Факторы инфекционного процесса

1. Возбудитель. В течение всей своей жизни высшие организ­мы контактируют с миром микроорганизмов, однако вызвать ин­фекционный процесс способна лишь ничтожная часть (примерно ¹/зо ооо) микроорганизмов.

Патогенность возбудителей инфекционных болез­ней — это отличительный признак, закрепленный генетически и являющийся токсономическим понятием, позволяющим подраз­делять микроорганизмы на патогенные, условно-патогенные и сапрофиты. Патогенность существует у некоторых микроор­ганизмов как видовой признак и складывается из ряда факторов: вирулентности — меры патогенности, присущей определенному штамму возбудителей; токсичности — способности к выработке и выделению различных токсинов; инвазивности (агрессивно­сти) — способности к преодолению и распространению в тканях макроорганизма.

Патогенность возбудителей определяется генами, входящими в состав мобильных генетических элементов (плазмиды, транспозоны и умеренные бактериофаги). Преимущество мобильной организации генов заключается в реализации возможности быст­рой адаптации бактерий к изменяющимся условиям окружающей среды.

Возбудители инфекционных болезней ока­зывают самое разнообразное воздействие на защитные (и дру­гие) системы хозяина. Наряду со стимуляцией защитных меха­низмов — антител, клеточного иммунитета, активацией компле­мента, системы макрофагов и нейтрофилов — микроорганизмы и паразиты оказывают многообразное повреждающее действие на иммунную систему: индукция стресса, геморрагических реак­ций (повреждение сосудов), аллергических реакций, аутоиммуни-тета (вплоть до системных тяжелых поражений), прямой токси­ческий эффект на клетки и ткани, иммунодепрессия, развитие опухолей.

Иммунодепрессия при инфекциях может быть общей (подав­ление чаще Т- или/и Т- и В-клеточного иммунитета), например, при кори, лепре, туберкулезе, висцеральном лейшманиозе, ин­фекции, вызванной вирусом Эпштейна—Барра, или специфиче­ской, чаще всего при длительно персистирующих инфекциях, в частности при инфицировании лимфоидных клеток (СПИД) или индукции антигенспецифических Т-супрессоров (лепра).

Важным механизмом повреждения клеток и тканей при ин­фекциях является действие экзо- и эндотоксинов, например энтеробактерий, возбудителя столбняка, дифтерии, многих вирусов. Токсические субстанции обладают как местным, так и систем­ным действием.

Для многих инфекций характерно развитие аллергических и аутоиммунных реакций, которые существенно осложняют тече­ние основного заболевания, а в некоторых случаях в дальнейшем могут прогрессировать уже практически независимо от индуци­ровавшего их агента.

Возбудители обладают рядом свойств, препятствующих воз­действию на них защитных факторов хозяина, а также оказыва­ют повреждающее действие на эти защитные системы. Так, по­лисахариды, белково-липидные компоненты клеточной стенки и капсулы ряда возбудителей препятствуют фагоцитозу и перева­риванию.

Некоторые возбудители, располагаясь внутриклеточно, про­дуцируют каталазу, не вызывают кислородного взрыва (одного из главных защитных механизмов фагоцита), другие располага­ются вне фагосом, избегая таким образом действия лизосомных ферментов, третьи препятствуют слиянию фагосомы с лизосома-ми. Примеры такого неэффективного фагоцитоза можно найти на некоторых этапах инфекций, вызванных микобактериями, листериями, стафилококками, токсоплазмами, легионеллами и дру­гими микроорганизмами и паразитами.

Возбудители некоторых инфекций не вызывают иммунного ответа, как бы обходя приобретенный иммунитет. Многие возбу­дители, напротив, вызывают бурный иммунный ответ, что ведет к повреждению тканей как иммунными комплексами, в состав которых входит антиген возбудителя, так и антителами.

