Лимфомы

• Лимфомы — регионарные злокачественные опухоли лимфоидной ткани. Имеют моноклоновое происхождение, что исполь­зуется при их диагностике и дифференциальной диагностике с реактивными гиперпластическими процессами в лимфоидной ткани.

Диагноз лимфом устанавливается прежде всего при биопсии лимфатических узлов.

Классификация. В настоящее время используется несколько классификаций лимфом: H.Rappoport (1966), R.G.Lukes — R.D.Collins (1973—1974), R.E.A.L., кильская и ВОЗ, включающая в себя обе эти классификации.

Классификация лимфом [R.E.A.L. и кильская, 1996]

Основным принципам всех основных классификаций лимфом является подразделение их на: 1) ходжкинскую и неходжкинские лимфомы; 2) В- и Т-лимфоцитарные и неклассифицируемые по цитогенезу; 3) низкой, умеренной и высокой злокачественности по степени дифференцировки опухолевых клеток.

В терминальной стадии заболеваний возможна генерализация опухолевого процесса с развитием метастазов в костном мозге — "лейкемизация лимфом".

Лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина). В 1832 г. врач и ку­ратор анатомического музея одной из лондонских клиник T.Hodgkin описал 6 случаев своеобразного заболевания с лимфаденопатией и необычной спленомегалией. Только в 1926 г. H.Fox из того же госпиталя изучил гистологические изменения, характерные для болезни Ходжкина.

Частота заболевания составляет до 3 случаев на 100 000 насе­ления, т.е. 1 % всех злокачественных опухолей в развитых стра­нах. Имеется два пика заболевания — в молодом и пожилом воз­расте (в странах третьего мира страдают в основном дети).

Этиология заболевания неизвестна. Имеются указания на об­наружение у больных болезнью Ходжкина антител к вирусу Эпштейна — Барр в 35 % случаев, нередко после перенесенного ими мононуклеоза. В многоядерных опухолевых клетках Березовско­го — Штернберга (Рида — Штернберга) были обнаружены мем­бранные протеины этого вируса. Вероятно, существует и опреде­ленная наследственная предрасположенность (судя по гаплотипу HLA).

Цитогенетическая принадлежность опухолевых клеток при классических вариантах болезни Ходжкина остается спорной. Клетки Березовского — Штернберга не имеют аналога среди нормальных клеток, так как постоянно экспрессируют маркер клеток лимфоидного ряда (CD30), маркер клеток гранулоцитарного ряда (CD 15), а также маркеры Т- и В-лимфоцитов. Напро­тив, лимфогранулематоз с преобладанием лимфоцитов, не входя­щий в группу классических вариантов болезни, характеризуется наличием опухолевых клеток В-лимфоцитарной природы, экспрессирующих маркеры В-лимфоцитов, а также белок J-цепочек IgG, секретируемый В-клетками.

Опухолевая ткань при лимфогранулематозе представлена тремя клетками: большими и малыми клетками Ходжкина с од­ним крупным ядром, содержащим ядрышки, и многоядерной клеткой Березовского — Штернберга. На определенной стадии опухолевой прогрессии в опухолевой ткани появляются массивные скопления и пролифераты неопухолевых клеток, гематогенного и местного, гистиогенного происхождения, вероятно, за счет выделения опухолевыми клетками хемотаксических и ростовых факторов: лимфоцитов, эозинофилов, плазматических клеток, нейтрофилов, фибробластов. Характерны некроз и склероз опу­холевой ткани, а также пролиферация эндотелия венул.

Классификация лимфогранулематоза основывается на рас­пространенности опухоли и гистопатологических изменениях. Выделяют изолированный вариант с поражением одной группы лимфатических узлов (шейных, медиастинальных, забрюшинных и др.) и генерализованный с распространением процесса на не­сколько групп лимфатических узлов и, как правило, с вовлечени­ем селезенки.

Макроскопически лимфатические узлы увеличены в разме­рах, спаиваются между собой. Селезенка также увеличена, имеет характерный красный цвет с белыми прожилками — "порфиро­вая селезенка".

Гистопатологические варианты лимфогранулематоза подраз­деляются на классические и с преобладанием лимфоцитов (см. классификацию лимфом). Классические варианты представле­ны: 1) лимфоцитарным; 2) нодулярным (узловатым) склерозом; 3) смешанно-клеточным; 4) с подавлением лимфоидной ткани. Описанные гистопатологические варианты могут быть последо­вательными стадиями прогрессирования заболевания.

Прогноз зависит от количества сохранившихся лимфоцитов.

Неходжкинские лимфомы. Это группа злокачественных опу­холей В- и Т-клеточного происхождения. Среди неходжкинских В-лимфом выделяют злокачественную лимфоцитарную лимфому, злокачественную лимфоплазмоцитарную лимфому, злокаче­ственную центроцитарную (центробластную лимфому), злокаче­ственную лимфому Беркитта, злокачественную лимфобластную лимфому и злокачественную анапластическую крупноклеточ­ную лимфому. Диагноз этих заболеваний требует обязательного морфологического исследования биоптатов лимфатических уз­лов, нередко с иммуногистохимическим анализом.

Т-клеточные лимфомы встречаются значительно реже и составляют 10—15 % от всех неходжкинских лимфом. Они подраз­деляются на лимфобластные, лимфоцитарные и периферичес­кие — грибовидный микоз (поражение кожи и лимфатических узлов) и болезнь Сезари (лимфома кожи с лейкемизацией).

Лекция 5

АТЕРОСКЛЕРОЗ

• Атеросклероз (от греч. athere — кашица и sclerosis — уплот­нение) — хроническое заболевание, возникающее в результате

нарушения липидного и белкового обмена, характеризующееся поражением артерий эластического и мышечно-эластического типа в виде очагового отложения во внутренней оболочке липи-дов и белков и реактивного разрастания соединительной ткани.

Следует отличать атеросклероз от артериосклероза, которым обознача­ют склероз артерий независимо от причины и механизма развития. Атеро­склероз — лишь наиболее частая разновидность артериосклероза, отража­ющая нарушение метаболизма липидов и белков (метаболический атеро­склероз). В таком толковании термин "атеросклероз" был введен в 1904 г. Маршаном и обоснован экспериментальными исследованиями Н.Н.Аничкова.

Атеросклероз широко распространен среди населения эконо­мически развитых стран Европы и Северной Америки, в которых связанная с ним патология (ишемическая болезнь сердца, цереброваскулярные болезни и пр.) вышла на первое место среди при­чин смертности. Во второй половине XX века атеросклероз при­обрел характер эпидемии — стал быстро распространяться в гео­графические зоны, в которых раньше не наблюдался — Японию, Китай, некоторые африканские страны. Однако по-прежнему смертность от атеросклероза в различных странах подвержена значительным колебаниям (в Финляндии в 10 раз выше, чем в Японии), имеются страны и отдельные популяции населения, для которых атеросклероз является исключительной редкостью. Все это не позволяет рассматривать атеросклероз как фатальную не­избежность, естественное следствие жизни и старения человека. Раскрытие причин атеросклероза, механизмов его развития явля­ется важнейшей проблемой медицины.

Этиология. В настоящее время общепризнано, что атероскле­роз — полиэтиологическое заболевание, связанное с влиянием различных экзогенных и эндогенных факторов, среди которых основное значение имеют наследственные, средовые и пищевые. При различных формах атеросклероза роль отдельных факто­ров варьирует. Так, у людей с семейными наследственными фор­мами раннего атеросклероза на первый план выступают генети­ческие факторы, тогда как массовое распространение атероскле­роза связано главным образом с факторами среды и особенно­стями питания. Часто отмечается сочетание различных факто-' ров, причем некоторые присоединяются в ходе развития заболе­вания. Поэтому при атеросклерозе сложно разграничить этиоло­гические и патогенетические факторы.

Эпидемиология. Массовые эпидемиологические обследова­ния населения различных стран позволили выявить ряд факто­ров, влияющих на частоту атеросклероза, — факторы риска. Не подвергается сомнению значение возраста, пола и семейной предрасположенности. Среди прочих факторов основными явля­ются: гиперлипидемия (гиперхолестеринемия), артериальная гипертензия, курение, сахарный диабет. Кроме того, прослежива­ется зависимость между выраженностью атеросклероза и стрес­совыми ситуациями, малоподвижным образом жизни, тучностью, гиперурикемией.

Возраст. Увеличение частоты и выраженности атероскле­роза с возрастом — факт неоспоримый. Это позволило некото­рым исследователям придавать основное значение в развитии атеросклероза возрастным изменениям сосудистой стенки и рас­сматривать атеросклероз не как болезнь, а как гериатрическую проблему.

Пол. Во всех возрастных группах больных атеросклерозом преобладают мужчины. Различия становятся менее явными в постклимактерическом периоде. После 70 лет различия нивелиру­ются.

Семейная предрасположенность. При атеро­склерозе семейная предрасположенность имеет большое значе­ние. Часто она объясняется наличием других (одного или не­скольких) генетически обусловленных факторов риска — сахар­ного диабета, артериальной гипертензии, гиперлипидемии. Одна­ко иногда семейная предрасположенность является единствен­ным обнаруживаемым у больных атеросклерозом фактором риска.

Гиперлипидемия (гиперхолестеринемия). Большинством авторов гиперлипидемия признается как ведущий фактор риска. Однако в последнее время стали придавать значе­ние не столько повышению уровня холестерина в крови, сколько нарушению соотношения между липопротеидами низкой (ЛПНП) и очень низкой плотности (ЛПОНП) — атерогенными, и липопротеидами высокой плотности (ЛПВП) — антиатерогенными. В норме это соотношение составляет 4:1 и значительно возрастает при атеросклерозе. Результаты обширных эпидемио­логических исследований позволили установить, что ²/₃ случаев атеросклероза обусловлены нарушением обмена ЛПНП и ЛПОНП, в V3 наблюдений развитие атеросклероза объясняют снижением уровня ЛПВП.

