Линименты

Особенности производства линиментов в промышленных условиях

Заводское производство линиментов, суспензий и эмульсий позволило значительно повысить терапевтическую эффективность лекарственных веществ и расширить область их применения. Во многих случаях величина частиц лекарственных веществ, входящих в состав таких систем определяет их фармакокинетическую активность.

Одной из основных технологических стадий в производстве суспензий, эмульсий и линиментов является перемешивание или диспергирование. В промышленных условиях нашли применение следующие способы:

1. Смешения.

2. Размалывания в жидкой среде.

3. Дробления с помощью ультразвука.

Выбор способа изготовления зависит от необходимой степени дисперсности ЛВ и особенностей вспомогательных веществ, в частности эмульгаторов. Ценными в этом отношении оказались эмульгаторы, обеспечивающие эффективную стабилизацию эмульсий: спены (в/м), твины (м/в), и особенно систем обоих типов: м/в и в/м, нр., эмульгатор № 1, Т-2.

Получение эмульсий и линиментов-эмульсий путем смешения фаз может использоваться только для легко образующихся систем. Простейшим способом является встряхивание (взбалтывание) во вращающемся барабане или в котле с планетарными и пропеллерными мешалками. Такие системы, как правило, грубы и полидисперсны, т.е. состоят из капелек разных размеров, и нуждаются в дополнительной гомогенизации.

Для гомогенизации эмульсий применяют специальные аппараты-гомогенизаторы различного устройства. В одних гомогенизаторах грубодисперсная система под воздействием центробежной силы, возникающей при вращении диска, продавливаются через щели в этом диске, распыляясь до состояния тумана.

Более тонкодисперсные системы получают с помощью турбинных мешалок открытого и закрытого типа, а также турбинных установок, таких как турбинный распылитель, в который одна дисперсная фаза подается по трубе снизу, другая с растворенным в ней эмульгатором по трубе сверху. При вращении турбины обе дисперсные фазы с большой скоростью вылетают, распыляясь через сопла, в перпендикулярных направлениях и у выхода из сопла в точке скрещения стрелок смешиваются. В других конструкциях турбинных смесителей турбина вращается в непрерывной фазе и подает в нее другую фазу, распыленную до степени тумана.

При изготовлении суспензий и линиментов-суспензий, содержащих нерастворимые твердые вещества, мешалки и турбины не обеспечивают высокой дисперсности твердой фазы. В этом случае используется размалывание в жидкой среде при помощи коллоидных мельниц и роторно-пульсационного аппарата (РПА).

Конструкции коллоидных мельниц, имеющих промышленное применение немногочисленны. Наибольший интерес представляют ударные мельницы: роторно-бильная, виброкавитационная и фрикционная. В современных коллоидных мельницах размалывание происходит в жидкой среде при помощи удара или растирания.

В роторно-бильной мельнице измельчаемая смесь подается через штуцер в корпус, где проходит между биллами, укрепленными на роторе, вращающемся на валу и контрударниками, закрепленными неподвижно в корпусе. Ряды биллов ротора расположены между контрударниками корпуса. Смесь можно пропускать через мельницу несколько раз до получения необходимой степени дисперсности. Вследствие высокой скорости движения биллов и частиц при встрече с контрударниками развивается значительный кавитационный эффект, поэтому такие мельницы называют также кавитационными измельчителями.

Виброкавитационная коллоидная мельница состоит из корпуса, в котором находятся статор и ротор, на поверхность которых нанесены канавки. Смесь через штуцер поступает в кольцевой зазор между статором и ротором и выходит через штуцер. При вращении ротора на валу со скоростью 18 000 об/мин частицы смеси, двигаясь от канавок ротора к канавкам статора, совершают колебания большой частоты, близкие к ультразвуковым и измельчаются до размера 1 мкм.

Фрикционные мельницы могут иметь гладкие или рифленые рабочие поверхности, выполненные в форме усеченного конуса, вращающегося в коническом гнезде, или в виде плоских дисков, вращающихся в разные стороны. В мельнице с вращающимся гладким конусом ротор, вращающийся при помощи шкива, засасывает через трубу жидкость. Под действием центробежной силы жидкость проходит между поверхностями ротора и статора, при этом происходит истирание и размалывание твердых частиц. Зазор между поверхностями регулируется винтом и не должен превышать 0,05 мм.

Мельницы с рифлеными поверхностями отличаются тем, что благодаря шероховатости поверхности, к гидравлическому изрезывающему действию прибавляется истирание и измельчение при помощи вихревых потоков, возникающих при вращении. Вследствие чего такие мельницы могут работать при меньших скоростях.

Коллоидные мельницы используются также для гомогенизации грубодисперсных эмульсий, полученных взбалтыванием или перемешиванием.

