Реакции гиперчувствительности IV типа иммуноклеточные реакции

Реакции гиперчувствительности IV типа вызывают специфи­чески сенсибилизированные Т-лимфоциты. К реакциям этого ти­па относятся классические замедленные реакции гиперчувстви­тельности, вызываемые СD4⁺Т-лимфоцитами, и прямая клеточ­ная цитотоксичность, опосредованная СD8⁺Т-лимфоцитами. Это основной тип иммунного ответа на различные внутриклеточные патогенные агенты, особенно микобактерии туберкулеза, а так­же на многие вирусы, грибы, простейшие и паразиты. Другими примерами являются контактная кожная чувствительность к хи­мическим веществам и реакция отторжения. Описаны два вари­анта реакций гиперчувствительности IV типа.

Гиперчувствительность замедленного типа (схема 29). Хоро­шо известным примером такого варианта является реакция на введенный внутрикожно туберкулин — белково-липополисахаридный компонент микобактерии туберкулеза. У сенсибилизиро­ванного пациента через 8—12 ч возникают покраснение и уплот­нение в месте введения, а пик реакции наступает через 24—72 ч. сильно сенсибилизированных больных в месте инъекции может развиться некроз. Гиперчувствительность замедленного типа (ГЗТ) характеризуется накоплением мононуклеарных клеток в дерме и подкожной основе (подкожно-жировая клетчатка). Наблюдается преимущественное накопление клеток вокруг мел­ких вен и венул с образованием характерных периваскулярных манжеток. Увеличение сосудистой проницаемости сопровожда­ется образованием пор между эндотелиальными клетками. Вы­ход белков плазмы за пределы сосудистого русла увеличивает отек дермы и сопровождается оседанием фибрина в интерстиции. С помощью иммунопероксидазного метода в участках поврежде­ний обнаруживается преобладание СD4⁺Т-лимфоцитов-хелпе-ров.

Схема 29. Реакции гиперчувствительности IV типа — гиперчувствительность замедленного типа

При персистенции антигена макрофаги часто трансформиру­ются в эпителиоидные клетки, которые окружает вал из лимфо­цитов — формируется гранулема. Такой тип воспаления характе­рен для реакций гиперчувствительности IV типа и называется гранулематозным воспалением.

Последовательность событий при ГЗТ можно рассмотреть на примере туберкулиновой реакции, которая начинается с первой встречи индивидуума с микобактериями туберкулеза. CD4⁺T-лимфоциты распознают белки туберкулезной микобактерий, связанные с молекулами II класса на поверхности моноцитов или других антигенпредставляющих клеток. Эта первая встреча вы­зывает дифференцировку СD4⁺Т-клеток в Th-1-клетки. Образо­вание Th-1 -клеток является важным звеном в патогенезе ГЗТ, _так как ее дальнейшее развитие зависит от цитокинов, которые секретируются Th-1-клетками. У неиммунизированного хозяина микроорганизмы впервые подвергаются атаке макрофагами, что приводит в некоторых случаях к продукции ИЛ-12. Этот цитокин регулирует дифференцировку СD4⁺Т-клеток в Th-1. Таким обра­зом, развитие ГЗТ может быть связано с продукцией ИЛ-12. Сен­сибилизированные Th-1-клетки поступают в кровоток и остают­ся там длительное время, иногда годами. В ответ на инъекцию ту­беркулина индивидууму, который имел раньше контакт с микобактериями туберкулеза, сенсибилизированные Th-1-клетки вза­имодействуют с антигеном на поверхности антигенпредставляющих клеток и активируются, например подвергаются бласттрансформации и пролиферации. Эти изменения сопровождаются сек­рецией цитокинов, ответственных за ГЗТ.