О значении гиперлипидемии при атеросклерозе свидетельст­вуют следующие факты:

▲ как правило, в популяциях с высоким содержанием холесте­рина в крови высока распространенность атеросклероза. Так, при повышении уровня холестерина в крови до 265 мг/л (верхняя граница нормы равна 20 мг/л) в 5 раз возрастает риск развития ишемической болезни сердца (ИБС). При снижении — результат обратный. Еще более существенны корреляции с уровнем ЛПНП;

▲ гиперлипидемия приводит к атеросклерозу вне зависимости от ее происхождения (является ли она наследственной или приоб-

ретенной, связанной с экзогенными или эндогенными причина­ми). Так, генетически обусловленная семейная гиперхолестери­немия приводит к развитию раннего атеросклероза с частыми клиническими проявлениями в детском возрасте. Для ряда приоб­ретенных синдромов, сопровождающихся гиперлипидемией (нефротический синдром, гипотиреоз), также характерен выра­женный атеросклероз. Имеются доказательства того, что атеро­склероз часто развивается в связи с гиперхолестеринемией, обу­словленной избыточным потреблением холестерина и насыщен­ных жирных кислот;

▲ в эксперименте атеросклероз воспроизводится при скармли­вании животным холестерина [холестериновая модель атеро­склероза Н.Н.Аничкова (1913) положила начало биохимическо­му этапу в изучении атеросклероза];

▲ при анализе атеросклеротической бляшки выявляется 10-кратное по сравнению с нормальной внутренней оболочкой со­держание липидов, в основном за счет линолеатов, извлекаемых из ЛПНП.

Для понимания значения гиперлипидемии при атеросклерозе необходимо представить современный взгляд на метаболизм ли­пидов в организме (схема 35). Липиды циркулируют в крови в ви­де липопротеидных комплексов, которые содержат холестерин, холестеринэстеры, триглицериды, фосфолипиды и белки — апопротеины (апо). Апопротеины обеспечивают определенную структуру липопротеидной частицы, направленный транспорт липидов в организме, высокоаффинное их связывание с клеточ­ными рецепторами — апорецепторами. Известно 13 апопротеинов, выполняющих различную функцию. Наибольшее значение имеют апоА-1, апоС-2, апоЕ, апоВ-48, апоВ-100.

Циркулирующие липопротеиды имеют различную величину и плотность, которая определяется различным соотношением в них белков и липидов. В зависимости от плотности выделяют 5 классов липопротеидов: хиломикроны (ХМ), липопротеиды очень низкой плотности (ЛПОНП), липопротеиды промежуточ­ной плотности (ЛППП), липопротеиды низкой плотности (ЛПНП) и липопротеиды высокой плотности (ЛПВП).

1. ХМ — наиболее крупные частицы. Образуются в энтероцитах тонкой кишки. Содержат преимущественно экзогенные (пи­щевые) триглицериды, небольшое количество холестерина и апо-48 (основной апопротеин, осуществляющий транспорт экзо­генных липидов из кишки в кровь), а также апоЕ, апоС.

2. ЛПОНП состоят преимущественно из триглицеридов и хо­лестерина (содержат 10—15 % циркулирующего холестерина), содержат апоЕ, апоС и апоВ-100. Осуществляют транспорт липи­дов, которые синтезируются в печени.

3. ЛППП образуются из ЛПОНП, состоят примерно из равно­го количества холестерина (преимущественно эфиров) и триглицеридов, а также апоВ-100 и апоЕ.

4. ЛПНП состоят преимущественно из эфиров холестерина и апоВ-100. Переносят около 70 % циркулирующего холестерина. Отмечается наиболее выраженная корреляция с атеросклерозом. Еще большей атерогенностью обладают модифицированные ЛПНП — оксилированные, ацетилированные, а также липопротеид-а (образующийся при приеме богатой холестерином пищи), и комплексы ЛПНП с иммуноглобулинами, образующиеся при гиперлипидемии.

5. ЛПВП — самые мелкие частицы, содержат 20—25 % цир­кулирующего холестерина в виде его эфиров с ненасыщенными жирными кислотами, фосфолипиды и апоА (ключевой апопротеин ЛПВП), апоС и апоЕ. Осуществляют "откачку" излишков хо­лестерина из клеток в виде эфиров и передачу его на ЛППП. Кроме того, в печеночных клетках ЛПВП стимулируют выведе­ние холестерина в виде желчных кислот.

Экзогенный и эндогенный холестерины транспортируются различными путями. Пищевые триглицериды и холестерин в энтероцитах тонкой кишки собираются в ХМ, содержащие апоВ-48. В крови из ХМ под воздействием липопротеидлипазы эндоте­лия сосудов (фермент активируется под воздействием апоС) осво­бождаются жирные кислоты и глицерин, которые поступают в жировые и мышечные клетки, где окисляются или вновь вклю­чаются в синтез триглицеридов. Остатки ХМ (ремнанты) прикре­пляются к апоЕ-рецепторам печеночных клеток, подвергаются эндоцитозу и затем разрушаются в лизосомах. Таким образом, экзогенные триглицериды утилизируются в жировой и мышеч­ной ткани, а экзогенный холестерин переносится в печень, где синтезируются ЛПОНП, содержащие триглицериды и холесте­рин, а также апоЕ, апоС, но вместо азоВ-48 — апоВ-100. В крови под воздействием липопротеидлипазы ЛПОНП превращаются в короткоживущие ЛППП (в крови здоровых людей они не обна­руживаются), часть из которых захватывается апоВ, Е-рецепторами печеночных клеток. Большая часть ЛППП после обогаще­ния эфирами холестерина, образующимися под воздействием плазменной лецитинхолестеринацетилтрансферазы (ЛХАТ) на ЛПВП (активация фермента происходит под действием апоА-2 — основного апопротеина ЛПВП), превращаются в ЛПНП, которые состоят из эфиров холестерина и одного апо­протеина — апоВ-100. ЛПНП являются основными поставщика­ми эндогенного холестерина в клетки.

Существует два пути доставки эндогенного холестерина в клетки: ЛПНП-рецепторный регули­руемый и вне ЛПНП-рецепторный нерегулируемый эндоцитоз:

ЛПНП-рецепторный регулируемый эндоцитоз. В норме большая часть (более ²/₃) ЛПНП удаляется из крови и утилизиру­ется клетками с помощью ЛПНП-рецепторов, которые имеются как на печеночных, так и внепеченочных клетках (надпочечники, фибробласты, гладкие мышечные клетки, лимфоциты, эндоте­лий и др.); 50—70 % ЛПНП утилизируются печенью. ЛПНП-ре-цептор — трансмембранный гликопротеид, который осуществ­ляет связь клеток с липопротеидами, имеющими апоВ- и апоЕ-лиганды (ЛПНП и ЛППП), с последующим эндоцитозом и гидро­лизом в лизосомах. При этом освободившиеся рецепторы возвра­щаются в клеточную мембрану. В периферических клетках здо­ровых людей ЛПНП-рецепторы при загрузке лигандом автома­тически блокируют синтез холестерина в клетке (ингибиторами являются метаболиты холестерина, которые возникают при ак­тивации ЛПНП-рецепторов). ЛПНП-рецепторный регулируе­мый эндоцитоз — механизм, с помощью которого клетки конт­ролируют свою потребность в холестерине, необходимом прежде всего для синтеза мембран. При уменьшении уровня внутрикле­точного холестерина или снижении уровня ЛПНП в крови осво­бождается больше рецепторов и наоборот. Неэстерифицирован-ный холестерин, высвобождающийся при обычном обновлении мембран, извлекается из клеток с помощью ЛПВП либо в водной фазе по градиенту концентрации, либо через ЛПВП-рецепторы (более сложный путь).

Вне ЛПНП-рецепторный нерегулируемый эндоцитоз. Мень­шая часть ЛПНП утилизируются клетками, минуя ЛПНП-рецеп­торы. Нерегулируемый (т.е. ненасыщаемый) эндоцитоз осущест­вляется в основном клетками моноцитарно-макрофагальной (ретикуло-эндотелиальной) системы, в которых этот путь преобла­дает над ЛПНП-рецепторным. Эндотелиальная клетка, макро­фаг способны захватывать липопротеиды, модифицированные-липопротеиды (оксидированные, ацетилированные) из крови с помощью рецепторов к модифицированным ЛПНП — скэвенд-жер-рецепторов (рецепторы "клеток-мусорщиков"). Кроме того, с помощью рецепторов к Fc-фрагментам эти клетки способны захватывать иммунные комплексы, содержащие липопротеиды, а с помощью Э-ЛПОНП-рецепторов — модифицированные ЛПОНП. Излишки холестерина, накапливающегося в лизосомах, макрофаг способен выводить с помощью сложного механизма — ретроэндоцитоза ЛПВП, состоящего из внутриклеточного захва­та — эндоцитоза ЛПВП, обогащения их холестерином и экзоцитоза — выброса из клетки. Таким образом, в норме баланс внут­риклеточного холестерина в клетках макрофагальной системы определяется не только потоком липопротеидных частиц в клет­ку, но и механизмами его обратного транспорта.

Значение нерецепторного нерегулируемого пути выведения ЛПНП резко возрастает при гиперлипидемии, когда блокируется большая часть ЛПНП-рецепторов и образуются модифицирован­ные ЛПНП. Нерегулируемый захват ЛПНП (а также модифици­рованных fJ-ЛПОНП) в этих условиях приводит к несостоятель­ности систем выведения холестерина, излишнему накоплению его и образованию пенистых, или ксантомных, клеток (от греч. xantos — желтый), с которыми связан атерогенез. Вот почему ЛПНП и ЛПОНП называют атерогенными липопротеидами.

Гиперлипидемии чрезвычайно разнообразны. Они могут быть обусловлены первичными генетическими нарушениями в системе метаболизма липидов — первичные гиперли­пидемии либо другими заболеваниями (сахарный диабет, нефротический синдром) — вторичные гиперлипиде­мии. Первичные гиперлипидемии могут быть обусловлены де­фектом одного гена или полигенным. Учитывая, что только транспорт липидов регулируется 100 генами (кодирующими апорецепторы, апопротеины и их лиганды, ферменты и пр.), можно представить все многообразие возможных форм первич­ных гиперлипидемии. В настоящее время в зависимости от увели­чения уровня тех или иных липопротеидов выделено пять типов семейных гиперлипидемии (гиперхолестеринемий), характеризу­ющихся различным атерогенным потенциалом. Наиболее хоро­шо изучена первичная семейная гипер-3-липопротеидемия (тип 2А), связанная с наследственным дефектом ЛПНП-рецептора. Болезнь проявляется полной или частичной утратой способности клеток (прежде всего гепатоцитов) удалять из кровотока ЛПНП, что приводит к значительному увеличению их уровня в крови и высокому риску развития атеросклероза, часто в детском возрас­те (у гомозигот смерть от инфаркта миокарда наступает в возрас­те от 3 до 33 лет). Исследование этого типа семейной гиперлипи­демии, выяснение роли ЛПНП-рецепторов в ее генезе явились важной вехой в изучении атеросклероза. Неудивительно, что за доказательство рецепторной теории некоторых форм ускоренно­го атеросклероза американские исследователи И.Гольдштейн и М.Браун в 1985 г. были удостоены Нобелевской премии.