Защитными факторами возбудителей болезни является анти­генная мимикрия. Например, гиалуроновая кислота капсулы стрептококка идентична антигенам соединительной ткани, липополисахариды энтеробактерий прекрасно реагируют с транс­плантационными антигенами, вирус Эпштейна—Барра имеет пе­рекрестный антиген с эмбриональным тимусом человека.

Внутриклеточное расположение возбудителя инфекции мо­жет быть фактором, защищающим его от иммунологических ме­ханизмов хозяина (например, внутриклеточное расположение микобактерий туберкулеза в макрофагах, вируса Эпштейна— Барра —в циркулирующих лимфоцитах, возбудителя малярии — в эритроцитах).

В ряде случаев имеет место инфицирование участков орга­низма, недоступных для антител и клеточного иммунитета, — почки, мозг, некоторые железы (вирусы бешенства, цитомегало-вирус, лептоспиры), или в клетках возбудитель недоступен для иммунного лизиса (вирусы герпеса, кори).

Инфекционный процесс подразумевает взаимодействие пато­генного начала и восприимчивого к нему макроорганизма. Попа­дание патогенных возбудителей в макроорганизм далеко не все­гда приводит к развитию инфекционного процесса, а тем более к клинически манифестированной инфекционной болезни.

Способность вызывать заражение зависит не только от кон­центрации возбудителя и степени вирулентности, но и от входных ворот для возбудителей. В зависимости от нозологической фор­мы ворота различны и связаны с понятием "пути передачи инфекции". Состояние макроорганизма также влияет на эффектив­ность реализации путей передачи инфекции, особенно возбудите­лей, относящихся к условно-патогенной микрофлоре.

Взаимодействие возбудителей инфекций и макроорганизма представляет собой чрезвычайно сложный процесс. Он обуслов­лен не только описанными выше свойствами возбудителя, но и состоянием макроорганизма, его видовыми и индивидуальными (генотип) особенностями, в частности сформированными под влиянием возбудителей инфекционных заболеваний.

2. Механизмы защиты макроорганизма. Важную роль в обес­печении защиты макроорганизма от возбудителей играют общие, или неспецифические, механизмы, к ко­торым относят нормальную местную микрофлору, генетические факторы, естественные антитела, морфологическую целост­ность поверхности тела, нормальную экскреторную функцию, секрецию, фагоцитоз, наличие естественных клеток-киллеров, характер питания, неантигенспецифический иммунный ответ, фибронектин и гормональные факторы.

Микрофлору макроорганизма можно разделить на две груп­пы: нормальную постоянную и транзитную, которая находится в организме непостоянно.

Основными механизмами защитного действия микрофлоры считают "соревнование" с посторонними микроорганизмами за одни и те же продукты питания (интерференция), за одни и те же рецепторы на клетках хозяина (тропизм); продукты бактериоли­зинов, токсичные для иных микроорганизмов; продукцию лету­чих жирных кислот или других метаболитов; постоянную стиму­ляцию иммунной системы для поддержания низкого, но постоян­ного уровня экспрессии молекул II класса комплекса тканевой совместимости (DR) на макрофагах и других антигенпредставляющих клетках; стимуляцию перекрестно-защитных иммунных факторов, таких как естественные антитела.

Естественная микрофлора находится под влиянием таких факторов внешней среды, как диета, санитарные условия, запы­ленность воздуха. В ее регуляции также участвуют гормоны.

Наиболее эффективным средством защиты макроорганизма от возбудителя является морфологическая целостность поверх­ности тела. Интактные кожные покровы образуют весьма эф­фективный механический барьер на пути микроорганизмов, кро­ме того, кожа обладает специфическими антимикробными свой­ствами. Лишь очень немногие возбудители способны проникнуть сквозь кожные покровы, поэтому, чтобы открыть дорогу микро­организмам необходимо воздействие на кожу таких физических факторов, как травма, хирургическое повреждение, наличие вну­треннего катетера и т.д.

Антимикробными свойствами обладает и выделяемый слизи­стыми оболочками секрет, который содержит лизоцим, вызыва­ющий лизис бактерий. Секрет слизистых оболочек содержит также специфические иммуноглобулины (главным образом, IgG и секреторный IgA).

