Обработки

Основным оборудованием для процесса ферментации явля­ются ферментеры, представляющие собой огромные емкости до 100 ООО л. Они снабжены системами обогрева и охлаждения, подачи стерильной воздушной смеси, мешалками, а также при­способлениями для загрузки и выгрузки питательной среды, культуральной жидкости. Данная стадия технологического про­цесса характеризуется герметичностью применяемого оборудо­вания, в связи с чем практически исключается возможность за­грязнения воздуха веществами, применяемыми для биосинтеза антибиотиков, а также самой биомассой, которая образуется по окончании процесса ферментации.

В связи с тем что антибиотики образуют со многими вещест­вами, присутствующими в культуральной жидкости, нераствори­мые соединения, для увеличения концентрации, а также более полного осаждения примесей культуральную жидкость подкис­ляют до pH 1,5—2,0 щавелевой или смесью щавелевой и хлори­стоводородной кислот. Обработанную культуральную жидкость фильтруют от мицелия и осажденных балластных веществ до по­лучения прозрачного фильтрата, называемого нативным раство­ром. Фильтрацию обработанной культуральной жидкости осуще­ствляют на рамных фильтр-прессах открытого типа, в результате чего может происходить разбрызгивание нативного раствора. Ручная разгрузка фильтр-прессов приводит к контакту рабочих с культуральной жидкостью, содержащей антибиотик.

Следующей стадией получения антибиотика являются выде­ление и химическая очистка. На данной стадии осуществляют­ся концентрирование и очистка раствора антибиотика до такой чистоты, чтобы из него можно было получить готовый лекар­ственный препарат. Содержание антибиотика в нативном рас­творе весьма низкое, поэтому его выделение в чистом виде, очистка и доведение до готовой лекарственной формы — очень сложный и трудоемкий процесс: например, для получения 1 кг антибиотика нужно переработать около 600 л культуральной жидкости.

Для выделения и химической очистки антибиотиков пользу­ются одним из следующих методов: 1) метод экстракции с при­менением различных растворителей; 2) метод осаждения; 3) ио­нообменный метод. Наиболее широкое применение в биосин­тезе антибиотиков нашли экстракционный и ионообменный методы, причем в последние годы ионообменный метод выде­ления и очистки антибиотиков используется и при получении других лекарственных препаратов. Основное преимущество его заключается в том, что исключается необходимость примене­ния токсичных и взрывоопасных растворителей. Метод выго­ден экономически, так как его технология проста и не требует дорогостоящего оборудования и сырья.

Экстракция антибиотиков из нативного раствора осуществ­ляется в экстракторах-сепараторах, основным недостатком ко­торых является необходимость ручной выгрузки, в результате чего возможно загрязнение воздуха цехов растворителями, на­пример изооктанолом при производстве тетрациклина и окси- тетрациклина.

Наряду с растворителями в воздушную среду в стадии выде­ления и химической очистки антибиотиков ввиду несовершен­ства применяемого оборудования могут поступать олеиновая кислота, едкий натр, щавелевая кислота, бутиловый и этиловый спирты, бутилацетат и др.

Метод ионной сорбции заключается в том, что нативный раствор подают с помощью центробежных насосов в батарею ионообменных колонн, загруженных сульфокатионитом СБС-3. Антибиотик в результате ионного обмена сорбируется на ионите, после чего его десорбируют (элюируют) аммиачно-боратным буферным раствором.

Данный метод имеет определенные преимущества в гигиени­ческом отношении по сравнению с методами осаждения и экс­тракции. Он не требует ручного труда при работе с осадками, что исключает контакт работающих с концентрированными растворами и осадками антибиотиков. При этом методе не при­меняются токсичные органические растворители.

Полученные в процессе химической очистки пастообразные продукты подвергаются в дальнейшем высушиванию и просеву. Процесс сушки в производстве антибиотиков играет исключи­тельно важную роль, поскольку от ее организации зависит ка­чество выпускаемой продукции. Термостабильные антибиоти­ки, получаемые в кристаллическом виде с небольшим содержа­нием влаги, обычно высушиваются в вакуумных сушильных шкафах. Антибиотики, получаемые после химической очистки в виде водных концентратов, подвергаются сушке в испари­тельно-сушильных агрегатах и вакуум-сублимационных сушил­ках (рис. 11.2). Эти процессы должны проводиться в стериль­ных условиях.

Основным недостатком работы в сушильных отделениях яв­ляется применение ручного труда при загрузке и выгрузке про­дукции. Выполнение этих операций, а также необходимость пе­ремешивания порошкообразной массы и осуществления контро­ля за технологическим режимом работы сушильных агрегатов связаны с возможностью контакта работающих с пылью анти­биотиков. Недостаточная герметизация сушильных агрегатов способствует выделению в воздух производственных помеще­ний некоторых токсичных веществ, остаточные количества ко­торых могут содержаться в антибиотиках. Например, готовый хлортетрациклин может содержать примесь метанола, тетрацик­лин — изооктиловый спирт, хлоргидраты тетрациклина и окси- тетрациклина — n-бутанол и хлористоводородную кислоту.

Стерильно высушенные антибиотики расфасовывают в сте­рильные стеклянные флаконы. Дозирование сухого антибиоти-

Рис. 11.2. Распылительная сушилка для лекарственных препаратов.

1 — сушильная камера; 2 — предфильтр; 3,7 — воздуходувка; 4, 9 — калорифер; 5 — стерилизующий фильтр 1; 6 — предфильтр 1; 8 — предфильтр 2; 10 — сте­рилизующий фильтр 2; 11 — стерилизующий фильтр 3; 12 — циклон; 13 — пред-

SwibTp 3; 14 — вентилятор; 15 — стерилизующий фильтр 4; 16 — стерилизатор лаконов; 17 - дозирующий автомат.

ка во флаконы, укупорку, накрывание колпачком и обкатку вы­полняют на автоматах. В некоторых случаях для этого приме­няют полуавтоматы "Технолог", в которых автоматизирован только процесс заполнения флаконов. Остальные операции осуществляются вручную, в связи с чем возможно загрязнение воздуха производственных помещений пылью антибиотика, а при одновременной фасовке двух их видов и более работающие могут подвергаться комбинированному воздействию этих про­дуктов.

Для приема внутрь антибиотики выпускают в виде таблеток и драже. Процесс таблетирования заключается в следующем: все входящие в смесь компоненты — антибиотики, наполнители (сахарная пудра, стеарат кальция, тальк и др.) загружают в сме­ситель, перемешивают и увлажняют смесью сахарного сиропа, раствором желатина, хлористоводородной кислоты и этилового спирта. Затем масса гранулируется и направляется на сушку, ко­торая обычно осуществляется в калориферных сушилках. После сушки гранулят опудривают смесью талька, стеарата кальция и крахмала для увеличения сыпучести, а затем прессуют на рота­ционных таблеточных машинах и упаковывают в конвалюты.

В гигиеническом отношении процесс таблетирования харак­теризуется прерывистостью, отсутствием герметичности и боль­шим количеством ручных операций. Вследствие этих причин антибиотик может поступать в воздух практически при всех опе­рациях таблетирования.