По-видимому, роль ЛПНП-рецепторов в развитии атероскле­роза универсальна. При наследственных гиперлипидемиях дефи­цит ЛПНП-рецепторов первичен, при других же состояниях он может быть вторичным и подключаться в качестве патогенети­ческого фактора. Так, любая гипер-Э-липидемия (в том числе связанная с злоупотреблением богатой холестерином и насыщен­ными жирными кислотами пищей) приводит (как это указыва­лось ранее) к снижению экспрессии ЛПНП-рецепторов и нерегу­лируемому клеточному эндоцитозу, что повторяет события при

наследственных дефектах ЛПНП-рецепторов. Существует мне­ние, что увеличивающийся с возрастом риск развития атероскле­роза также связан с приобретаемыми качественными и количест­венными дефектами ЛПНП-рецепторов, что в свою очередь мо­жет привести к гиперлипидемии.

Артериальная гипертензия. Вне зависимости от ее генеза является одним из основных факторов риска при атеро­склерозе. Наиболее четко коррелирует выраженность атеро­склероза с уровнем диастолического давления. Значительно воз­растает роль артериальной гипертензии с возрастом. Как счита­ют некоторые исследователи, у людей старше 45 лет с артери­альной гипертензией связан больший риск развития атероскле­роза, чем с гиперлипидемией. Значение этого фактора риска под­тверждается нередким появлением атеросклеротических измене­ний в "нетипичных" для него сосудах при наличии местной гипер­тензии — в легочной артерии при гипертензии малого круга, в воротной вене при портальной гипертензии.

Курение. У людей, курящих 1—2 пачки сигарет в день, смерть от атеросклероза регистрируется почти в 2 раза чаще, чем у некурящих. Особенно важен этот фактор для развития атеро­склероза венечных артерий и связанной с ним ишемической бо­лезни сердца.

Сахарный диабет. Атеросклероз (макроангиопатия) — одно из основных проявлений сахарного диабета. Нарушение об­мена веществ при сахарном диабете сопровождается гиперлипи­демией с появлением большого количества модифицированных ЛПНП (преимущественно гликозилированных), обладающих наибольшей атерогенностью. Особенно часто возникает гангре­на ног, обусловленная облитерирующим атеросклерозом.

Стрессовые ситуации. Нервному фактору — стрес­совым и конфликтным ситуациям, с которыми связано психоэмо­циональное перенапряжение, придается большое значение в раз-' витии атеросклероза, поэтому атеросклероз рассматривается как болезнь сапиентации.

Результаты статистических исследований показали, что соче­тание различных факторов риска значительно усиливают прояв­ления атеросклероза. Однако у некоторых больных атеросклеро­зом факторы риска не выявляются и, наоборот, при наличии да­же нескольких факторов проявления бывают минимальными. Поэтому патогенез атеросклероза по-прежнему остается предме­том дискуссии.

Патогенез. Безуспешные, более чем вековые попытки найти первопричину атеросклероза и создать единую универсальную схему его патогенеза не увенчались успехом и привели во второй половине XX века к признанию полиэтиологической природы этого заболевания. Ни одна из предложенных теорий патогенеза атеросклероза не смогла полностью раскрыть механизмы забо­левания и определить роль всех факторов риска. Недостатком большинства теорий является то, что они часто рассматривают не патогенез заболевания в целом, а механизмы развития бляш­ки (атерогенез) вне связи с общими метаболическими нарушени­ями. Между тем именно первичные биохимические нарушения в большинстве случаев являются главной движущей силой заболе­вания.

Представления о ведущих факторах риска атеросклероза сформулированы в тромбогенной, иммунной, клональной, вирус­ной теориях, теории реакции на повреждение, липопротеидной и нервно-метаболической гипотезах. Наибольшего внимания за­служивают липопротеидная теория и теория реакции на повреж­дение как наиболее полно отражающие совокупность получен­ных современных данных.

В основе липопротеидной теории лежит имбибиционная теория Р.Вирхова, рассматривавшего атеросклеротические бляшки как воспалительную реакцию на инфильтрацию со­судистой стенки плазменными компонентами, и в дальнейшем преобразованная в инфилътрационную теорию Н.Н.Аничкова, экспериментально доказавшего роль гиперхолестеринемии при атеросклерозе. Скармливание животным холестерина приводит к гиперхолестеринемии, отложению холестерина и его эфиров в стенке аорты и артерий, развитию атеросклеротических измене­ний. Блестящим обоснованием липопротеидной теории явилась рецепторная теория некоторых наследственных форм атеро­склероза И.Гольдштейна и М.Брауна. Ключевым моментом па­тогенеза атеросклероза, согласно липопротеидной теории, явля­ются нарушение систем, обеспечивающих синтез и катаболизм липопротеидов, с развитием гиперлипидемии, образованием мо­дифицированных ЛПНП и ЛПОНП и перевод регулируемого рецепторного процесса захвата липопротеидов на нерегулируемый. Атеросклероз, согласно этой теории, следует рассматривать как реакцию сосудистой стенки на появление модифицированных ли­попротеидов. Инициирующим моментом при этом служит нере­гулируемый их захват неповрежденным эндотелием. Слабым звеном этой теории является невозможность объяснить те случаи атеросклероза, при которых отсутствует атерогенная гиперлипидемия.

Теория реакции на повреждение, как наиболее полно отражающая все стороны патогенеза, находит наиболь­шее число сторонников. В качестве инициального фактора атерогенеза (возникновения атеросклеротической бляшки) рассмат­ривается повреждение сосудов, которое может быть вызвано са­мыми разнообразными факторами: гиперлипидемией, механиче­ским воздействием, стрессом, иммунными механизмами, токсинами, вирусами или другими инфекционными агентами, гемодинамическими факторами (гипертензией, повторными спазмами, не­правильными турбулентными потоками крови в области ветвле­ния сосудов и т.д.). Преимущества этой теории в том, что она ло­гично объясняет роль различных факторов риска в патогенезе как инициаторов хронического повреждения сосудов; допускает вероятность минимальных повреждений эндотелия как триггера процесса; особое и наибольшее значение как повреждающему фактору придает гиперлипидемии и модифицированным ЛПНП, может объяснить атерогенез при отсутствии последних: в этой ситуации основное значение придается инссудации с последую­щим образованием модифицированных липопротеидов во внут­ренней оболочке сосуда. Теория реакции на повреждение нахо­дит многочисленные экспериментальные подтверждения.

Согласно тромб ore иной теории Дж.Б.Дьюгеда (про­тотипом этой теории следует считать инкрустационную теорию К.Рокитанского), атеросклеротическая бляшка является следст­вием организации образующихся в сосудах (возможно, повторно) пристеночных и интрамуральных тромбов. Теория основывается на некотором морфологическом сходстве организованных тром­бов и атеросклеротических бляшек; довольно частом обнаруже­нии фибрина и тромбоцитов как на поверхности сосудистого эн­дотелия, так и в атеросклеротических бляшках; на клинических и экспериментальных исследованиях, показывающих, что гиперлипидемия вызывает уменьшение времени свертывания крови и на­рушение фибринолиза. В настоящее время роль тромбоцитов в инициации атеросклероза представляется малообоснованной.

Нервно-метаболическая теория А.Л.Мясни­ков а исключительную роль в развитии атеросклероза отводит нервному фактору — стрессовым и конфликтным ситуациям, с которыми связано психоэмоциональное перенапряжение, веду­щее к нарушению нейроэндокринной регуляции белково-липидного обмена и вазомоторным расстройствам.

Сторонники моноклональной теории считают, что в основе атерогенеза лежит опухолевая пролиферация гладких мышечных клеток (ГМК), аналогичная таковой в лейомиомах. В качестве аргумента приводятся данные о том, что пролифериру-ющие ГМК, обнаруживаемые в атеросклеротической бляшке, относятся (как и опухолевые) к одному клону. Сторонники этой теории не исключают, что в качестве митогена могут выступать модифицированные ЛПНП, вирусы.

Иммунологическая теория во многом основывается на результатах клинико-морфологических и экспериментальных исследований отечественных ученых — А.Н.Климова, В.А.На-горнева и др. Эти результаты позволили прийти к заключению, что изменения в сосудистой стенке, возникающие на ранних стадиях атеросклероза, есть не что иное, как иммунное воспаление. Выявленные при атеросклерозе в крови и сосудистой стенке ау­тоиммунные комплексы, в состав которых входят липопротеиды, а также характерные изменения в иммунокомпетентных органах (значительное увеличение числа лимфобластов в периартериальной зоне селезенки и паракортикальной зоне лимфатических уз­лов, резкое возрастание в В-зоне белой пульпы селезенки и коре лимфатических узлов вторичных лимфоидных фолликулов со светлыми центрами и выраженной плазматизацией) и стенке ар­терий в зоне отложения липидов (60 % всех обнаруживаемых клеток составляют макрофаги, часто имеющие секреторный фе­нотип, а 20 % — Т-лимфоциты, преимущественно хелперы; об­наружены многочисленные цитокины — ИЛ-1, ИЛ-2, ИЛ-6,7-ин-терферон и др.) позволили выделить особую нозологическую форму атеросклероза, при которой развивающееся иммунопато­логическое состояние имеет решающее значение в генезе забо­левания. Иммунологическую гипотезу атеросклероза подтвер­ждают многочисленные наблюдения прогрессирующего атеро­склероза у пациентов, которым была произведена аллотрансплантация различных органов — сердца, печени, почек, сосудов. Отмечено ускоренное развитие атеросклероза не только в сосу­дах донорского органа, но и в собственных артериях больного. Иммунодепрессанты частично блокируют развитие процесса. Экспериментально подтверждена роль иммунных комплексов в повреждении эндотелия и формировании пенистых клеток.

Вирусная теория основана на следующих фактах: цитомегаловирусная инфекция, нередко возникающая после транс­плантации сердца, может приводить к усилению атеросклероти­ческих проявлений; в стенке артерий иногда обнаруживается ви­рус герпеса (как в пораженных, так и непораженных участках); атеросклероз может быть воспроизведен в эксперименте с помо­щью V.herpes у животных с нормальным уровнем холестерина; заражение цыплят вирусом Марека приводит к развитию у них атеросклеротических бляшек; в инфицированной V.herpes куль­туре ГМК наблюдается накопление свободного и эстерифицированного холестерина; V.herpes индуцирует синтез цитокинов, дей­ствующих как промоторы факторов роста для сосудистых кле­ток. Механизм действия вирусов объясняют связыванием вируса с эндотелиальными клетками и ГМК посредством их рецепторов к фактору роста фибробластов, а также с выраженным цитотоксическим эффектом на эндотелий и ГМК, который запускает ме­ханизмы атерогенеза.