ИФН-7 является наиболее важным медиатором ГЗТ и силь­ным активатором макрофагов. Активированные макрофаги об­ладают способностью к фагоцитозу и уничтожают микроорга­низмы. На поверхности макрофагов имеются молекулы II клас­са, с помощью которых они способствуют представлению анти­гена. Возрастает их активность, направленная на элиминацию опухолевых клеток. Макрофаги секретируют некоторые поли­пептидные факторы роста, такие как тромбоцитарный фактор роста и трансформирующий фактор роста. Последний стимули­рует пролиферацию фибробластов и усиливает синтез коллаге­на. Таким образом, активированные макрофаги обеспечивают элиминацию антигена, а если активация продолжается, то спо­собствуют развитию фиброза и его отграничению.

ИЛ-2 вызывает аутокринную и паракринную пролиферацию Т-клеток, которые аккумулируются в местах развития ГЗТ, при­чем включение в инфильтрат антигенспецифических CD4+T-лимфоцитов активируется ИЛ-2.

ФНО-а и лимфотоксин являются цитокинами, оказывающи­ми воздействие на эндотелиальные клетки. Повышенная секре­ция простациклина эндотелиальными клетками приводит к уве­личению кровотока в результате вызываемого им расширения сосудов. Наблюдается усиление экспрессии адгезивной молекулы Е-селектина (ELAM-1), что способствует прикреплению при­шлых лимфоцитов и моноцитов. Происходит усиление секреции низкомолекулярных хемотаксических факторов, например ИЛ-8. Все эти изменения в эндотелии способствуют выходу лимфоци­тов и моноцитов за пределы сосудистого русла в места развития реакции ГЗТ. ФНО-а также играет важную роль в образовании гранулем.

Этот тип гиперчувствительности является главным механиз­мом защиты от различных внутриклеточных патогенных аген­тов, включая микобактерии, грибы и некоторых паразитов, а также может участвовать в отторжении трансплантата и опухо­левом иммунитете.

Цитотоксичность, опосредованная Т-лимфоцитами. При дан­ной цитотоксичности сенсибилизированные СD8⁺Т-лимфоциты уничтожают клетки-мишени, которые являются носителями ан­тигена. Такие эффекторные клетки называют цитотоксическими Т-лимфоцитами (ЦТЛ). Т-лимфоциты, направленные против антигенов гистосовместимости на поверхности клеток, играют важную роль в отторжении трансплантата. Они также участвуют в защите от вирусных инфекций. В клетках, пораженных виру­сом, вирусные пептиды связываются с молекулами I класса и в виде комплексов транспортируются к поверхности клетки. Этот комплекс распознается CD8⁺ЦТЛ. Лизис зараженных клеток за­вершается до репликации вируса, что приводит к уничтожению инфекции. Полагают, что многие опухолевые антигены также могут быть представлены на поверхности клеток, а ЦТЛ могут участвовать и в противоопухолевом иммунитете.

Отторжение трансплантата

В отторжении трансплантата принимают участие некоторые реакции гиперчувствительности (схема 30). Реакция отторжения зависит от распознавания хозяином пересаженной ткани как чу­жеродной. Антигенами, ответственными за такое отторжение у человека, являются антигены главного комплекса гистосовме­стимости (HLA). Отторжение трансплантата — сложный про­цесс, во время которого имеют значение как клеточный иммуни­тет, так и циркулирующие антитела.

Схема 30. Отторжение трансплантата

Реакции, обусловленные Т-лимфоцитами. Активированные СD4⁺Т-хелперы участвуют в активации CD8+ ЦТЛ. Развитие ре­акций, опосредованных Т-лимфоцитами, происходит при встрече лимфоцитов реципиента с антигенами HLA донора. Полагают, что наиболее важными иммуногенами являются дендритические клетки в донорских органах. Т-клетки хозяина встречаются с дендритическими клетками в пересаженном органе, а затем миг­рируют в регионарные лимфатические узлы. Предшественники СШ+ЦТЛ (прекиллеры Т-клеток), обладающие рецепторами к HLA-антигенам I класса, дифференцируются в зрелые ЦТЛ. Процесс дифференцировки сложен и не совсем понятен. В нем участвуют антигенпредставляющие клетки, Т-лимфоциты и цитокины ИЛ-2, ИЛ-4 и ИЛ-5. Зрелые ЦТЛ лизируют пересажен­ную ткань. Кроме специфических ЦТЛ, образуются лимфокинсекретирующие СО4⁺Т-лимфоциты, которые играют исключительно важную роль в отторжении трансплантата. Как и при за­медленной реакции гиперчувствительности, активированные СО4⁺Т-лимфоциты выделяют цитокины, вызывающие повыше­ние сосудистой проницаемости и местное скопление мононуклеарных клеток (лимфоцитов и макрофагов). Считают, что ГЗТ, проявляющаяся повреждением микрососудов, ишемией и дест­рукцией тканей, является наиболее важным механизмом деструк­ции трансплантата. Более вероятно, однако, что относительная важность цитотоксичности, связанной с СБ8⁺Т-лимфоцитами, по сравнению с реакциями, обусловленными СО4⁺Т-лимфоцитами, зависит от природы несоответствия HLA донора и HLA реци­пиента.