Наиболее эффективными в производстве линиментов, суспензий и эмульсий являются устройства для ультразвукового диспергирования. При озвучивании гетерогенных систем в зонах сжатия и разрежения возникает давление. Избыточное давление, образуемое ультразвуковой волной, накладывается на постоянное гидростатическое давление столба жидкости и создает значительное механическое воздействие. В фазу разрежения во всем объеме жидкости, особенно у границ раздела фаз, в местах, где находятся пузырьки жидкости или твердые частицы, образуются полости - кавитационные пузырьки, при повторном сжатии пузырьки захлопываются, образуется ударная волна, которая приводит к механическому разрушению частиц. Во время озвучивания гетерогенных систем отмечается одновременное протекание двух различных процессов: образование эмульсии на границе раздела фаз и коагуляция ее частиц во всем объеме системы. Для каждого значения параметров ультразвука (УЗ) имеется определенное пороговое значение, при котором наступает равновесие между диспергированием и агрегацией частиц, которое способствует образованию частиц одинаковых размеров. При превышении предела интенсивности ультразвука возможно нарушение целостности защитных слоев и коагуляция или коалесценция (слияние) частиц. Процесс коагуляции характерен, как правило, для высококонцентрированных систем. Явление ультразвуковой кавитации используется для получения эмульсий и суспензий, которые можно использовать для внутривенного введения, парентерального питания. Кроме того, озвученные или реверзибельные (возвращенные) суспензии и эмульсии стерильны, т.к. воздействие УЗ вызывает разрыв микробных тел и их спор. В случае расслаивания такие системы легко ресуспендируются при встряхивании.

Эмульгирующее действие УЗ и степень дисперсности частиц возрастают при добавлении стабилизаторов. При выборе эмульгаторов, для эмульсий получаемых с помощью УЗ, необходимо использовать такие ПАВ, которые могли бы проявлять свои свойства при изменении гидродинамических и физико-химических свойств системы. Максимальная концентрация эмульсии, полученной с помощью УЗ без стабилизатора может достигать 15 %, со стабилизатором – более 50 %. Обычно зависимость скорости образования эмульсии от концентрации эмульгатора характерна для эмульсий в/м, получаемых при высокой интенсивности УЗ, при низкой образуются эмульсии м/в, сохраняющие свою стабильность и без эмульгатора в течение года. Устойчивость эмульсии тем больше, чем меньше размер частиц дисперсной фазы и чем больше степень ее монодисперсности.

Эффективность процесса эмульгирования зависит от физико-химических свойств и количественных соотношений фазы и среды, температуры проведения процесса, параметров УЗ (интенсивность, частота, продолжительность озвучивания), типа используемых УЗ аппаратов и установок. Для получения УЗ волн используют механические и электромеханические излучатели, к которым в свою очередь относят электродинамические, магнитострикционные и электрострикционные.

К механическим излучателям относятся УЗ жидкостные свистки, в которых колебаниями пластинки создаются два перпендикулярные к ее поверхности пучка УЗ, возникающими под действием струи жидкости, выходящей из сопла под давлением и разбивающейся о край пластинки.

Для получения эмульсий используют установку состоящую из ванны с налитой в нее дисперсионной средой и свистка, через который под давлением с помощью насоса подают дисперсную фазу из бака. В данных условиях процесс образования эмульсии идет очень быстро, 50 л можно получить меньше чем за минуту. Для повышения степени дисперсности эмульсию можно пропустить через свисток еще раз, погружая его в одну емкость.

Механические излучатели отличаются конструктивной простотой, надежностью, но не позволяют получить УЗ большой частоты.

Электромеханические излучатели преобразовывают колебания переменного электрического тока нужной частоты в звуковые. Электромеханические источники УЗ позволяют получить УЗ высокой частоты, работают более устойчиво, могут иметь небольшие размеры, и удобны в эксплуатации.

К электродинамическим излучателям относится высокочастотный ротационный аппарат, построенный по типу турбинной мешалки, дающий УЗ низкой интенсивности.

Магнитострикционные излучатели представляют собой вибрационные устройства, состоящие из магнитопровода (металлического стержня) с обмоткой, вмонтированного в емкость с диспергируемой средой с помощью муфты. Магнитопровод изготавливают из ферромагнитных материалов, сплавов, способных менять линейные размеры при намагничивании, таких как никель, железо, кобальт, нержавеющая сталь, сплавы железа с никелем и кобальтом. Во избежание повышения температуры при работе магнитостриктора внутри металлического стержня оставляют узкий канал, через который циркулирует холодная вода. Жидкость под влиянием УЗ кавитации перемешивается с такой силой, что над ее поверхностью появляются фонтанчики высотой до 25 см, так называемое «холодное кипение» жидкости.

Пьезоэлектрический эффект по сущности аналогичен магнитострикции и состоит в том, что пластинки некоторых материалов (кварц, цинковая обманка, сегнетова соль, турмалин) под воздействием электрического поля способны менять размеры и заряды. При растягивании пластинки вдоль электрической оси на ней образуются заряды противоположного знака (пьезоэффект). При наложении электрического поля пластинка испытывает деформацию растяжения (при отрицательном заряде) или сжатия (при положительном), т.е. она совершает резонансные колебания (обратный пьезоэффект). Наибольший эффект получается при резонансе частоты собственных колебаний пластинки с частотой подводимых. В простейшем виде пьезокварцевый излучатель УЗ представляет собой вырезанную кварцевую пластинку с обкладками из металла (электроды), на которые подается электрический заряд от генератора тока УЗ частоты. Для повышения интенсивности излучения используют вогнутые, сферические и цилиндрические излучатели.

Пьезоэлектрический элемент устанавливается в масляной бане на специальном механизме (масло играет роль изолирующего агента и является хорошим проводником акустической энергии). Над ним на расстоянии около 5 мм закрепляется колба с диспергируемыми веществами. К пьезоэлементу подводится источник переменного тока высокой частоты через газотронный выпрямитель и генератор, чтобы направление тока совпадало с электрической осью элемента. Чередующиеся сжатия и разрежения в масле от пьезоэлемента передаются через стекло колбы в диспергируемую систему. Для предохранения от перегрева содержимого колбы вокруг нее размещают змеевик для пропускания холодной воды.