Различные теории патогенеза в настоящее время рассматри­ваются не как взаимоисключающие, а как дополняющие друг друга и более детально раскрывающие возможные механизмы развития различных форм атеросклероза.

Итак, патогенез атеросклероза, учитывая его многофактор­ность, можно представить следующим образом (схема 36).

1. В большинстве случаев развитию атеросклероза предшест­вует атерогенная дислипопротеидемия, сопровождающаяся появ­лением модифицированных липопротеидов, которые усиленно захватываются эндотелиальными клетками (с помощью рецеп­торов к Р-ЛПОНП и скавенджер-рецепторов) и переносятся в субэндотелиальное пространство.

2. Центральным звеном атерогенеза является повреждение эндотелия (модифицированными липопротеидами или любыми другими факторами — вирусами, иммунными комплексами, бак­териальными токсинами и т.д.), повышение сосудистой проница­емости и инссудация плазменных компонентов, в том числе липо­протеидов, во внутреннюю оболочку сосудов.

3. Поврежденный эндотелий экспрессирует адгезивные моле­кулы, что приводит к прилипанию (адгезии) тромбоцитов и моно­цитов. Последние в большом количестве начинают проникать во внутреннюю оболочку сосудов, где превращаются в макрофаги и продуцируют многочисленные цитокины, усиливающие клеточ­ную пролиферацию и миграцию — интерлейкин-1 (ИЛ-1), фак­тор некроза опухоли (ФНО), тромбоцитарный фактор роста (ТцФР) и др.

4. ГМК под влиянием ТцФР (который, помимо макрофагов, продуцируют также эндотелий и сами ГМК) принимают синтети­ческий фенотип (обычно преобладает сократительный фено­тип), мигрируют во внутреннюю оболочку сосудов, пролиферируют, синтезируют коллагеновые, эластические волокна, про-теогликаны, т.е. создают основу атеросклеротической бляшки.

5. Липопротеиды во внутренней оболочке сосудов подверга­ются дальнейшей модификации (преимущественно пероксидации под воздействием факторов, вырабатываемых макрофагами), об­разуют комплексы с протеогликанами, в таком виде захватыва­ются макрофагами, которые при истощении систем утилизации и выведения (прежде всего лизосом) загружаются липидами и пре­вращаются в ксантомные клетки. Часть ксантомных клеток об­разуются из ГМК, которые, обладая рецепторами к модифициро­ванным Э-ЛПОНП, нерегулируемо поглощают их.

6. Последующие изменения бляшки связаны с новообразова­нием в ней капилляров под воздействием ФР, привлечением дру­гих клеточных элементов — Т- и В-лимфоцитов, фибробластов; некрозом центральных отделов, склерозом, гиалинозом, обызве­ствлением.

Патологическая анатомия и морфогенез. Основным морфо­логическим выражением атеросклероза является бляшка, сущ­ность которой хорошо отражает название болезни: в центре — липидно-белковый детрит — (athere), вокруг — разрастание соединительной ткани — склероз. Обычно поражаются артерии эластического (аорта) и мышечно-эластического типа (крупные органные артерии), значительно реже в процесс вовлекаются мелкие артерии мышечного типа.

Атеросклеротический процесс проходит определенные ста­дии (фазы), которые имеют макроскопическую и микроскопиче­скую характеристику (морфогенез атеросклероза — атерогенез).

При макроскопическом исследовании разли­чают следующие виды атеросклеротических изменений, отража­ющих динамику процесса:

▲ жировые пятна и полоски;

▲ фиброзные бляшки;

▲ осложненные поражения, представленные фиброзными бляшками с изъязвлением, кровоизлияниями и наложениями тромботических масс;

▲ кальциноз или атерокальциноз.

Жировые пятна и полосы — это участки желтого или желто-серого цвета (пятна), которые иногда сливаются и образуют по­лоски, но не возвышаются над поверхностью внутренней оболоч­ки сосуда. Они содержат липиды, выявляемые при тотальной ок­раске сосуда красителями на жир, например Суданом. Раньше все­го жировые пятна и полоски появляются в аорте на задней стен­ке и у места отхождения ее ветвей, позже — в крупных артериях.

Жировые пятна обнаруживаются у всех детей вне зависимости от гео­графической зоны проживания, пола и расы. В первой декаде жизни пло­щадь их равна примерно 10 %, в третьей — 30—50 % от общей площади со­суда. Вопрос о связи полос с атеросклеротическими бляшками остается от­крытым, поскольку жировые полосы встречаются в местах, где бляшек обычно не бывает. Кроме того, полосы обнаруживаются у народов, для ко­торых другие атеросклеротические проявления нехарактерны. Однако в венечных артериях локализация жировых полос и атеросклеротических бля­шек совпадает, поэтому предполагают, что только часть пятен и полос про­грессирует в бляшки при наличии предрасполагающих к атеросклерозу фа­кторов.

Фиброзные бляшки — плотные овальные или округлые, бе­лые или желто-белые образования, содержащие липиды и возвы­шающиеся над поверхностью внутренней оболочки сосуда. Они часто сливаются между собой, придают внутренней поверхности бугристый вид и приводят к сужению просвета сосуда (стенозирующий атеросклероз).

Распределение бляшек довольно постоянно и отличается от распределения пятен. Наиболее часто бляшки располагаются в брюшной аорте, в артериях сердца, мозга, почек, нижних конеч­ностей, сонных артериях и др. Чаще поражаются те участки сосу­дов, которые испытывают гемодинамическое (механическое)

воздействие — в области ветвлений и изгибов артерий, на сторо­не их стенки, которая имеет жесткую подстилку (аргумент в пользу патогенетической теории реакции на повреждение).

Осложненные поражения возникают в тех случаях, когда в толще бляшки преобладает распад липидно-белковых комплек­сов и образуется детрит, напоминающий содержимое ретенционной кисты сальной железы, т.е. атеромы. Поэтому такие измене­ния называют атероматозными. Прогрессировать атероматозных изменений ведет к деструкции покрышки бляшки, ее изъязв­лению (атероматозная язва), кровоизлияниям в толщу бляшки (интрамуральная гематома) и образованию тромботических на­ложений на месте изъязвления бляшки. С осложненными пора­жениями связаны острая закупорка артерии тромбом и развитие инфаркта, эмболия как тромботическими, так и атероматозными массами, образование аневризмы сосуда в месте его изъязвления, а также артериальное кровотечение при разъедании стенки сосу­да атероматозной язвой.

Кальциноз, или атерокальциноз, — завершающая фаза ате­росклероза, которая характеризуется отложением в фиброзные бляшки солей кальция, т.е. их обызвествлением. Бляшки приоб­ретают каменистую плотность (петрификация бляшек), стенка сосуда в месте петрификации резко деформируется.

Различные виды атеросклеротических изменений нередко со­четаются: в одном и том же сосуде, например в аорте, можно ви­деть одновременно жировые пятна и полосы, фиброзные бляш­ки, атероматозные язвы с тромбами и участками атерокальци-ноза, что свидетельствует о волнообразном течении атеро­склероза.

Микроскопическое исследование позволяет уточнить и дополнить характер и последовательность развития изменений, свойственных атеросклерозу. На основании его ре­зультатов выделены следующие стадии морфогенеза атероскле­роза: 1) долипидная; 2) липоидоз; 3) липосклероз; 4) атероматоз; 5) изъязвление; 6)атерокальциноз.

Долипидная стадия характеризуется изменениями, отражаю­щими общие нарушения метаболизма при атеросклерозе, повы­шение проницаемости и повреждение внутренней оболочки сосу­да. В эндотелиальных клетках появляются липидные капли, ино­гда занимающие до 50 % цитоплазмы. Характерны отек эндоте­лиальных клеток, исчезновение гликокаликса, повреждение ци-толеммы, раскрытие межэндотелиальных контактов, появление в субэндотелиальном слое капель жира, белков плазмы, фибри­ногена (фибрина). Уже в ранние стадии можно наблюдать проли­ферацию ГМК и макрофагов, в некоторых случаях еще до выра­женных повреждений эндотелия и появления липидов и белков. По-видимому, с синтезом ГМК протеогликанов можно связать развивающийся мукоидный отек внутренней оболочки сосудов,

часто являющийся наиболее ранним микроскопическим проявле­нием. Переход морфогенеза в следующую стадию, по-видимому, следует расценивать как истощение и несостоятельность систем, обеспечивающих выведение из внутренней оболочки липопротеидов и других метаболитов. Прежде всего это связано с несосто­ятельностью макрофагов.

В стадии липоидоза отмечается очаговая инфильтрация вну­тренней оболочки сосуда, особенно поверхностных ее отделов, липидами (холестерином), липопротеидами, белками, что приво­дит к образованию жировых пятен и полос. Липиды диффузно пропитывают внутреннюю оболочку и накапливаются в ГМК и макрофагах, которые превращаются в ксантомные клетки. Вы­ражены набухание и деструкция эластических мембран.

Липосклероз характеризуется разрастанием соединительно­тканных элементов внутренней оболочки сосудов в участках от­ложения и распада липидов и белков, что приводит к формирова­нию фиброзной бляшки. В краях бляшки происходит новообра­зование тонкостенных сосудов, которые также становятся допол­нительным источником поступления липопротеидов и плазмен­ных белков.

При атероматозе липидные массы, составляющие централь­ную часть бляшки, а также прилежащие коллагеновые и эласти­ческие волокна распадаются. При этом образуется аморфная масса, в которой обнаруживаются кристаллы холестерина (атероматозный детрит). В краях бляшки определяются многочис­ленные сосуды, врастающие из vasa vasorum, а также ксантомные клетки, лимфоциты, плазматические клетки. Атероматозные массы отграничены от просвета сосуда слоем зрелой, иногда гиалинизированной соединительной ткани (покрышка бляшки). Мышечная оболочка часто атрофируется, иногда подвергается атероматозному распаду, вследствие чего бляшка достигает в не­которых случаях наружной оболочки сосудов. Атероматоз — на­чало осложненных поражений (см. далее). При прогрессировании атероматоза в связи с разрушением новообразованных сосудов происходит кровоизлияние в толщу бляшки (интрамуральная ге­матома). В случае разрушения покрышки бляшки образуется атероматозная язва. Дефект внутренней оболочки сосуда часто прикрывается тромботическими массами.

Атерокалъциноз — завершающая стадия морфогенеза атеро­склероза, хотя отложение извести начинается уже в стадии ате­роматоза и даже липосклероза.