Реакции, обусловленные антителами. Эти реакции могут про­текать в двух вариантах. Сверхострое отторжение развивается в том случае, если в крови реципиента имеются антитела против донора. Такие антитела могут встречаться у реципиента, у кото­рого уже было отторжение трансплантата. Предшествующие пе­реливания крови от HLA-неидентифицированных доноров также могут привести к сенсибилизации вследствие того, что тромбоци­ты и лейкоциты особенно богаты HLA-антигенами. В таких слу­чаях отторжение развивается немедленно после трансплантации, так как циркулирующие антитела образуют иммунные комплек­сы, которые оседают в эндотелии сосудов пересаженного органа. Затем происходит фиксация комплемента и развивается реакция Артюса.

У реципиентов, которые не были предварительно сенсибили­зированы к антигенам трансплантата, экспозиция донорских HLA-антигенов I и II класса сопровождается образованием анти­тел. Антитела, образованные реципиентами, могут вызывать по­вреждение с помощью нескольких механизмов, в том числе комплементзависимой цитотоксичности, антителозависимого, обу­словленного клетками цитолиза и выпадения комплексов анти­ген — антитело. Изначально мишенью для этих антител служат сосуды трансплантата, поэтому феномен антителозависимого от­торжения (например, в почке) представлен васкулитом.

Лекция 18

АУТОИММУНИЗАЦИЯ И ИММУНОДЕФИЦИТНЫЕ СИНДРОМЫ

• Аутоиммунизация — патологический процесс, в основе ко­торого лежит развитие иммунных реакций на антигены собствен­ных тканей организма.

Развитие иммунной реакции против собственных антигенов является причиной некоторых заболеваний человека, хотя аутоантитела могут быть найдены в сыворотке крови или тканях у многих здоровых людей, особенно в старшей возрастной группе. Безвредные антитела образуются после повреждения ткани и иг­рают физиологическую роль в удалении продуктов разрушения. Кроме того, нормальный иммунный ответ необходим для распо­знавания собственных антигенов гистосовместимости. • Аутоиммунные болезни — группа заболеваний, в основе ко­торых лежит развитие иммунных реакций на собственные ткани организма.

Различают три основных признака аутоиммун­ных заболеваний:

▲ наличие аутоиммунной реакции;

▲ наличие клинических и экспериментальных данных, что та­кая реакция на повреждение ткани не вторична, а имеет первич­ное патогенетическое значение;

▲ отсутствие иных определенных причин болезни.

Естественно, что эти признаки наблюдаются лишь при немно­гих заболеваниях, например при системной красной волчанке.

Встречаются аутоиммунные заболевания, при которых аутоантитела направлены против единственного органа или ткани, тогда эти орган или ткань поражаются. Например, при тиреоидите Хашимото антитела абсолютно специфичны для щитовидной железы. В то же время возможны заболевания с образованием разнообразных антител, что приводит к полиорганным повреж­дениям. Так, при системной красной волчанке аутоантитела реа­гируют с составными частями ядер различных клеток, при син­дроме Гудпасчера антитела против базальной мембраны легких и почек (перекрестно реагирующие) вызывают повреждения толь­ко этих органов. Очевидно, что аутоиммунитет подразумевает потерю самотолерантности.