После проникновения через наружные барьеры (покровы) макроорганизма микроорганизмы сталкиваются с дополнитель­ными механизмами защиты. Уровень и локализация этих гумо­ральных и клеточных компонентов защиты регулируются цитокинами и другими продуктами деятельности иммунной системы.

Комплемент представляет собой группу из 20 сывороточных белков, которые взаимодействуют друг с другом. Хотя чаще все­го активация комплемента связана со специфическим иммуните­том и реализуется через классический путь, комплемент также может быть активирован поверхностью некоторых микроорга­низмов через альтернативный путь. Активация комплемента приводит к лизису микроорганизмов, но играет также важную роль при фагоцитозе, продукции цитокинов и прилипании лейко­цитов в инфицированных участках. Большинство компонентов комплемента синтезируется в макрофагах.

Фибронектин — белок с высокой молекулярной массой, ко­торый обнаруживается в плазме и на поверхности клеток, играет главную роль в их прилипании. Фибронектин покрывает рецеп­торы на поверхности клеток и блокирует прилипание к ним мно­гих микроорганизмов.

Микроорганизмы, проникающие в лимфатическую систему, легкие или кровеносное русло, захватываются и уничтожаются фагоцитирующими клетками, роль которых выполняют поли­морфно-ядерные лейкоциты и моноциты, циркулирующие в кро­ви и проникающие сквозь ткани к местам, где развивается воспа­ление.

Мононуклеарные фагоциты в крови, лимфатических узлах, селезенке, печени, костном мозге и легких представляют собой систему моноцитарных макрофагов (раньше ее называли ретикулоэндотелиальной системой). Эта система удаляет из крови и лимфы микроорганизмы, а также поврежденные или стареющие клетки организма хозяина.

Для острой фазы ответа на внедрение микроорганизмов ха­рактерно образование активных регуляторных молекул (цитоки­нов, простагландинов, гормонов) фагоцитами, лимфоцитами и эндотелиальными клетками.

Продукция цитокинов развивается в ответ на фагоцитоз, при­липание микроорганизмов и выделяемых ими веществ к поверх­ности клеток. В регуляции острой фазы ответа на внедрение ми­кроорганизмов участвуют мононуклеарные фагоциты, естест­венные киллеры, Т-лимфоциты и эндотелиальные клетки.

Наиболее общим признаком острой фазы является лихорад­ка, возникновение которой связывают с усилением продукции простагландинов в гипоталамическом центре терморегуляции и около него в ответ на усиленное выделение цитокинов.

3. Механизмы проникновения микроорганизмов в организм хозяина. Микроорганизмы вызывают развитие инфекционного заболевания и повреждение тканей тремя путями: а при контакте или проникновении в клетки хозяина, вызывая их гибель;

▲ с помощью выделения эндо- и экзотоксинов, которые убива­ют клетки на расстоянии, а также ферментов, вызывающих раз­рушение компонентов тканей, либо повреждая кровеносные со­суды;

▲ провоцируя развитие реакций гиперчувствительности, кото­рые ведут к повреждению тканей.

Первый путь связан прежде всего с воздействием виру­сов.

Вирусное повреждение клеток хозяина возникает в резуль­тате проникновения и репликации в них вируса. Вирусы имеют на своей поверхности белки, связывающие специфические белко­вые рецепторы на клетках хозяина, многие из которых выполня­ют важные функции. Например, вирус СПИДа связывает белок, участвующий в представлении антигена лимфоцитами-хелперами (CD4), вирус Эпштейна—Барра — рецептор комплемента на макрофагах (CD2), вирус бешенства — ацетилхолиновые ре­цепторы на нейронах, а риновирусы — белок прилипания ICAM-1 на клетках слизистой оболочки.