Клинико-морфологические формы. В зависимости от преиму­щественной локализации в том или ином сосудистом бассейне, осложнений и исходов, к которым он ведет, выделяют следую­щие клинико-морфологические формы атеросклероза:

▲ атеросклероз аорты;

▲ атеросклероз венечных артерий сердца (сердечная форма, ишемическая болезнь сердца);

▲ атеросклероз артерий головного мозга (мозговая форма, цереброваскулярные заболевания);

▲ атеросклероз артерий почек (почечная форма);

▲ атеросклероз артерий кишечника (кишечная форма);

▲ атеросклероз артерий нижних конечностей.

При каждой из названных форм могут наблюдаться двоякие изменения. Медленное сужение питающей артерии атеросклеротической бляшкой приводит к хронической недостаточности кровоснабжения и ишемическим изменениям — дистрофии и ат­рофии паренхимы, диффузному или мелкоочаговому склерозу стромы. Острая окклюзия питающей артерии, обычно обуслов­ленная осложненными поражениями (кровоизлияние в бляшку, тромбоз), приводит к острой недостаточности кровоснабжения и развитию некроза — инфаркта, гангрены. Кроме того, в ряде случаев глубокие атероматозные язвы могут привести к разви­тию аневризмы, т.е. выбуханию стенки артерии в участке пора­жения с последующим ее разрывом и кровоизлиянием.

1. Атеросклероз аорты — наиболее частая форма. Более рез­ко он выражен в брюшном отделе и характеризуется обычно ос­ложненными поражениями и кальцинозом. В связи с этим чаще всего сопровождается тромбозом, тромбоэмболией и эмболией атероматозными массами с развитием инфарктов и гангрены (ки­шечника, нижних конечностей). Нередко развивается аневризма аорты, которая может быть цилиндрической, мешковидной или грыжевидной. Стенку аневризмы в одних случаях образует аорта (истинная аневризма), в других — прилегающие к ней органы и гематома (ложная аневризма). Если кровь отслаивает среднюю оболочку от внутренней или наружной, что ведет к образованию покрытого эндотелием канала, то говорят о расслаивающей анев­ризме. Образование аневризмы чревато ее разрывом и кровоте­чением (чаще с образованием забрюшинной гематомы). Дли­тельно существующая аневризма аорты приводит к атрофии ок­ружающих тканей (грудины, тел позвонков), сдавлению моче­точников, артерий (чаще позвоночных ветвей, снабжающих спинной мозг). Атеросклероз дуги аорты может лежать в основе синдрома дуги аорты, а атеросклероз бифуркации аорты с ее тромбозом — вести к развитию синдрома Лериша, имеющего ха­рактерную симптоматику.

2. Атеросклероз венечных артерий сердца лежит в основе ишемической болезни сердца, морфологическим выражением которой являются очаговая ишемическая дистрофия, инфаркт миокарда, крупноочаговый (постинфарктный) и диффузный мелкоочаговый кардиосклероз.

3. Атеросклероз артерий головного мозга является основой цереброваскулярных заболеваний, наиболее характерными про­явлениями которых являются ишемический и геморрагический инфаркт головного мозга (инсульт). Длительная ишемия коры большого мозга вследствие стенозирующего атеросклероза при­водит к атрофии коры большого мозга, развитию атеросклеро-тического слабоумия.

4. При атеросклерозе почечных артерий в почках либо обра­зуются клиновидные участки атрофии паренхимы с коллапсом и склерозом стромы, либо развиваются инфаркты с последующим формированием втянутых рубцов. Возникает крупнобугристая атеросклеротическая сморщенная почка (атеросклеротический нефросклероз). В результате ишемии почечной ткани при стено-зирующем атеросклерозе возникает симптоматическая (почеч­ная) гипертензия.

5. Атеросклероз артерий кишечника, осложненный тромбо­зом, ведет к гангрене кишки. Стенозирующий атеросклероз ме-зентериальных артерий может привести к развитию ишемиче-ского колита, при котором чаще поражаются селезеночный угол и ректосигмоидные отделы толстой кишки.

6. При атеросклерозе артерий конечностей чаще поражаются бедренные артерии. Стенозирующий атеросклероз при недоста­точности коллатерального кровообращения приводит к атрофии мышц и характерному симптому перемежающейся хромоты (бо­ли, возникающие в ногах при ходьбе). Если атеросклероз ослож­няется тромбозом, то развивается атеросклеротическая гангрена конечности.

Лекция 6

ГИПЕРТОНИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ

Повышение артериального давления — артериальная гипертензия — представляет одну из наиболее важных проблем здра­воохранения. Артериальная гипертензия широко распространена среди населения. По данным ВОЗ, частота ее составляет 8— 18 %. Существует мнение, что артериальная гипертензия может быть выявлена у каждого третьего, и хотя она хорошо диагности­руется и поддается коррекции, с ней связано 4—5 % летальных исходов.

Физиологические границы артериального давления (АД) под­вержены значительным колебаниям и во многом зависят от воз­раста, пола. Поскольку нельзя провести четкой границы между

нормальным и повышенным давлением, были установлены нор­мативы систолического и диастолического давления. Согласно данным ВОЗ, под артериальной гипертензией понимают стойкое повышение уровня АД: систолического выше 140 и диастоличе­ского — выше 90 мм рт.ст.

По степени повышения АД и клиническому течению выделяют:

1) доброкачественную гипертензию, характеризующуюся медленным развитием и умеренным повышением АД (уровень диастолического давления не превышает 110—120 мм рт.ст.). Хо­тя последствия гипертензии могут клинически не проявляться в течение длительного времени, она может приводить к серьезным органным изменениям. Для нее характерен артериолосклероз (гиалиноз), ведущий к атрофически-склеротическим изменениям органов и тканей;

2) злокачественную гипертензию, для которой характерно значительное повышение АД (уровень диастолического давле­ния превышает ПО—120 мм рт.ст.) и быстро прогрессирующее течение, ведущее к летальному исходу через 1—2 года. Злокаче­ственная гипертензия может возникать изначально или ослож­нять доброкачественную гипертензию. Для нее характерны фибриноидный некроз сосудов и связанные с ним органные измене­ния, чаще быстро развивающаяся почечная недостаточность.

В большинстве случаев (90—95 %) причина гипертензии оста­ется неустановленной. Такую гипертензию назвали первичной и выделили в самостоятельную нозологическую форму — гипер­тоническую болезнь (за рубежом используется термин "эссенциальная гипертензия"). Реже артериальная гипертензия является симптомом какого-то другого заболевания. Также ги­пертензии называют вторичными, или симптоматическими. Час­тота их составляет 5—6 %. Однако в специализированных цент­рах, где пациент подвергается всестороннему обследованию, час-гота симптоматических гипертензии достигает 35 %.

Среди симптоматических гипертензий выделяют:

1. Почечные гипертензии, связанные с заболеванием почек (нефрогенные гипертензии) или почечных сосудов (реноваскулярные гипертензии). Основные причины: хронический пиело­нефрит, острый и хронический гломерулонефрит, поликистоз, амилоидоз, опухоли почек, диабетическая и печеночные нефропатии, сужение (атеросклероз, фиброзно-мышечная дисплазия) и аномалии почечных артерий.

2. Эндокринные гипертензии:

а) при избытке глюкокортикоидов — болезни или синдро­ме Иценко — Кушинга (кортикальная аденома, корти­кальная гиперплазия, рак надпочечников, базофильная аденома гипофиза, кортикостероидная терапия); при

первичном альдостеронизме, или синдроме Кона (кор­тикальные аденомы и двусторонняя кортикальная ги­перплазия) и вторичном альдостеронизме (терапия диу­ретиками со значительными потерями натрия, сердеч­ная недостаточность, цирроз печени и др.);

б) при избытке катехоламинов (феохромоцитома, лечение непрямыми симпатомиметиками в комбинации с инги­биторами МАО);

в) при ренинпродуцирующих опухолях почек (очень ред­ко).

3. Нейрогенные гипертензии:

а) повышение внутричерепного давления (травма, опу­холь, абсцесс, кровоизлияние);

б) при поражении гипоталамуса и ствола мозга;

в) связанные с психогенными факторами.

4. Прочие гипертензии, обусловленные коарктацией аорты и другими аномалиями сосудов, увеличением объема циркулирую­щей крови при избыточном переливании, полицитемии и др.

• Гипертоническая болезнь (первичная, или эссенциальная, гипертензия) — хроническое заболевание, основным клиническим проявлением которого является длительное и стойкое повыше­ние артериального давления (гипертензия).

Описана как самостоятельное заболевание нейрогенной при­роды, как "болезнь неотреагированных эмоций" отечественным клиницистом Г.Ф.Лангом (1922).

Этиология. Факторы риска. Хотя гипертоническая болезнь считается идиопатическим заболеванием, результаты исследова­ний последних лет позволили сделать заключение о многофак­торности ее возникновения. В развитии гипертонической болез­ни имеет значение сочетание генетической предрасположенно­сти и факторов окружающей среды. Участие наследственных фа­кторов в развитии гипертонической болезни не подвергается со­мнению. Об этом свидетельствует семейная предрасположен­ность, обнаруживаемая у 3 из 4 больных гипертонической болезнью. Можно считать установленным, что развитие гипертониче­ской болезни нельзя связать с каким-то одним геном. Вероятнее всего, имеет место полигенный тип наследования. Генетические дефекты, по-видимому, могут развиваться в любых звеньях, оп­ределяющих нормальное АД (баростат), включая дефект в выве­дении натрия, дефект в функционировании мембранного Na⁺-Ca²⁺ транспорта и т.д. Однако результаты исследований с помощью близнецового метода показали, что даже у монозигот­ных близнецов конкордантность не достигает 100 %, что не позволяет исключить роль средовых факторов в развитии эссенциальной гипертензии.

Наибольшее значение в развитии гипертонической болезни имеет хроническое психоэмоциональное перенапряжение (частые стрессы, конфликтные ситуации и др.) и избыточное потребле­ние поваренной соли. Кроме того, определенную роль играют тучность, курение, малоподвижный образ жизни (гиподи­намия).

