43.1. Наркотические,

или опиоидные, анальгетики

Благодаря высокой эффективности при сильной боли основным средством послеоперационного обезболивания продолжают оставаться наркотические (опиоидные) анальгетики (морфин, промедол, фентанил и др.). Опий содержит много алкалоидов, но важнейшими из них являются морфин и кодеин. В 1975 г. были открыты эндогенные опиоидные пептиды (эндорфины, динорфины, энкефалины), получившие название «собственный морфин мозга». Это нейромедиато-ры сложных систем, ингибирующих болевые восприятия. Они взаимодействуют со специфическими опиоидными рецепторами (около 5 классов), с которыми реагируют и вводимые в организм опиоиды. Опиоидные лекарственные средства могут быть агонистами по отношению к одному классу опиоидных рецепторов и антагонистами (блокато-рами) по отношению к другому, что и объясняет различия в действии отдельных опиоидов. Лекарственное средство (ЛС) может обладать свойством как агониста, так и антагониста в отношении одного и того же рецептора, что обусловливает ограничение широты терапевтической эффективности препарата. Кроме того, если препарат со свойствами агониста и антагониста применяется на фоне лечения опиоидом, обладающим высокой активностью, то он действует как антагонист и у больного с зависимостью к морфину или героину усиливает проявления синдрома отмены. Более того, агонисты невысокой активности могут конкурировать с высокоактивными опиоидами за рецептор и таким образом уменьшать их взаимодействие с более активным препаратом, и, следовательно, ослаблять его анализирующее действие, т.е. слабый агонист служит частичным антагонистом сильного агонис-

та. Неудивительно, что ЛС, обладающие свойствами опиоидов, отличаются и по силе, и по качеству действия [Лоуренс Д.Р., Бенитт П.H., 1993].

Среди эндорфинов, динорфинов и энкефалинов существуют такие же активные вещества, как морфин, и даже с большей активностью, кратковременностью и длительностью действия. Определение роли природных опиоидных механизмов открывает новые возможности для регуляции болевых восприятий. Исследования периферических опиоидных механизмов могут, например, уточнить их роль в генезе шока.

M о ρ φ и н — высокоактивный опиоид, обладающий большим спектром действия.

Применение в послеоперационном периоде. Назначается по строгим показаниям. Препарат является сильным анальгетиком и позволяет больному легче переносить боль. Боль может оставаться, но она не воспринимается так мучительно, как без действия препарата. Морфин стимулирует и угнетает ЦНС, создает состояние расслабленности, успокоения, отрешенности и благополучия (эйфория), но иногда вызывает неприятную дисфорию.

Действие морфина сопровождается сонливостью и на фоне других средств, применяемых во время наркоза, может перейти в глубокий сон и даже кому, если не контролировать показатели газообмена.

Морфин угнетает дыхание, снижает чувствительность дыхательного центра к CO₂, что особенно важно учитывать у пожилых и ослабленных больных, перенесших обширные операции и длительный наркоз. Главной причиной «легкого» перехода наркотического действия морфина в наркоз и кому является дыхательный ацидоз, который потенцирует угнетающее действие пре-

парата на ЦНС. Морфин опасен при состояниях, сопровождающихся дыхательной недостаточностью (у больных с ХОЗЛ и повышенным внутричерепным давлением), подавляет кашель, что может привести к сгущению и застою секрета бронхиальных желез и развитию бронхооб-структивного синдрома. Он противопоказан при бронхиальной астме, так как вызывает спазм гладкой мускулатуры бронхиального дерева.

Морфин стимулирует рецепторы гладкой мускулатуры как тонкого, так и толстого кишечника, вызывая его сокращения. При этом усиливается сегментация кишечника, а перистальтика замедляется. Таким образом, несмотря на стимуляцию гладких мышц, развивается запор и при этом кишечник находится в состоянии тонического сокращения.

Позывы к дефекации снижаются, а замедление продвижения содержимого по кишечнику сопровождается повышением реабсорбции воды и вязкости каловых масс, что также ведет к развитию обтурационного илеуса. Предупреждение и устранение последнего — важный аспект послеоперационного ведения больных. Морфин не следует применять у больных с непроходимостью кишечника, анастомозом тонкой или толстой кишки (возможно нарушение функции анастомоза). При ди-вертикулезе вместо морфина используют петидин (промедол), который не повышает внутрикишечное давление и не нарушает дренирование кишечника.