Одной из причин тропизма вирусов является наличие или от­сутствие рецепторов на клетках хозяина, которые позволяют ви­русу атаковать их. Другой причиной тропизма вирусов является их способность к репликации внутри определенных клеток. Вирион или его порция, содержащая геном и особые полимеразы, проникают в цитоплазму клеток одним из трех способов: 1) пу­тем транслокации всего вируса через плазматическую мембрану;

2) посредством слияния оболочки вируса с клеточной мембраной;

3) с помощью обусловленного рецептором эндоцитоза вируса и последующего его слияния с мембранами эндосом.

В клетке вирус теряет оболочку, отделяя геном от других структурных компонентов. Затем вирусы реплицируются, ис­пользуя ферменты, различные для каждого из семейств вирусов. Для репликации вирусы используют также ферменты клетки-хо­зяина. Вновь синтезированные вирусы собираются в виде вирионов в ядре или цитоплазме, а затем выделяются наружу.

Вирусная инфекция может быть абортивной (с неполным циклом репликации вируса), латентной (вирус находится внут­ри клетки-хозяина, например herpes zoster) и персистирующей (вирионы синтезируются постоянно или без нарушений функций клетки, например гепатит В).

Выделяют 8 механизмов уничтожения клеток макроорганиз­ма вирусами:

1) вирусы могут вызывать торможение синтеза ДНК, РНК или белка клетками;

2) вирусный белок может внедряться непосредственно в кле­точную мембрану, приводя к ее повреждению;

3) в процессе репликации вирусов возможен лизис клетки;

4) при медленных вирусных инфекциях заболевание развива­ется после длительного латентного периода;

5) клетки хозяина, содержащие на своей поверхности вирус­ные белки, могут быть распознаны иммунной системой и уничто­жены с помощью лимфоцитов;

6) клетки хозяина могут быть повреждены в результате вто­ричной инфекции, развивающейся вслед за вирусной;

7) уничтожение вирусом клеток одного типа может привести к гибели связанных с ним клеток;

8) вирусы могут вызывать трансформацию клеток, приводя­щую к опухолевому росту.

Второй путь повреждения тканей при инфекционных за­болеваниях связан главным образом с бактериями.

Бактериальные повреждения клеток зависят от способно­сти бактерий прилипать к клетке хозяина или проникать в нее либо выделять токсины. Прилипание бактерий к клеткам хозяи­на обусловлено наличием на их поверхности гидрофобных кис­лот, способных связываться с поверхностью всех эукариотных клеток.

В отличие от вирусов, способных проникать в любые клетки, факультативные внутриклеточные бактерии поражают главным образом эпителиальные клетки и макрофаги. Многие бактерии атакуют интегрины клеток хозяина — белки плазматической мембраны, которые связывают комплемент или белки внекле­точного матрикса. Некоторые бактерии не могут пенетрировать клетки хозяина непосредственно, но проникают в эпителиальные клетки и макрофаги с помощью эндоцитоза. Многие бактерии способны размножаться в макрофагах.

Бактериальный эндотоксин представляет собой липополисахарид, являющийся структурным компонентом наружной обо­лочки грамотрицательных бактерий. Биологическая активность липополисахарида, проявляющаяся способностью вызывать ли­хорадку, активировать макрофаги и индуцировать митогенность В-клеток, обуслоблена наличием липида А и Сахаров. С ними свя­зан также выброс цитокинов, включая фактор некроза опухоли и интерлейкин-1, клетками хозяина.

Бактерии секретируют различные ферменты (лейкоцидины, гемолизины, гиалуронидазы, коагулазы, фибринолизины). Роль бактериальных экзотоксинов в развитии инфекционных болез­ней точно установлена. Известны и молекулярные механизмы их действия, направленные на разрушение клеток организма хозяина.

Третий путь повреждения тканей при инфекциях — раз­витие иммунопатологических реакций — характерен как для ви­русов, так и бактерий.

Микроорганизмы способны ускользать от иммунных меха­низмов защиты хозяина благодаря недоступности для иммунно­го ответа; резистентности и комплементсвязанному лизису и фа­гоцитозу; изменчивости или утрате антигенных свойств; разви­тию специфической или неспецифической иммуносупрессии.