Как выяснилось, тяжесть течения болезни зависит от таких факторов, как возраст, пол, раса, уровень холестерина в крови, толерантность к глюкозе, активность ренина. Чем в более ран­нем возрасте отмечается повышение АД, тем менее продолжи­тельна будет жизнь больного, если своевременно не назначить лечения. В США гипертоническая болезнь в 2 раза чаще встреча­ется у представителей негроидной расы, проживающих в горо­дах, чем у лиц европейского происхождения, а осложнения, свя­занные с гипертензией, регистрируются в 4 раза чаще, чем у пос­ледних. Независимо от возраста и расы течение гипертонической болезни у женщин более благоприятно, чем у мужчин. Неизмен­ным спутником гипертонической болезни является атеросклероз (как известно, артериальная гипертензия — один из важнейших факторов риска атеросклероза). Поэтому неудивительно, что та­кие независимые факторы риска развития атеросклероза, как гиперхолестеринемия, сахарный диабет и курение, достоверно уси­ливают влияние гипертонической болезни на уровень смертно­сти независимо от возраста, пола, расы. Также нет сомнений в том, что существует прямая зависимость между ожирением и по­вышением АД. Увеличение массы тела сопровождается повыше­нием АД у лиц с исходно нормальными его величинами.

Таким образом, гипертоническая болезнь зависит от наслед­ственных и приобретенных факторов, а природа ее многооб­разна.

Патогенез. Прежде чем перейти к патогенезу гипертониче­ской болезни, полезно вспомнить, что основными механизмами регуляции АД являются следующие:

1. Барорецепторный механизм (схема 37): при повышении АД происходит стимуляция барорецепторов, локализованных в сон­ном синусе и дуге аорты; сигналы от этих рецепторов передают­ся в сосудодвигательный центр продолговатого мозга, импульсы от которого в конечном итоге приводят к уменьшению работы сердца (т.е. к снижению ударного объема), вазодилатации (т.е. снижению периферического сопротивления) и возвращению АД к нормальным значениям. Функционирование этого механизма определяется генетическими факторами.

2. Хеморецепторный механизм: при падении АД до 80 мм рт.ст. и ниже происходит возбуждение хеморецепторов сонного синуса и дуги аорты вследствие недостатка кислорода и избытка СО₂. Импульс передается в сосудодвигательный центр и восста­навливается нормальное АД.

3. Ишемическая реакция ЦНС: при остром падении АД до 40 мм рт.ст. наступает ишемия сосудодвигательного центра, откуда импульсы поступают в симпатический отдел автономной нерв­ной системы, приводя в конечном итоге к вазоконстрикции, сти­муляции сердечной деятельности и повышению АД.

4. Механизм ренин-ангиотензиновой вазоконстрикции: при снижении АД ниже 100 мм рт.ст. активируется выработка рени­на юкстагломерулярным аппаратом почек; ренин, взаимодейст­вуя с ангиотензиногеном, обнаруживаемым в а₂-глобулиновой фракции, превращает его в ангиотензин I, который под воздейст-

вием конвертирующего фермента превращается в ангиотен­зин II, стимулирующий выработку альдостерона надпочечни­ками (и приводящий к усилению реабсорбции натрия и воды) и вызывающий сужение сосудов, что приводит к повышению АД.

5. Почечно-объемный механизм: при падении артериального давления уменьшается выведение почками натрия и воды, что приводит к их задержке в организме, восстановлению нормаль­ного уровня АД (натрийурез и диурез давления).

Прессорному почечному механизму противопоставлены де-прессорные — калликреин-кининовая и простагландиновая сис­темы почек, а также натрийуретический гормон (происхождение которого неизвестно) и предсердный натрийуретический фактор. Последний является гормоном, секретируемым специализиро­ванными кардиомиоцитами предсердий. Он является антагони­стом ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, предотвра­щая сосудосуживающее действие ангиотензина II и усиливая экс­крецию натрия. Секреция предсердного натрийуретического фа­ктора индуцируется растяжением предсердий при увеличении объема циркулирующей крови. Другие почечные факторы (про-стагландины, элементы калликреин-кининовой системы) также обладают антигипертензивным эффектом, однако существует мнение, что этот эффект имеет скорее локальный, чем систем­ный характер.

6. Альдостероновый механизм: при снижении АД независимо от вызвавшей его причины увеличивается синтез альдостерона надпочечниками. В этом процессе принимает участие ренин-ан-гиотензиновая система. Альдостерон усиливает реабсорбцию на­трия в канальцах почки и стимулирует выработку антидиурети­ческого гормона. Конечной реакцией является задержка воды и натрия, что приводит к повышению АД.

Схема 37. Контроль автономной нервной системы за уровнем артериального давления

Таким образом, в регуляции АД участвуют разнообразные механизмы; каждый из этих механизмов имеет свои временные пределы.

Первые три из них, в которых задействована ЦНС (барорецепторный, хеморецепторный и ишемическая реакция ЦНС), включаются в первые секунды от момента изменения АД — си­стема быстрого реагирования. Промежуточное по­ложение по времени включения и длительности действия занима­ет ренин-ангиотензиновая вазоконстрикция — она действует в пределах от нескольких минут до нескольких часов. Наконец, альдостероновый и почечно-объемный механизмы начинают действовать через несколько часов после изменения АД и функ­ционируют неопределенно долго. Деятельность почечно-объемного механизма, по мнению A.Guyton, является "бесконечной". Этот механизм является стратегическим способом поддержания АД в отличие от вышеназванные ситуацион­ных; центральным звеном этого механизма является баланс меж­ду потреблением NaCl (поваренная соль) и воды и их экскрецией почками. На этот процесс непосредственно влияет уровень АД: при снижении его до 50 мм рт.ст. выведение Na+ и С1- и воды из организма прекращается. От соотношения процессов потребле­ния и выведения NaCl и воды зависит величина объема циркули­рующей крови и объем внеклеточной жидкости, которые опре­деляют сердечный выброс и уровень АД.

Если величина потребляемых NaCl и воды превышает сте­пень их экскреции, то начинают возрастать объем циркулирую­щей крови, венозный возврат и сердечный выброс. В конечном итоге повышается уровень АД и усиливается экскреция Na+ и С1-и воды почками до восстановления равновесия в системе.

Почечно-объемный механизм является универсальным меха­низмом, который имеет патогенетическое значение как при ги­пертонической болезни, так и при других формах артериальной гипертензии. Можно считать доказанным, что главную роль в за­креплении, хронизации артериальной гипертензии, несомненно, играют почки.

Предложено несколько теорий патогенеза гипертонической болезни, предметом которых является главным образом сущ­ность пускового (инициального) патогенетического звена.

Теория Г.Ф.Ланга и А.Л.Мясникова инициаль­ным патогенетическим фактором развития гипертонической бо­лезни считает снижение тормозного влияния коры большого моз­га, оказываемого ею в норме на подкорковые вегетативные цен­тры, прежде всего прессорные, что вызывает их стойкое пере­возбуждение. Это ведет, с одной стороны, к спазму артериол и повышению АД, а с другой — к обусловленному спазмом почеч­ных артерий и другими изменениями включению почечного прессорного патогенетического фактора, эндокринных и рефле­кторных механизмов повышения АД. Причиной снижения тор­мозного влияния коры большого мозга на подкорковые прессор­ные центры является ослабление ее тонуса под влиянием избы­точных сигналов, поступающих от внешних и внутренних раздра­жителей (чаще всего это длительные стрессовые ситуации с не­гативной эмоциональной окраской). Главной заслугой Г.Ф.Ланга является установление ведущей роли нервной системы в патоге­незе гипертонической болезни, что подтвердилось прямой зави­симостью возникновения гипертонической болезни от воздейст­вия стрессорных факторов. А.Д.Мясников развил и окончатель­но утвердил представление о гипертонической болезни как о па­тологическом состоянии, обусловленном первичными нарушени­ями корковой и подкорковой регуляции вазомоторной системы в результате расстройства высшей нервной деятельности с последующим включением в патогенетический механизм гуморальных факторов.

Теория A.Guyton и соавт. инициальным фактором развития гипертонической болезни считает генетически обус­ловленный дефект почечно-объемного механизма регуляции АД, заключающийся в снижении способности почки выводить ионы Na⁺ и воду в ответ на неизбежные эпизоды повышения АД, обусловленные различными причинами. Потеря натрийуретического ответа приводит к задержке избытка натрия и воды в орга­низме, включая гладкомышечную ткань стенок сосудов. Развива­ется гиперволемия, повышается тонус сосудов и возникает состо­яние их сенсибилизации к действию прессорных гормонов, что приводит к повышению АД. При повышении уровня АД до опре­деленной величины устанавливается новое равновесие между по­требляемой и выводимой NaCl и прекращается дальнейшая за­держка воды.

Таким образом, достигается новый постоянный (повышен­ный) уровень АД (механизм "переключения почки"). Теория A.Guyton рассматривает повышенное потребление NaCl в качест­ве основного пускового фактора артериальной гипертензии.

Мембранная теория Ю.В.Постнова и С.Н.Ор­лова инициальным фактором в развитии гипертонической бо­лезни считает генерализованный наследственный дефект мемб­ранных ионных насосов клетки, включая гладкие мышечные клетки стенок артериол. Дефект этот заключается в снижении активности кальциевого насоса, локализующегося в мембранах эндоплазматической сети, а также натриевого, локализующегося в плазмолемме. В результате уменьшается "откачивание" Са²⁺ из цитоплазмы в эндоплазматическую сеть, что ведет к накоплению их в цитоплазме, а с другой стороны — уменьшению "откачива­ния" натрия из цитоплазмы в межклеточное пространство, что приводит к повышению его концентрации в цитозоле. Избыток Са²⁺ и Na⁺ в цитоплазме гладких мышечных клеток вызывает их спазм, а также повышение чувствительности к прессорным фак­торам, что приводит к развитию артериальной гипертензии. Мембранная концепция патогенеза открыла новый этап в изуче­нии гипертонической болезни. Начаты исследования ряда генов, нарушение экспрессии которых могло бы объяснить поражение мембран при гипертонической болезни.

Перечисленные теории не исключают, а дополняют друг дру­га. Естественно, что наследственная патология клеточных мем­бран не исключает роли стрессовых ситуаций, психоэмоциональ­ного напряжения в развитии гипертонической болезни; она мо­жет быть фоном, на котором эффективно действуют другие фа­кторы. Патогенез гипертонической болезни с учетом возмож­ных вариантов представлен на схеме 38.

Схема 38. Патогенез гипертонической болезни

При артериальной гипертензии в мелких артериях и артериолах мышечного типа возникают структурные изменения, вклю­чающие гиперплазию и гипертрофию гладких мышечных кле­ток, гиалиноз (склероз). Это приводит к утолщению стенки и су­жению просвета и еще больше увеличивает периферическую со­судистую резистентность, делая артериальную гипертензию стойкой.

Патологическая анатомия. Морфологические изменения при гипертонической болезни отличаются большим разнообразием, отражающим характер и длительность ее течения.