Морфин способствует повышению давления в желчевыводящей системе — вследствие спазма сфинктера Одди может усиливать желчные колики, которые иногда имеют сходство с проявлениями инфаркта миокарда. К нежелательным эффектам морфина относится обратный ток сока поджелудочной же-

лезы, что сопровождается повышением содержания амилазы в сыворотке крови. В связи с этим при панкреатитах следует избегать применения морфина. Это побочное действие менее выражено у бупре-норфина.

Морфин может усиливать сокращения мускулатуры мочеточников и провоцировать задержку мочи вследствие спазма сфинктера мочевого пузыря (особенно при гипертрофии предстательной железы) и центрального седативного эффекта.

Для устранения вышеуказанных побочных эффектов морфина на гладкую мускулатуру одновременно назначают атропин. К сожалению, он не всегда устраняет повышение давления в системе желчевыводя-щих путей и восстанавливает перистальтику кишечника. Спазм, вызванный морфином, снимается нитроглицерином.

Влияние морфина на сердечнососудистую систему проявляется изменением симпатических сосудистых рефлекторных реакций, что сопровождается расширением вен и артерий. Стимуляция центра блуждающего нерва обусловливает развитие брадикардии, высвобождение гистамина, усиливает расширение сосудов. Эти эффекты морфина в большинстве случаев не имеют отрицательных последствий, а наоборот, благоприятны у больных с сердечной недостаточностью (уменьшается пред- и постнагрузка на сердце, проявляется успокаивающее действие). Однако у больных, которым назначены гипотензивные средства, действие морфина не всегда благоприятно, особенно при остром инфаркте миокарда или неустраненной гиповолемии. Вызванную морфином брадикардию можно снять с помощью атропина. В результате действия морфина могут также усиливаться потливость, зуд и пилоромоторная реакция.

Фармакокинетика. Введенный внутримышечно или подкожно мор-

фин быстро всасывается, если не нарушена гемодинамика. При наличии показаний в случаях циркуля-торного шока морфин вводят внутривенно. Препарат метаболизирует-ся в печени и почках. Элиминация морфина происходит главным образом через почки. Период полувыведения препарата 2—4 ч, а продолжительность эффективной аналге-зии — 4—6 ч (у молодых пациентов она короче, чем у пожилых). Введение 10 мг морфина подкожно или внутривенно бывает достаточным. При введении 15 мг побочные эффекты препарата проявляются сильнее аналгезии.

Важнейшие показания для применения морфина и близких к нему препаратов в послеоперационном периоде: большие по объему и продолжительности оперативные вмешательства (на органах грудной и брюшной полости, онкологические), которые без достаточной аналгезии сопровождаются выраженным болевым синдромом; в том числе при длительной посленаркозной ИВЛ. В этих случаях морфин может быть применен в качестве средства премедикации, его вводят также сразу после операции.

Ограничения и противопоказания: пожилой возраст, легочные заболевания, печеночная недостаточность, операции на кишечнике с наложением анастомозов, реконструктивные операции в области желчных и панкреатических протоков, возможность ухудшения диуреза, назначение гипотензивных препаратов. Многие авторы полностью отказались от применения морфина у больных пожилого и старческого возраста, ослабленных и истощенных, предпочитают использовать в этих случаях нестероидные противовоспалительные препараты или дериваты опиоидов, не имеющие столь выраженных отрицательных эффектов, как морфин.

При использовании морфина или его аналогов всегда необходим мо-

ниторинг дыхательной, сердечнососудистой и центральной нервной систем. При передозировке препарата, выявляемой по симптомам дыхательной депрессии, назначают налоксон — селективный конкурентный антагонист, не обладающий свойствами морфина.

Нежелательные побочные эффекты и осложнения, возникающие при применении опиатов (глубокая се-дация, адинамия, нарушение мото-рики ЖКТ и мочевыводящих путей, депрессия дыхания и др.), побуждают к изучению новых методов послеоперационного обезболивания.

Опиоидные анальгетики последнего поколения по механизму действия на опиоидные рецепторы относятся к частичным или полным агонистам определенного типа указанных рецепторов или к агонистам-антаго-нистам разных рецепторов.

Трамадола гидрохлорид (трамал «Грюненталь», Германия; традол, «Rusan Pharma», Индия, и др.) представляет собой синтетический анальгетик аминоциклогекса-новой группы с двойным (опиоид-ным и неопиоидным) механизмом центрального действия. Относится к анальгетикам средней силы и продолжительности действия. Его анальгетический потенциал, по данным разных авторов, составляет ¹Xs-¹/5 потенциала морфина и сравним с таковым пентазацина. После абдоминальных операций в условиях нейролептаналгезии (HJIA) внутривенное введение трамадола в дозе 1 мг/кг в палате пробуждения обеспечивает полноценную послеоперационную аналгезию в течение 5 ч у 83 % пациентов. После обширных операций послеоперационная моно-аналгезия трамалом обычно бывает недостаточной.

