-прерывистая терапия. Показания: медленно прогресси­рующая миеломная болезнь I и II ст; поддерживающая терапия после курсо­вого лечения по протоколам пункта А.

Сxема МР: Алкеран 15 мг/день внутрь 1-4 дня. Преднизолон 60 мг/день 1-4 дня, с 5 дня снижение дозы и отмена на 9 день. Перерыв - 4-6 не­дель.

Схема МРV: тоже, что и схема МР (протокол 1 Б ) + винкристин 1 мг/м2 в/в на 9-ый или 14-ый день курса.

Схема СР или СРV: замена алкерана циклофосфаном (400 мг/день в/в с 1 по 4 день) или циклофосфаном с винкристином.

В. Полихимиотерапия. Показания: быстро прогрессирующая миелом­ная болезнь с симптомами плохого прогноза, первичная и вторичная резистентность к протоколу МР (МРУ).

Схема УВМСР: винкристин 1,5-2 мг в/в в 1-й день; кармустин 1 мг/кг в/в в 1-й день или белюстин 80-120 мг внутрь в 1-й день; циклофосфан 800-1200 мг в/в в 1-й день; алкеран 10 мг внутрь с 1 по 7 день или с 1 по 10 день; преднизолон 1 мг/кг с 1-го по 7 день, далее равномерное снижение дозы до 21-го дня; с 22 дня - отмена. После отмены преднизолона - перерыв 3-4 нед.

Другие схемы: СВМР; АVМР; ВСАР; АВСМР.

Г. Интенсивная терапия. Показания: полирезистентность, молодой возраст, соматическая сохранность.

Включает лечение высокими дозами алкерана внутривенно в сочетании с аутотрансплантацией стволовых клеток крови (АSСТ) или костного мозга (АВМТ), тотальным облучением тела (ТВI) с использованием ростовых фак­торов GМ-СSР, С-СSР.