Характер течения болезни может быть доброкачественным (доброкачественная гипертензия) и злокачественным (злокачест­венная гипертензия).

Злокачественная гипертензия чаще возникает после периода доброкачественного течения, средняя продолжительность кото­рого составляет около 10 лет. Реже злокачественное течение на­блюдается с самого начала. Чаще злокачественное течение на­блюдается у мужчин в возрасте 35—50 лет, иногда до 30 лет.

Начальными клиническими проявлениями являются зритель­ные расстройства, резкие головные боли и гематурия. Изредка отмечается анурия. Диастолическое давление обычно выше 130 мм рт.ст. Основной признак, позволяющий дифференциро­вать злокачественную гипертензию от доброкачественной — на­личие двустороннего отека диска зрительного нерва, сопровож­дающегося появлением белкового выпота и кровоизлияниями в сетчатку.

Уровень ренина и ангиотензина II в сыворотке высокий. В от­личие от доброкачественного течения отмечается значительная гиперсекреция альдостерона, что сопровождается гипокалиемией. Так как гипертензия обычно не корригируется адреналэктомией, альдостеронизм расценивают как вторичный. Без лечения около 70 % больных погибают в течение 1 года от начала появ­ления симптомов.

При злокачественной гипертензии доминируют проявления, характерные для гипертонического криза, т.е. резкого повыше­ния АД в связи со спазмом артериол. Морфологические измене­ния достаточно характерны и представлены гофрированностью и деструкцией базальной мембраны эндотелия и своеобразным расположением его в виде частокола, что является выражением спазма артериолы, плазматическим пропитыванием или фибриноидным некрозом ее стенки и присоединяющимся тромбозом. В связи с этим развиваются инфаркты, кровоизлияния.

Наиболее характерным признаком злокачественной гипер­тензии является артериолонекроз. Помимо артериол, фибриноидному некрозу подвергаются капиллярные петли клубочков, в строме почек возникают отек и геморрагии, в эпителии канальцев — белковая дистрофия. В ответ на некроз в артериолах, клу­бочках и строме почек развиваются клеточная реакция и склероз (злокачественный нефросклероз Фара). Макроскопический вид почек зависит от наличия и длительности предсуществующей до­брокачественной фазы гипертензии, в связи с чем поверхность может быть гладкой или гранулярной. Характерны мелкие кро­воизлияния, которые придают почке пестрый вид. Быстрое прогрессирование процесса приводит к развитию почечной недоста­точности и смерти.

В настоящее время злокачественная гипертензия встречается редко, преобладает доброкачественно и медленно текущая ги­пертоническая болезнь.

При доброкачественной гипертензии, учитывая длительность развития болезни, различают три стадии, имеющие определен­ные морфологические различия: 1) доклиническую; 2) распро­страненных изменений артерий; 3) изменений органов в связи с изменением артерий и нарушением внутриорганного кровообра­щения. Эти стадии довольно хорошо согласуются со стадиями "доброкачественной" гипертонической болезни, предложенными экспертами ВОЗ: I стадия — легкое течение, II стадия — средней тяжести и III стадия — гипертоническая болезнь с тяжелым тече­нием. Следует учитывать, что в любой стадии доброкачествен­ной гипертензии может возникнуть гипертонический криз с хара­ктерными для него морфологическими проявлениями.

Доклиническая стадия. Характеризуется эпизодами временного повышения АД (транзиторная гипертензия). В этой стадии находят гипертрофию мышечного слоя и эластических структур артериол и их мелких ветвей, морфологические призна­ки спазма артериол или более глубокие их изменения в случаях гипертонического криза. Отмечается умеренная компенсаторная гипертрофия левого желудочка сердца.

Стадия распространенных изменений арте­рий. Характеризует период стойкого повышения АД. В арте­риолах, артериях эластического, мышечно-эластического и мы­шечного типов, а также в сердце возникают характерные измене­ния. Изменения артериол — наиболее типичный признак гипер­тонической болезни. Плазматическое пропитывание и его ис­ход — гиалиноз, или артериолосклероз — развиваются в связи с гипоксическими повреждениями, к которым ведет спазм сосудов. Аналогичные изменения появляются в мелких артериях мышеч­ного типа. Наиболее часто артериологиалиноз отмечается в поч­ках, головном мозге, поджелудочной железе, кишечнике, сетчат­ке глаза, капсуле надпочечников.

Изменения артерий эластического, мышечно-эластического и мышечного типов представлены эластофиброзом и атероскле­розом. Эластофиброз характеризуется гиперплазией и расщеплением внутренней эластической мембраны и склерозом. Атероск­лероз — характерное проявление гипертонической болезни — отличается своеобразием: атеросклеротические изменения име­ют более распространенный характер, захватывая артерии мы­шечного типа, чего не бывает при отсутствии артериальной ги­пертензии; фиброзные бляшки имеют циркулярный, а не сегмен­тарный характер, что ведет к более резкому сужению просвета сосуда. Эластофиброз и стенозирующий атеросклероз обычно выражены в артериях сердца, мозга, почек, поджелудочной же­лезы, в сонных и позвоночных артериях.

В этой стадии степень гипертрофии миокарда нарастает, мас­са сердца может достигать 900—1000 г, а толщина стенки левого желудочка - 2—3 см (cor bovinum — бычье сердце). Возникает относительная недостаточность кровоснабжения миокарда, ко­торая усугубляется органическими сосудистыми изменениями, что приводит к развитию дистрофических изменений кардиомиоцитов и миогенному расширению полостей сердца (эксцентриче­ская гипертрофия миокарда), развитию диффузного мелкоочаго­вого кардиосклероза и появлению признаков сердечной деком­пенсации.

Стадия изменений органов в связи о измене­нием артерий и нарушением внутриорганного кровообращения. Вторичные изменения органов в связи с изменениями артерий и нарушением внутриорганного кровооб­ращения. Вторичные изменения органов могут развиваться мед­ленно на фоне артериоло- и атеросклеротической окклюзии со­судов, что ведет к атрофии паренхимы и склерозу стромы. В слу­чае присоединения тромбоза, спазма, фибриноидного некроза (чаще во время криза) возникают острые изменения — кровоиз­лияния, инфаркты. Гиалиноз и фибриноидный некроз с развити­ем микроаневризм особенно часто обнаруживаются в сосудах го­ловного мозга, приводя к внутримозговым кровоизлияниям.

Изменения почек при хроническом доброкачественном тече­нии гипертонической болезни обусловлены гиалинозом арте­риол (артериолосклерозом), который сопровождается коллап­сом капиллярных петель и склерозом клубочков (гломерулосклерозом), атрофией канальцев, компенсаторной гипертрофией сохранившихся нефронов, которые придают поверхности почек гранулярный вид. Почки при этом уменьшаются, становятся плотными, истончается корковое вещество. Такие почки, являю­щиеся исходом их склероза на фоне гиалиноза артериол (артериолосклеротический нефросклероз), называют первично-смор­щенными. Артериолосклеротический нефросклероз может при­вести к развитию хронической почечной недостаточности.

Клинико-морфологические формы. На основании преоблада­ния сосудистых, геморрагических, некротических и склеротических изменений в сердце, мозге, почках при гипертонической бо­лезни выделяют сердечную, мозговую и почечную клинико-морфологические ее формы.

Сердечная форма гипертонической болезни, как и сердечная форма атеросклероза, составляет сущность ишемической болезни сердца.

Мозговая форма гипертонической болезни (как и ате­росклероз сосудов мозга) лежит в основе большинства церебро-васкулярных заболеваний.

Почечная форма гипертонической болезни характери­зуется как острыми, так и хроническими изменениями. К ост­рым изменениям относят артериолонекроз (морфологическое выражение злокачественной гипертензии), приводящий обычно к почечной недостаточности и заканчивающийся часто летально, и инфаркты почек, возникающие вследствие тромбоэмболии или тромбоза артерий. К хроническим изменениям относят артериолосклеротический нефросклероз, развивающийся при доброка­чественном течении гипертонической болезни.

Прогноз и причины смерти. Уровень смертности мужчин старше 40 лет с АД 150/100 мм рт.ст. превышает средний уро­вень смертности на 125 %, женщин — на 85 %; мужчин с уровнем систолического давления выше 178/108 мм рт.ст. — в 6 раз. Боль­шинство людей с доброкачественной формой гипертонической болезни умирают от сердечной недостаточности, инфаркта мио­карда, мозгового инсульта (ишемического или геморрагическо­го) или интеркуррентных заболеваний. Примерно у 5 % больных гипертонической болезнью развивается злокачественная гипертензия и они погибают от почечной недостаточности. Очень не­большое число больных старше 60 лет умирают от почечной не­достаточности, связанной с атероартериолосклеротическим нефросклерозом (сочетанные изменения, связанные с прогрессирую­щей облитерацией сосудистого русла, обусловленной артериолосклерозом и атеросклерозом).

Лекция 7

ИШЕМИЧЕСКАЯ БОЛЕЗНЬ СЕРДЦА. ЦЕРЕБРОВАСКУЛЯРНЫЕ ЗАБОЛЕВАНИЯ

Ишемическая болезнь сердца и цереброваскулярные заболе­вания широко распространены во всем мире, особенно в эконо­мически развитых странах. Они являются основными причинами смерти людей с сердечно-сосудистой патологией.

• Ишемическая болезнь сердца (ИБС) — группа заболеваний, обусловленных абсолютной или относительной недостаточно­стью коронарного кровообращения. В подавляющем большинст­ве случаев ИБС развивается при атеросклерозе венечных (коро­нарных) артерий, поэтому имеется синоним названия — коронар­ная болезнь.

В качестве самостоятельной группы болезней ИБС была вы­делена ВОЗ в 1965 г. в связи с большой социальной значимостью. До 1965 г. все случаи ИБС описывались как кардиальная форма атеросклероза или гипертонической болезни. Выделение ИБС в самостоятельную группу было продиктовано эпидемическим ро­стом заболеваемости и смертности от его осложнений и необхо­димостью срочной выработки мер борьбы с ними.

Сходные с ИБС изменения в миокарде гораздо реже развива­ются без атеросклероза венечных артерий сердца и обусловлены другими болезнями, ведущими к относительной или абсолютной недостаточности венечного кровообращения: врожденные ано­малии венечных артерий, артерииты, тромбоэмболии венечных артерий при тромбэндокардитах, нарушения оксигенации крови при тяжелых "цианотичных" пороках сердца, анемиях, отравле­ниях оксидом углерода (II) СО, легочной недостаточности и др. Изменения миокарда при перечисленных заболеваниях не отно­сятся к ИБС, а рассматриваются как осложнения этих заболева­ний.