Просидол является синтетическим наркотическим анальгети-ком, агонистом опиатных рецепторов; активирует антиноцицептив-ную систему, изменяет эмоциональ-

ное восприятие боли; расслабляет мышечную оболочку кишечника, на сфинктеры влияния не оказывает; активирует рвотный и угнетает каш-левой центры. Препарат подвергается биотрансформации в печени, экскретируется в основном почками; по силе анализирующего действия слабее морфина. Эффект проси-дола после внутримышечного введения развивается через 15—30 мин и длится до 4 ч.

Препарат применяют для купирования болевого синдрома при инфаркте миокарда и остром панкреатите, почечной и печеночной колике, у онкологических больных, в послеоперационном периоде.

Противопоказания к применению: гиперчувствительность, пече-ночно-почечная недостаточность, коматозное состояние, алкогольная интоксикация, артериальная гипо-тензия, органические заболевания ЦНС, эпилепсия и тонико-клони-ческие судороги в анамнезе, дыхательная недостаточность и бронхиальная астма. Препарат значительно усиливает действие нейролептиков, бензодиазепинов, снотворных и ги-потензивных средств, а также алкоголя.

Препарат вводят внутримышечно, внутривенно, подкожно в дозе 5— 10 мг (0,5—1 мл 1 % раствора). В некоторых случаях возможно введение до 1,5—4 мл 1 % раствора [Энциклопедия лекарств, 2001].

Бупренорфина гидрохлорид (сангезик «Pharmacare», Индия; торгезик, темгезик, нопен и др.) — полусинтетический анальге-тик (дериват тебаина), являющийся частичным агонистом μ- и антагонистом ξ-опиатных рецепторов. По анальгетической активности не уступает морфину. Выпускается не только в виде раствора для инъекций (ампулы 0,3—0,6 мг), но и в виде сублингвальных таблеток (0,2 мг). Анальгетический эффект препарата при внутривенном введении развивается через 10—15 мин,

при сублингвальном — через 15— 20 мин, при внутримышечном — через 30 мин; длительность аналгезии при внутривенном введении — 4 ч, при внутримышечном — 6 ч. Депрессивное влияние на ЦНС значительно менее выражено, чем у морфина и его аналогов, что объясняется агонист-антагонистическими свойствами анальгетика. Бупренор-фин не оказывает существенного влияния на кровообращение, депрессия дыхания при использовании анальгетических доз отсутствует или незначительная. Препарат мало влияет на моторику ЖКТ, моче- и желчевыводящих путей. В отличие от морфина при длительной терапии болевых синдромов привыкание и зависимость развиваются редко.

Антагонисты опиоидов. Группа антагонистов опиоидных рецепторов представлена такими препаратами, как налоксон, налорфин, нал-трексон, леваллоран, циклозоцин.

Налоксон (н арка н). Это чистый конкурентный антагонист опиоидов. Он устраняет эффекты как агонистов, так и агонистов-ан-тагонистов. При передозировке буп-ренорфина его эффективность может оказаться недостаточной, так как первый прочно связывается с рецепторами.

После внутривенного введения нормализация угнетенного дыхания начинается через 1—2 мин, устранение других эффектов (анальгетичес-кого, угнетения сознания) происходит несколько медленнее. Быстрая существенная нормализация функции дыхания после введения налок-сона представляет собой диагностически важный признак передозировки опиоидов [Лоуренс Д.Р., Бе-нитт П.H., 1993]. Однако эффект может быть недостаточным или отсутствовать, если доза мала или отравление вызвано бупренорфином, а также у тяжелобольных при гипоксии мозга или гипотермии.

Действие налоксона продолжается около 1 ч, что соответствует его

периоду полувыведения (Т]/₂). Максимальное действие на угнетенное дыхание может быть кратковременным (около 10 мин). Опиоидные анальгетики действуют более продолжительно, чем их период полувыведения, так как они депонируются в тканях. В этих случаях введение налоксона следует повторять или вводить его внутривенно длительно. При подозрении на передозировку опиьидов препарат вводят внутривенно в начальной дозе 0,4— 1,2 мг (до 2 мг), в течение 3 мин и тщательно наблюдают за состоянием больного (дыхание, зрачки, сознание). Если состояние пациента улучшается, но не нормализуется, препарат вводят повторно. Общая доза не должна превышать 10 мг.