Эпидемиология. ИБС является основной причиной смерти во многих экономически развитых странах мира. В США, например, каждый год регистрируются 5,4 млн вновь заболевших, У₂ из ко­торых инвалидизируются и 550 000 погибают. С конца 60-х годов показатели заболеваемости ИБС мужского населения трудоспо­собного возраста стали резко возрастать, что заставило говорить об эпидемии ИБС. В последние годы во многих странах намети­лась тенденция к стабилизации уровней заболеваемости и смерт­ности от ИБС, что обусловлено множеством причин: запретом на курение, снижением содержания холестерина в пище, коррекци­ей повышенного АД, хирургическим лечением и др.

Этиология и патогенез. ИБС имеет общие этиологические и патогенетические факторы с атеросклерозом и гипертонической болезнью, что не случайно, так как ИБС фактически является кардиальной формой атеросклероза и гипертонической болезни.

Патогенетические факторы ИБС называются также факто­рами риска, поскольку определяют степень вероятности разви­тия заболевания. По степени значимости их подразделяют на фа­кторы первого и второго порядка. К важнейшим факторам рис­ка первого порядка относятся: гиперлипидемия, табакокурение, артериальная гипертензия, пониженная физическая активность, ожирение, фактор питания (холестериновая диета), стресс, снижение толерантности к глюкозе, мужской пол, употребление ал­коголя. Среди факторов риска второго порядка — нарушения со­держания микроэлементов (цинк), повышение жесткости воды, увеличение уровня кальция и фибриногена в крови, гиперурикемия и др.

Гшгерлипидемия. Гиперхолестеринемия и гипертриглицеридемия — важнейшие патогенетические факторы в развитии ате­росклероза венечных артерий сердца. Установлена прямая зави­симость между уровнем холестерина в крови и смертностью при ИБС. У людей с концентрацией холестерина меньше 150 мг/л и относительно низким уровнем липопротеидов низкой плотности (ЛПНП) ИБС развивается относительно редко. Самостоятель­ное значение гипертриглицеридемии является спорным, однако показана корреляция между повышением в крови их концентра­ции параллельно с ЛПНП. Становится понятным частое разви­тие ИБС у больных сахарным диабетом.

Табакокурение. ИБС у курящих развивается в 2,14 раза чаще, чем у некурящих. Основной эффект курения обусловлен стиму­ляцией симпатической части автономной нервной системы, нако­плением оксида углерода (II) в крови, иммунными повреждения­ми сосудистой стенки и активацией агрегации тромбоцитов. У людей, выкуривающих более 25 сигарет в день, обнаруживается понижение уровня липопротеидов высокой плотности (ЛПВП) и повышение уровня липопротеидов очень низкой плотности (ЛПОНП). Риск развития ИБС возрастает с увеличением числа выкуриваемых сигарет.

Артериальная гипертензия. Утяжеляет течение атероскле­роза, способствует развитию гиалиноза артериол и вызывает ги­пертрофию миокарда левого желудочка. Все эти факторы в со­вокупности усиливают ишемические повреждения в миокарде при ИБС.

Роль атеросклероза венечных артерий. Более 90 % больных ИБС имеют стенозирующий атеросклероз венечных артерий со стенозом 75 % хотя бы одной магистральной артерии. Результа­ты экспериментальных и клинических наблюдений показывают, что 75 % стеноз венечных артерий не может обеспечить потреб­ности мышцы сердца в кислороде даже при небольшой нагрузке.

Непосредственными причинами ишемических повреждений миокарда при ИБС являются тромбоз венечных артерий, тром­боэмболия, длительный спазм, функциональное перенапряжение миокарда в условиях стенозирующего атеросклероза венечных артерий и недостаточного коллатерального кровообращения.

Тромбоз венечных артерий обнаруживается в 90 % случаев трансмурального инфаркта миокарда — одной из самых тяжелых форм ИБС. Тромб локализуется обычно в области изъязвленной

атеросклеротической бляшки. Генез тромба связан с агрегацией тромбоцитов в месте изъязвления бляшки, где происходит обна­жение субэндотелиального слоя и выход тканевого тромбопластина. В свою очередь агрегация тромбоцитов приводит к выбро­су ими агентов, вызывающих вазоспазм, — тромбоксана А₂, серотонина, гистамина и др. Аспирин снижает синтез тромбоксана А₂ и ингибирует агрегацию тромбоцитов и вазоспазм.

Тромбоэмболия в венечные артерии обычно происходит при отрыве тромботических масс из их проксимальных отделов, а также из полости левого желудочка.

Длительный спазм венечных артерий доказан ангиографическими данными. Спазм развивается в магистральных стволах ве­нечных артерий, пораженных атеросклерозом. Механизм вазоспазма сложен, обусловлен местным выбросом вазоактивных ве­ществ, образующихся при агрегации тромбоцитов на поверхно­сти атеросклеротических бляшек. После разрешения длительно­го вазоспазма в миокарде восстанавливается кровообращение, но это часто приводит к дополнительным повреждениям, связанным с реперфузией, — реперфузионным повреждением. Вазоспазм может также заканчиваться тромбозом венечной артерии. Меха­низм тромбоза может быть обусловлен повреждением атеро­склеротической бляшки во время спазма, что особенно часто происходит при атерокальцинозе.

Функциональное перенапряжение в условиях недостаточно­сти коллатерального кровообращения при атеросклерозе венеч­ных артерий также может приводить к ишемическим поврежде­ниям миокарда. При этом доказано значение степени стеноза и распространенности атеросклероза. Значимым считается стеноз более 75 % хотя бы одного магистрального ствола венечной ар­терии.

Морфогенез. При ИБС стадийно развиваются ишемические повреждения миокарда и регенерационные процессы.

Механизм ишемического повреждения миокарда сложен и обусловлен прекращением поступления в миокардиоциты кисло­рода, нарушением окислительного фосфорилирования и, следо­вательно, возникновением дефицита АТФ. В результате наруша­ется работа ионных помп, и в клетки поступает избыточное ко­личество натрия и воды, в то же время происходит потеря клет­ками калия. Все это приводит к отеку и набуханию митохондрий и самих клеток. В клетку поступает также избыточное количест­во кальция, вызывающего активацию Са²⁺-зависимых протеаз — кальпаинов, диссоциацию актиновых микрофиламентов, актива­цию фосфолипазы А₂. В миокардиоцитах усиливается анаэроб­ный гликолиз, расщепляются запасы гликогена, что приводит к ацидозу. В условиях дефицита кислорода образуются активные формы кислорода и пероксиды липидов. Затем наступает разрушение мембранных структур, прежде всего митохондриальных, наступают необратимые повреждения.

Обычно ишемические повреждения миокарда идут по пути коагуляции и апоптоза. При этом активируются немедленно реа­гирующие гены, прежде всего c-fos, и включается программа "за­программированной смерти" — апоптоза. Большое значение при этом имеют кальциевые механизмы повреждения. При апоптозе отмечается активация кальциевых эндонуклеаз с гидролизом ДНК на одноцепочечные фрагменты.

В периферических зонах ишемическое повреждение обычно заканчивается колликвационным некрозом с отеком клеток и миоцитолизом, что особенно характерно для реперфузионных повреждений.

Ишемические повреждения миокарда могут быть обратимы­ми и необратимыми.

Обратимые ишемические повреждения развиваются в первые 20—30 мин ишемии и в случае прекращения воздействия факто­ра, их вызывающего, полностью исчезают. Морфологические изменения обнаруживаются в основном при электронной микро­скопии (ЭМ) и гистохимических исследованиях. ЭМ позволяет обнаружить набухание митохондрий, деформацию их крист, ре­лаксацию миофибрилл. Гистохимически выявляются снижение активности дегидрогеназ, фосфорилазы, уменьшение запасов гликогена, внутриклеточного калия и увеличение концентрации внутриклеточных натрия и кальция. Некоторые авторы отмеча­ют, что при световой микроскопии выявляются волнообразные мышечные волокна на периферии зоны ишемии.

Необратимые ишемические повреждения кардиомиоцитов начинаются после ишемии длительностью более 20—30 мин. В первые 18 ч морфологические изменения регистрируются только с помощью ЭМ, гистохимических и люминесцентных методов. При ЭМ выявляются разрывы сарколеммы, отложения аморф­ного материала (кальция) в митохондриях, разрушение их крист, конденсация хроматина и появление гетерохроматина. В строме — отек, полнокровие, диапедез эритроцитов, краевое стояние полиморфно-ядерных лейкоцитов, которые можно наблюдать также и при световой микроскопии.

После 18—24 ч ишемии формируется зона некроза, видимая микро- и макроскопически, т.е. формируется инфаркт мио­карда. При инфаркте миокарда развиваются три вида некроза:

▲ коагуляционный — локализуется в центральной зоне, кар-диомиоциты вытянутой формы, характерны кариопикноз и на­копление кальция. Коагуляционный некроз фактически является проявлением апоптоза; некротические массы удаляются путем их фагоцитоза макрофагами;

▲ коагуляционный с последующим миоцитолизом — некроз мышечных пучков с явлениями пересокращения и коагуляционного некроза, а также накоплением кальция в клетках, но с пос­ледующим лизисом некротических масс. Данный некроз распола­гается в периферических отделах инфаркта и обусловлен дейст­вием ишемии и реперфузии;

▲ миоцитолиз — колликвационный некроз — отек и разруше­ние митохондрий, накопление в клетке натрия и воды, развитие гидропической дистрофии. Некротические массы элиминируют­ся путем лизиса и фагоцитоза.

Вокруг зоны некроза формируется зона демаркационного воспаления, представленная в первые дни полнокровными сосу­дами с диапедезом эритроцитов и лейкоцитарной инфильтраци­ей. В последующем происходит смена клеточных коопераций, и в зоне воспаления начинают преобладать макрофаги и фибробласты, а также новообразованные сосуды. К 6-й неделе зона некро­за замещается молодой соединительной тканью. После перене­сенного инфаркта миокарда на месте бывшего некроза формиру­ется очаг склероза. Больной, перенесший острую катастрофу, ос­тается с хроническим заболеванием сердца в виде постинфаркт­ного кардиосклероза и стенозирующего атеросклероза венечных артерий.

Классификация. ИБС течет волнообразно, сопровождаясь ко­ронарными кризами, т.е. с эпизодами острой (абсолютной) и/или хронической (относительной) коронарной недостаточности. В связи с этим выделяют острую ИБС и хроническую ИБС. Острая ИБС характеризуется развитием острых ишемических поврежде­ний в миокарде, хроническая ИБС — кардиосклерозом в исходе ишемических повреждений.